EB病毒血清抗體水平與鼻咽癌臨床分期相關(guān)性研究進展*

杜云俞霞季明芳

·國家基金研究進展綜述·

EB病毒血清抗體水平與鼻咽癌臨床分期相關(guān)性研究進展*

杜云①②俞霞②季明芳②

鼻咽癌是高發(fā)于東南亞地區(qū)和中國南方的惡性腫瘤，其發(fā)病與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染關(guān)系密切，EBV與鼻咽癌關(guān)系的研究近些年備受關(guān)注。但以往研究多傾向于EBV抗體與鼻咽癌篩查、診斷的關(guān)系，而EBV抗體水平與鼻咽癌分期的關(guān)系研究尚不多且爭議較大。本文就近年EBV抗體水平與鼻咽癌臨床分期關(guān)系的研究進行綜述。

鼻咽癌EB病毒抗體水平腫瘤分期

鼻咽癌是來源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，中國南方尤其高發(fā)，發(fā)病率達20～50/10萬［1］。鼻咽癌主要臨床表現(xiàn)為鼻塞、涕血、發(fā)現(xiàn)頸部腫塊等，由于這些表現(xiàn)不典型，往往確診時已為鼻咽癌晚期。經(jīng)放化療后，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌5年無復(fù)發(fā)生存率分別達到95.7%、64.7%、54.5%、41.1%［2］。由此可示，鼻咽癌的早期篩查、診斷對于治療效果預(yù)后尤其重要。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）抗體已常規(guī)用于鼻咽癌的早期篩查與診斷。然而，有關(guān)EBV抗體水平與鼻咽癌分期的研究并不多，且爭議較大。本文就近年EBV相關(guān)抗體（VCA-IgA、EBNA1-IgA、EA-IgA、特異性DNA酶抗體、Zta-IgG、Zta-IgA、Rta-IgG等）與臨床分期關(guān)系的研究進行系統(tǒng)綜述。

1 EBV與鼻咽癌的關(guān)系

EBV是一種常見的γ皰疹病毒，具有嗜B淋巴細胞和上皮細胞的特性。EBV感染人體宿主細胞，分為潛伏感染期和溶解感染期［3］。EBV感染宿主后，多數(shù)細胞中的DNA病毒處于潛伏狀態(tài)，此時細胞合成EBNA1等。有極少部分病毒進入溶解感染期，最終宿主細胞裂解，病毒顆粒釋放，細胞合成溶解早期蛋白Zta、溶解晚期VCA等相關(guān)蛋白［4-5］。根據(jù)EBV不同時期宿主細胞表達不同的特異性蛋白的原理，檢測鼻咽癌患者體內(nèi)的相關(guān)抗體，可以提高早期診斷率。Ji等［6］通過血清VCA/IgA和血漿EBV-DNA檢測篩查高發(fā)區(qū)人群鼻咽癌患者，第1年鼻咽癌早診率達81.5%。但有關(guān)EBV抗體水平與鼻咽癌分期的相關(guān)性研究，以往文獻報道不多，且結(jié)論存在差異性。

2 鼻咽癌的分期介紹

國內(nèi)鼻咽癌分期從1959年天津分期發(fā)展到2008年廣州分期，國際從1962年的第1版UICC分期發(fā)展到2010年第7版UICC分期。國內(nèi)外鼻咽癌分期與EBV血清學(xué)的關(guān)系的研究多以1992年福州分期、2008年廣州分期、第5版UICC、第6版UICC、第7版UICC為主，下面對各版本分期間的區(qū)別進行說明。

1992年福州分期與第6版UICC分期區(qū)別［7］主要為：1）第6版UICC分期中，咽旁侵犯、顱神經(jīng)侵犯分別定義為T2b、T4期，而1992年福州分期里咽旁間隙SO線以后或單一前組或后組顱神經(jīng)侵犯定義為T3；2）副鼻竇侵犯在前者為T4，后者為T3；3）淋巴結(jié)分期不同，淋巴結(jié)大小分界在前者有4 cm和7 cm兩個界值且分上頸、下頸及鎖骨上，而后者大小單以6 cm為界且分鎖骨上窩淋巴結(jié)及鎖骨上窩以上的區(qū)域。2008年廣州分期與第7版UICC分期的區(qū)別［8］主要為：1）腫瘤侵犯鼻腔、口腔在前者為T2，在后者為T1；2）鼻旁竇侵犯在前者為T4，在后者為T3。第6版與第5版UICC版本差別較小，第7版與第6版UICC版本的主要差別是在調(diào)強適形放療的基礎(chǔ)上進行改進［8-9］。

3 EBV抗體與鼻咽癌分期的關(guān)系

3.1VCA-IgA與鼻咽癌分期的關(guān)系

EBV-VCA是EBV溶解晚期表達的衣殼抗原，VCA與病毒DNA組成核衣殼，可刺激宿主細胞產(chǎn)生封閉性抗體VCA-IgA。VCA-IgA已成為常規(guī)篩查鼻咽癌的血清學(xué)指標之一，其滴度與鼻咽癌分期的關(guān)系研究近些年也逐漸增多。用免疫酶法檢測的研究中，大部分的結(jié)果表明VCA-IgA的抗體濃度和（或）陽性率與鼻咽癌臨床分期和（或）早晚期（Ⅰ、Ⅱ期為早期鼻咽癌，Ⅲ、Ⅳ期為晚期鼻咽癌）相關(guān)［10-12］。凌偉等［12］和成積儒等［13］的研究分別入組317例和1 868例鼻咽癌患者：前者認為鼻咽癌患者血清VCA-IgA的陽性率及抗體滴度GMT與早晚期鼻咽癌患的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；后者認為VCA-IgA的抗體滴度與鼻咽癌早晚期、臨床分期及淋巴分期均有關(guān)。目前該法檢測的研究中只有Luo等［14］得出VCA-IgA抗體濃度與鼻咽癌分期無關(guān)的結(jié)論。用Elisa法檢測抗體的研究中，以下兩項研究具有代表意義，采用第7版UICC分期，均得出陽性結(jié)論。Chen等［15］選取258例鼻咽癌患者，證明VCA-IgA的濃度與鼻咽癌臨床分期、N分期有關(guān)，與T分期、M分期無關(guān)；Sun等［16］對779例鼻咽癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者血清VCA-IgA的陽性率與臨床分期及N分期相關(guān)，與T、M分期無關(guān)，而VCA-IgA抗體滴度與臨床分期、T分期、N分期呈正相關(guān)，遠處轉(zhuǎn)移者VCA-IgA抗體幾何均數(shù)較局部腫瘤稍高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其他的研究［12，17-20］也得出VCA-IgA濃度或陽性率與（或）鼻咽癌臨床分期、早晚期或N分期差別有意義的結(jié)論。得出陰性結(jié)論［21-22］的研究中以許鎰洧等［22］的研究具有代表意義，選取200例鼻咽癌患者，但是該研究中早期病例過少，不足1/5。

總之，目前大部分研究認為VCA-IgA濃度與鼻咽癌分期有一定的相關(guān)性，少數(shù)得出陰性的結(jié)論，可能因鼻咽癌樣本量不足造成的檢驗效能不高和早期鼻咽癌樣本量不足導(dǎo)致的選擇性偏倚等有關(guān)。VCA是病毒溶解晚期表達的抗原，病毒復(fù)制活躍或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多時，宿主產(chǎn)生VCA-IgA水平升高，與分期有一定關(guān)系的可能性大。

3.2EBNA1-IgA與鼻咽癌分期的關(guān)系

EBNA1為EBV處于潛伏周期表達的含64個氨基酸分子的蛋白，EBNA1的功能為阻止細胞處理和提呈抗原，下調(diào)機體的免疫功能，是唯一一種在被EBV感染的宿主體內(nèi)持續(xù)表達的蛋白［23-24］。下述研究中EBNA1-IgA抗體檢測均采用Elisa法。蔡永林等［25］研究發(fā)現(xiàn)EBNA1-IgA抗體的rA值與鼻咽癌臨床分期、T分期、N分期差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，與M分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義；提示EBNA1-IgA在早期鼻咽癌患者中表達相對較低，當原發(fā)腫瘤負荷和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多時，EBV載量增多，刺激機體產(chǎn)生EBNA1-IgA抗體［26］。但是Yang等［21］對19例初治鼻咽癌患者的血清中EBNA1-IgA滴度進行分析，得出EBNA1-IgA抗體滴度與鼻咽癌臨床分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是結(jié)合該研究的入組病例過少。因此，目前研究尚支持EBNA1-IgA抗體水平與鼻咽癌分期相關(guān)的關(guān)系。

3.3EA-IgA與鼻咽癌分期的關(guān)系

EA是EBV進入潛伏早期表達一種與基因組復(fù)制有關(guān)的非結(jié)構(gòu)蛋白，分為彌散型（EA-D）和限局型（EA-R）兩種，是病毒進入溶解期的標志。研究證明由于EA-IgA的靈敏性較差，對于早期診斷鼻咽癌意義不大，但其特異性較高，可以與VCA-IgA等聯(lián)合篩查早期鼻咽癌［27］。Tiwawech等［17］采用免疫酶法，對79例鼻咽癌患者進行研究，認為EA-IgA抗體的濃度與鼻咽癌分期呈正相關(guān)。Sun等［16］入組779例鼻咽癌患者，各分期（采用第7版UICC分期）入組病例均＞30例，用Elisa法檢測抗體，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者血清EAIgA的陽性率與臨床分期、T分期、N分期呈正相關(guān)，抗體滴度與臨床分期、T分期、N分期、M分期均相關(guān)，且VCA-IgA、EA-IgA和EBV-DNA三者都是陽性的鼻咽癌患者，分期較晚。Xia等［19］和Sun等［20］支持EA-IgA濃度或陽性率與鼻咽癌分期相關(guān)。Luo等［14］則認為兩者無關(guān)。諸多學(xué)者的研究認為EA-IgA抗體濃度越高，分期越晚，可以聯(lián)合其他抗體作為早期診斷鼻咽癌的一項血清學(xué)指標。

3.4特異性DNA酶抗體與鼻咽癌分期的關(guān)系

Yc等［28］研究EBV在2次感染Raji細胞時可誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生特異性DNA酶，這種酶的種類隨著感染病毒的基因不同而各異，隨著EBV增殖其表達愈多。目前研究對特異性DNA酶抗體的檢測均采用免疫酶法。Xu等［11］選取703例鼻咽癌患者，各期鼻咽癌病例數(shù)≥30例，檢測鼻咽癌患者血清中特異性DNA酶抗體的抗酶率（antienzyme rate，AER），結(jié)果發(fā)現(xiàn)特異性DNA酶抗體的AER和鼻咽癌臨床分期間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，且抗體水平越高，預(yù)后越差。特異性DNA酶的出現(xiàn)，提示EBV復(fù)制處于活躍時期，其在體內(nèi)表達的高低，可以反映病毒的復(fù)制水平，而既往研究表明DNA定量水平與臨床分期呈相關(guān)性，分期越晚，病毒拷貝數(shù)越多，因而特異性DNA酶的水平越高［29］。Luo等［30］研究顯示特異性DNA酶水平與臨床分期相關(guān)，可能成為臨床鼻咽癌分期的評估指標之一。Yang等［21］對19例初治鼻咽癌患者的血清特異性DNA酶抗體滴度進行分析，結(jié)果呈陰性。上述研究提示，特異性DNA酶抗體可以預(yù)測鼻咽癌分期的可能性大。

3.5Zta-IgG、Zta-IgA與鼻咽癌分期的關(guān)系

Zta是EBV從潛伏期向溶解期轉(zhuǎn)化時產(chǎn)生的溶解立早蛋白，該蛋白是由EBV DNA雙鏈BZLF1基因3個外顯子編碼［31］，對EBV從潛伏期進入溶解期具有關(guān)鍵作用。李曉華等［32］對140例鼻咽癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，Zta-IgG的抗體陽性率與鼻咽癌臨床分期間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但是抗體滴度與臨床分期無關(guān)［33-35］；令狐穎等［26］對130例初治鼻咽癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)患者臨床分期越高，Zta-IgA抗體水平越高。目前研究樣本量少，濃度與分期的關(guān)系還需更多研究。

3.6Rta-IgG與鼻咽癌臨床分期的關(guān)系

Rta蛋白是EBV裂解立早期由BRLF1基因編碼的一種轉(zhuǎn)錄反式激活蛋白，含605個氨基酸，能夠誘導(dǎo)LMP1在宿主細胞中表達，促進病毒從潛伏期向溶解期的轉(zhuǎn)化［36］。因此，Rta-IgG也作為鼻咽癌診斷中血清學(xué)指標之一。Li等［18］采用Elisa法檢測抗體，分別入選56例和76例鼻咽癌患者，均認為Rta-IgG抗體陽性率和鼻咽癌臨床分期相關(guān)；76例研究發(fā)現(xiàn)Rta-IgG的陽性率與鼻咽癌早晚期、T分期有明顯差異，而與頸部淋巴結(jié)N分期、遠處器官轉(zhuǎn)移M分期無關(guān)，且根治性放療結(jié)束后，血清Rta-IgG的陽性率較前下降。然而，朱文良等［37］采用1992年福州分期入組273例鼻咽癌患者，研究得出Rta-IgG抗體陽性率與臨床分期無關(guān)的結(jié)論。目前Rta-IgG抗體濃度與鼻咽癌分期的關(guān)系尚不能確定。

4 小結(jié)和展望

目前大部分研究結(jié)果支持VCA-IgA、EBNA1-IgA、EA-IgA、特異性DNA酶抗體濃度與鼻咽癌分期相關(guān)，可能成為預(yù)測鼻咽癌分期的標志物。Rta-IgG與鼻咽癌分期的關(guān)系爭議較大；Zta-IgA、Zta-IgG抗體與鼻咽癌分期的抗體關(guān)系證據(jù)不足，對于以上研究結(jié)論各異，可能與研究方法不一、檢測方法不同、樣本量不足、研究人群及分期不同等有關(guān)，臨床分期與抗體濃度是否相關(guān)、兩者之間又是通過何種機制相互作用等等，尚需大量的研究進一步探索及證實。

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（2016-07-07收稿）

（2016-08-22修回）

（編輯：孫喜佳校對：武斌）

杜云專業(yè)方向為惡性腫瘤的篩查與診斷。

E-mail：duyun@sysucc.org.cn

Research progress on the relationship between the level of EBV antibodies and the tumor stages of nasopharyngeal carcinoma

Yun DU1，2，Xia YU2，Mingfang JI2
Correspondence to:Mingfang JI；E-mail:jmftbh@sina.com

1Sun Yat-sen University Cancer Center，State Key Laboratory of Oncology in South China，Guangzhou 510000，China，Guangdong；2Cancer Research Institute of Zhongshan City，Zhongshan Hospital of Sun Yat-sen University，Zhongshan 528400，China，Guangdong

This work was supported by National Natural Science Foundation of China（No.81572062）

Nasopharyngeal carcinoma（NPC）is prevalent in Southeast Asia，especially in the area of southern China.It is acknowledged that NPC is absolutely related to EBV infection.Nevertheless，there are just a few researches about the relationship between the level of EBV antibodies and the tumor stages and it hasn't come to conclusion.This review makes a summary on present research progress and would be valuable for the better understanding of the contribution of EBV antibodies to the tumor stages in NPC.

nasopharyngeal carcinoma，EBV，antiboby，level，tumor stage

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.19.798

①中山大學(xué)腫瘤防治中心，華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室（廣州市510000）；②中山市人民醫(yī)院，中山市腫瘤研究所

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項目（編號：81572062）資助

季明芳jmftbh@sina.com