血清CEA及CA153連續(xù)且顯著降低對(duì)晚期乳腺癌無影像學(xué)進(jìn)展的判定價(jià)值

徐龍張冠中鄭振東謝曉冬

·臨床研究與應(yīng)用·

血清CEA及CA153連續(xù)且顯著降低對(duì)晚期乳腺癌無影像學(xué)進(jìn)展的判定價(jià)值

徐龍①②張冠中②鄭振東②謝曉冬②

目的：探討晚期乳腺癌患者化療后血清CEA及CA153連續(xù)且顯著降低對(duì)無影像學(xué)進(jìn)展的判定價(jià)值。方法：回顧性分析2011年1月至2015年12月93例沈陽軍區(qū)總醫(yī)院住院化療的晚期乳腺癌患者的病歷資料，實(shí)施療效評(píng)價(jià)188次，有完整CEA、CA153數(shù)據(jù)的病例分別為105、139例次，分析血清CEA及CA153連續(xù)且顯著降低對(duì)于疾病無影像學(xué)進(jìn)展的判定效度。結(jié)果：CEA連續(xù)降低且降低總幅度達(dá)10%時(shí)，敏感度為54.1%，特異度為95%；CA153連續(xù)降低且降低總幅度達(dá)40%時(shí)，敏感度為19.1%，特異度為96.6%。結(jié)論：血清CEA及CA153連續(xù)降低分別達(dá)10%與40%以上時(shí)可作為晚期乳腺癌患者的療效判定指標(biāo)。

癌胚抗原CA153抗原乳腺癌療效評(píng)價(jià)判定價(jià)值

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的的惡性腫瘤［1］，晚期乳腺癌尚無法治愈，但通過合理的診治可延長(zhǎng)患者生存期和提高生存質(zhì)量［2］。療效評(píng)價(jià)在晚期乳腺癌診療實(shí)踐中有非常重要的作用。臨床實(shí)踐中的療效評(píng)價(jià)主要依靠影像學(xué)檢查，血清腫瘤標(biāo)志物僅作為輔助手段［3］。CEA及CA153是最常用的乳腺癌的血清腫瘤標(biāo)志物，其應(yīng)用方便、經(jīng)濟(jì)，患者易于接受，而影像學(xué)檢查相對(duì)繁瑣、昂貴，有輻射損傷的風(fēng)險(xiǎn)。尤其晚期乳腺癌患者因需頻繁地復(fù)查CT以判斷和監(jiān)測(cè)療效，對(duì)患者的心理和生理均造成一定的不利影響，一定程度上降低了患者的治療依從性。如果適當(dāng)應(yīng)用血清腫瘤標(biāo)志物代替影像學(xué)檢查，可極大地方便患者，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用及縮短診療時(shí)間。

目前關(guān)于血清CEA及CA153與乳腺癌相關(guān)性的研究主要是分析其在輔助診斷、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)測(cè)生存方面的價(jià)值［4］，關(guān)注化療療效判斷的研究較少。在晚期乳腺癌的日常診療中，適當(dāng)應(yīng)用血清CEA及CA153能否代替影像學(xué)檢查尚鮮有報(bào)道。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)晚期乳腺癌患者的CEA、CA153連續(xù)較大幅度降低與無影像學(xué)進(jìn)展可能存在一定相關(guān)性，因此本研究通過回顧性分析化療后CEA及CA153連續(xù)且顯著降低對(duì)疾病無影像學(xué)進(jìn)展的判定價(jià)值，探討CEA及CA153在臨床實(shí)踐療效評(píng)價(jià)中潛在的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析2011年1月至2015年12月93例沈陽軍區(qū)總醫(yī)院住院化療的晚期乳腺癌患者資料，均為女性，年齡為24～82歲，中位年齡55歲。住院化療376例次，其中一線化療149例次、二線化療55例次、三線以后化療172例次。實(shí)施療效評(píng)價(jià)188次，有完整CEA、CA153數(shù)據(jù)的病例分別為105、139例次?；熐癈EA檢驗(yàn)值為5.12～490 ng/mL，中位值為13.60 ng/mL；CA153檢驗(yàn)值為30.05～1 000 ng/mL（檢測(cè)上限為1 000 ng/mL），中位值為86.33 ng/mL。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者血清CEA和/或CA153高于參考值上限，化療方案為每3～4周為1個(gè)周期，每2個(gè)化療周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，每個(gè)周期后及療效評(píng)價(jià)時(shí)均檢測(cè)患者的CEA和/或CA153。入組患者的臨床病理特征見表1。

表193　例患者臨床病理特征Table 1Clinicopathological features of 93 patients

1.2方法

1.2.1無影像學(xué)進(jìn)展的判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版應(yīng)用CT監(jiān)測(cè)腫瘤變化，CT掃描條件、窗寬窗位、層厚等前后一致，部分不適合CT的檢查采用MRI、彩超或臨床查體。療效評(píng)價(jià)結(jié)果為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），前三者均定義為無影像學(xué)進(jìn)展（no-imaging progression or non-PD）。

1.2.2血清標(biāo)志物降低標(biāo)準(zhǔn)患者的血清腫瘤標(biāo)志物降低標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)具備兩方面特征。1）連續(xù)性：CEA、CA153絕對(duì)值連續(xù)降低，或一過性升高后再降低，或由異常值降至正常并保持在正常參考值范圍內(nèi)，除外降低后再升高的情況。2）顯著性：CEA、CA153絕對(duì)值降低幅度明顯，具有較高的特異度。通過分析敏感度、特異度、誤診率、漏診率、陽性預(yù)告值、陰性預(yù)告值、陽性似然比、陰性似然比、尤登指數(shù)、準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)血清腫瘤標(biāo)志物CEA及CA153連續(xù)且顯著降低對(duì)無影像學(xué)進(jìn)展的判定價(jià)值。降低幅度=（化療后檢測(cè)值-化療前檢測(cè)值）/化療前檢測(cè)值×100%，如檢測(cè)值已降至正常參考值范圍內(nèi)，則按照正常參考值上限值計(jì)算（CEA、CA153分別為5、30 ng/mL）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1血清CEA及CA153連續(xù)降低對(duì)晚期乳腺癌無影像學(xué)進(jìn)展的判定價(jià)值

晚期乳腺癌患者血清的CEA與CA153連續(xù)降低對(duì)于疾病無影像學(xué)進(jìn)展的判定敏感度分別為72.9%與61.8%，特異度分別為70%與79.3%，漏診率分別為27.1%與38.2%，誤診率分別為30%與20.7%，陽性預(yù)告值分別為91.2%與91.9%，陰性預(yù)告值分別為37.8%與35.4%，陽性似然比分別為2.4與14.2，陰性似然比分別為0.4與0.5，尤登指數(shù)分別為0.429與0.411，準(zhǔn)確度分別為72.4%與65.5%（表2）。

表2　血清CEA和CA153連續(xù)降低的判定結(jié)果與影像學(xué)診斷比較Table 2Comparison of predictive result of CEA and CA153 continuous reduction with imaging diagnosis

2.2血清CEA及CA153降低對(duì)判定無影像學(xué)進(jìn)展的ROC曲線分析

應(yīng)用ROC曲線選擇CEA及CA153判定標(biāo)準(zhǔn)的截?cái)帱c(diǎn)，當(dāng)特異性較高時(shí)可降低誤診率，ROC曲線下面積分別為0.856（P＜0.001）及0.749（P＜0.001）。CEA絕對(duì)值降低10%時(shí)特異度為95%，CEA絕對(duì)值降低45%時(shí)特異度為100%；CA153絕對(duì)值降低40%時(shí)特異度為93%，CA153絕對(duì)值降低42%時(shí)特異度為100%（圖1）。本研究將CEA降低達(dá)10%以上及CA153降低達(dá)40%以上定義為“顯著降低”。

圖1　晚期乳腺癌CEA及CA153降低判定無影像學(xué)進(jìn)展的ROC曲線Figure 1ROC curve of CEA and CA153 reduction for prediction of noimage progression in patients with advanced breast cancer

2.3血清CEA及CA153連續(xù)且顯著降低對(duì)晚期乳腺癌無影像學(xué)進(jìn)展的判定價(jià)值

CEA及CA153連續(xù)且顯著降低時(shí)，判定晚期乳腺癌患者無影像學(xué)進(jìn)展的敏感度分別為54.1%與19.1%、特異度分別為95%與96.6%、漏診率為分別為45.9%與20.9%、誤診率分別為5.0%與3.4%、陽性預(yù)告值分別為97.9%與95.5%、陰性預(yù)告值分別為32.8%與23.9%、陽性似然比分別為10.8與5.5、陰性似然比分別為0.5與0.8、尤登指數(shù)分別為0.491與0.157、準(zhǔn)確度分別為61.9%與35.3%（表3）。

表3　CEA及CA153連續(xù)且顯著降低的判定結(jié)果與影像學(xué)診斷比較Table 3Comparison of predictive result of CEA and CA153 continuous and remarkable reduction with imaging diagnosis

3 討論

血清腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中由腫瘤細(xì)胞合成分泌，或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生和/或升高，可預(yù)示腫瘤存在，用于惡性腫瘤的輔助診斷、監(jiān)測(cè)治療療效和定期隨訪等的一類物質(zhì)［5-6］。血清CA125及PSA用于判定卵巢癌及前列腺癌的療效已得到循證醫(yī)學(xué)指南的推薦［7-8］。目前乳腺癌臨床實(shí)踐中常用的血清腫瘤標(biāo)志物為CEA及CA153，但在應(yīng)用上尚缺乏高級(jí)別的臨床研究證據(jù)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南指出CEA及CA153均不能單獨(dú)用于晚期患者的療效監(jiān)測(cè)［9］，但歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組（EGTM）仍建議對(duì)晚期患者在每個(gè)周期化療前監(jiān)測(cè)其變化，美國(guó)臨床生化科學(xué)院（NACB）專家組認(rèn)為CEA及CA153結(jié)合影像學(xué)等可用于晚期乳腺癌療效監(jiān)測(cè)，尤其是對(duì)于無法測(cè)量病灶的患者可能有特別幫助，這類患者連續(xù)兩次升高很可能表明疾病進(jìn)展［10］。根據(jù)RECIST（1.1版）規(guī)定，療效判定為CR時(shí)需血清腫瘤標(biāo)志物降至正常，其他情況下并不作為療效判定的標(biāo)準(zhǔn)［3］。

目前仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)闡明CEA及CA153在晚期乳腺癌患者療效判定中的潛在價(jià)值。Di Gioia等［11］回顧性分析77例CEA和/或CA153升高的晚期乳腺癌患者，在化療前、化療后20～30天以及化療后40～60天分別檢測(cè)CEA及CA153，以其一定程度的連續(xù)升高或降低作為生化進(jìn)展或生化緩解的標(biāo)準(zhǔn)，并與影像學(xué)評(píng)估結(jié)果對(duì)照，結(jié)果顯示70%患者血清標(biāo)志物的變化與影像學(xué)變化呈正相關(guān)，表明血清CEA及CA153的動(dòng)態(tài)變化可作為晚期乳腺癌的療效監(jiān)測(cè)手段，建議通過進(jìn)一步的前瞻性研究提高其敏感性。該研究側(cè)重于CEA及CA153在晚期乳腺癌療效判定中的診斷敏感性，且兼顧疾病緩解與進(jìn)展的判斷，但因腫瘤的異質(zhì)性以及某些情況下血清標(biāo)志物的一過性升高等原因，CEA及CA153的療效判定標(biāo)準(zhǔn)無法在所有情況下均適用，所以需要進(jìn)一步找到其最佳適用條件。

從臨床角度本研究更著重于探討提高CEA及CA153在療效評(píng)價(jià)中的特異性，僅將療效評(píng)價(jià)結(jié)果區(qū)分為有或無影像學(xué)進(jìn)展，對(duì)于臨床上是否更改治療方案有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。臨床上CEA及CA153常見的變化趨勢(shì)包括多種情況，如連續(xù)升高、連續(xù)降低、升高后再降低、降低后再升高或無規(guī)律波動(dòng)等。本研究發(fā)現(xiàn)，CEA連續(xù)降低且總降低幅度達(dá)10%以上時(shí)其判定無影像學(xué)進(jìn)展的特異度為95.0%，CA153連續(xù)兩次降低且降低總幅度達(dá)20%及以上時(shí)判定特異度為96.6%，此標(biāo)準(zhǔn)判定疾病無影像學(xué)進(jìn)展的誤診率低。本研究中應(yīng)用CEA及CA153判定標(biāo)準(zhǔn)而誤判各有1例患者，其影像學(xué)檢查已經(jīng)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，并均有臨床癥狀惡化，而血清CEA和CA153卻明顯降低，因此臨床上應(yīng)用血清腫瘤標(biāo)志物的判定標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合患者的癥狀改善、不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)狀況等綜合考慮。對(duì)于長(zhǎng)期處于姑息化療中的患者，如果患者的血清標(biāo)志物達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀良好，臨床醫(yī)生可以考慮適當(dāng)減少CT檢查的次數(shù)或推遲CT檢查的時(shí)間，這樣可使部分患者減少射線暴露，節(jié)省醫(yī)療資源及診療時(shí)間，提高患者就診感受和依從性。

本研究只適用于化療前已存在血清CEA或CA153升高的乳腺癌患者，如果化療后CEA或CA153連續(xù)且顯著降低，可以考慮僅檢測(cè)患者的血清標(biāo)志物，避免影像學(xué)復(fù)查。同時(shí)僅分析腫瘤標(biāo)志物的連續(xù)且顯著降低的臨床價(jià)值，未探討血清標(biāo)志物變化如何提示疾病進(jìn)展，如因血清標(biāo)志物升高而懷疑疾病進(jìn)展，仍需要影像學(xué)的確診?？紤]到血清標(biāo)志物可能在化療初始出現(xiàn)假性升高［12］，因此本研究將CEA或CA153一過性升高繼而降低的情況也作為一種血清標(biāo)志物連續(xù)降低的表現(xiàn)進(jìn)行分析。

對(duì)于晚期乳腺癌患者，任何化療方案的療效判定方法是統(tǒng)一的，血清標(biāo)志物的變化與病情和療效相關(guān)，因此本研究并不針對(duì)特定的化療方案以及特定的治療階段，只關(guān)注治療的療效判定。納入的患者均為住院患者，大部分使用內(nèi)分泌治療的患者均在門診檢查隨訪，因此本研究人群不包括內(nèi)分泌治療過程中的患者，這些患者是否同樣適用，結(jié)果尚不確定。

本研究尚有一定的局限性。首先，為一項(xiàng)單中心的回顧性研究，樣本量較小，希望通過初步探索為進(jìn)行多中心大樣本研究提供基本依據(jù)，目前的研究結(jié)果在臨床上需謹(jǐn)慎應(yīng)用。其次，僅對(duì)CEA及CA153與療效評(píng)價(jià)的關(guān)系進(jìn)行了分別討論，因同時(shí)符合CEA及CA153納入標(biāo)準(zhǔn)患者較少，有待后續(xù)研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)其聯(lián)合判定價(jià)值。最后，血清腫瘤標(biāo)志物的檢驗(yàn)值還受到檢驗(yàn)設(shè)備、試劑以及其他干擾因素的影響，作為一項(xiàng)回顧性研究難以控制這些因素帶來的偏倚，但可以供臨床醫(yī)生作為一種參考［13］。

綜上所述，本研究對(duì)血清CEA及CA153的療效判定標(biāo)準(zhǔn)作出初步的探索，對(duì)于伴有CEA或CA153升高的晚期乳腺癌患者的診治有一定的臨床參考意義，亟需前瞻性、更大樣本量的研究以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。

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（2016-06-06收稿）

（2016-09-12修回）

徐龍專業(yè)方向?yàn)閷?shí)體瘤療效評(píng)價(jià)研究。

E-mail：doctorxul@163.com

Predictive value of continuous and significant reduction of serum CEA and CA153 for non-imaging progression in patients with advanced breast cancer

Long XU1，2，Guanzhong ZHANG2，Zhendong ZHENG2，Xiaodong XIE2
Correspondence to:Xiaodong XIE；E-mail:doctor_xxd@163.com

1Department of Oncology，Xijing Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University of PLA，Xi'an 710032，China；2Department of Oncology，The General Hospital of Shenyang Military，Shenyang 110016，China

Objective:This study evaluates the relationship between carcino-embryonic antigen（CEA）and carbohydrate antigen 153（CA153）continuous and remarkable reduction after chemotherapy and no-imaging progression in patients with advanced breast cancer.Methods:Medical records of 93 patients who

chemotherapy in the Oncology Department of the General Hospital of Shenyang Military Command were included in the retrospective analysis.A total of 188 CEA and CA153 serum data were collected from response evaluations that included 105 CEA cases and 139 CA153 cases.Predictive validity of serum CEA and CA153 was assessed for diagnosing no-imaging progression.Results:CEA was continuously reduced by 10%，with sensitivity of 54.1%and specificity of 95%.CA153 was continuously reduced by 40%，with sensitivity of 19.1%and specificity of 96.6%.Conclusion:Serum CEA and CA153 could be considered as response evaluation tools when they are continuously reduced by at least 10%and 40%，respectively.

carcino-embryonic antigtn，CA-153 antigen，breast neoplasms，response evaluation，predictive value

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.19.665

①第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腫瘤科（西安市710032）；②沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科

謝曉冬doctor_xxd@163.com