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    自噬與PI3K—AKT/mTOR信號(hào)通路在足細(xì)胞損傷中的研究進(jìn)展

    2016-10-19 15:01:17于子凱李劉生張昱
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2016年9期
    關(guān)鍵詞:自噬信號(hào)通路腎臟病

    于子凱 李劉生 張昱

    [摘要] 自噬是廣泛存在于真核細(xì)胞中的生命現(xiàn)象,是生物體在其發(fā)育、老化過程中都存在的一個(gè)凈化自身多余或受損細(xì)胞器的共同機(jī)制,生命體通過自噬清除細(xì)胞廢物、進(jìn)行結(jié)構(gòu)重建以維持蛋白代謝平衡及細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)定。足細(xì)胞是腎臟固有細(xì)胞,其損傷是導(dǎo)致腎病蛋白尿和腎小球硬化的重要原因。PI3K-Akt/mTOR是廣泛存在于足細(xì)胞內(nèi)的重要信號(hào)通路,對(duì)足細(xì)胞自噬有一定調(diào)控作用。本文旨在對(duì)PI3K-Akt/mTOR信號(hào)通路與足細(xì)胞自噬的關(guān)系進(jìn)行綜述,以期探討足細(xì)胞損傷所致腎病蛋白尿和腎小球硬化的治療靶點(diǎn)。

    [關(guān)鍵詞] 足細(xì)胞;自噬;信號(hào)通路;腎臟病

    [中圖分類號(hào)] R329.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210(2016)03(c)-0084-04

    [Abstract] Autophagy is a life phenomenon widely exists in eukaryotic cells. It is the common mechanism of biosome that purify its excess or damaged organelle during the process of growth and aging. Organism can remove the cell waste by autophagy and reconstruct the structure in order to maintain the balance of protein metabolism and stable cell environment. Podocyte is the inherent cells of kidney. Podocyte injury is a major cause of nephrotic proteinuria and glomerular sclerosis. PI3K-Akt/mTOR is an important signaling pathway exists in podocytes, which has a certain role in the regulation of autophagy of podocyte. The purpose of this paper is to review the relationship between PI3K-Akt/mTOR signaling pathway and podocyte autophagy, in order to explore the therapeutic targets of proteinuria and glomerular sclerosis induced by podocyte injury.

    [Key words] Podocyte; Autophagy; Signaling pathway; Kidney disease

    足細(xì)胞是腎小球臟層上皮細(xì)胞,是一種高度分化的終末細(xì)胞,其作為腎小球?yàn)V過屏障的重要部分,通過抵消腎小球高強(qiáng)度的透壁膨脹力、分泌可溶性因子調(diào)控其他腎小球細(xì)胞來維持正常的腎濾過屏障功能,在免疫因子、腎毒物、缺血缺氧等各種理化因素刺激過程中,均會(huì)受到損傷或功能障礙,嚴(yán)重者出現(xiàn)細(xì)胞死亡,進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化、腎功能損傷[1]。自噬(autophagy)作為細(xì)胞內(nèi)的再循環(huán)系統(tǒng)(recycling system),在細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和疾病發(fā)生中起著重要的作用。自從2003年Asanuma等[2]發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞的分化和損傷修復(fù)過程存在自噬現(xiàn)象,足細(xì)胞自噬在足細(xì)胞損傷發(fā)生、發(fā)展中所扮演的角色已成為新的研究方向。自噬功能失調(diào)可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生,包括腎臟疾病、腫瘤、感染性疾病和神經(jīng)退行性疾病等,但腎臟疾病相關(guān)自噬研究,相對(duì)于腫瘤和神經(jīng)學(xué)等學(xué)科仍然處于起步階段[3]。因此,了解足細(xì)胞自噬機(jī)制以及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的特點(diǎn),為腎小球足細(xì)胞損傷所導(dǎo)致的腎臟疾病提供新的治療靶點(diǎn)顯得尤為重要。

    1 自噬與足細(xì)胞

    早在1962年,Ashford和Porter就提出“self-eating(自食)”,De Duve將這一生命現(xiàn)象命名為“autophagy(自噬)”。雖然50年前就開始對(duì)自噬進(jìn)行了研究,但是自噬只是被認(rèn)為一種正常的生理過程,并未得到人們的廣泛關(guān)注。在生理狀態(tài)下,自噬是細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)成分利用溶酶體被降解過程的統(tǒng)稱,為真核細(xì)胞所特有的一種生命現(xiàn)象,細(xì)胞在細(xì)胞外(營養(yǎng)成分、缺血缺氧、生長(zhǎng)因子濃度等)及細(xì)胞內(nèi)(代謝壓力、破壞的細(xì)胞器等)因素的誘發(fā)下,保持很基礎(chǔ)的自噬活性,通過對(duì)受損細(xì)胞器等大分子物質(zhì)進(jìn)行降解,為合成新的蛋白質(zhì)和更新細(xì)胞器提供所需的原料,維持蛋白代謝平衡及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[4]。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體腔內(nèi)方式的不同,自噬分為微自噬(micro-autophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy),其中,巨自噬最為普遍[5]。以巨自噬為例,其形成過程大致為:在各種因素誘導(dǎo)下,胞漿中降解物包裹類似“脂質(zhì)體”樣的杯狀孤立雙層膜結(jié)構(gòu)形成自噬體,自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體,最終自噬溶酶體被分解為其組成成分,釋放入代謝再循環(huán)系統(tǒng)供細(xì)胞再利用。近年來又根據(jù)自噬對(duì)降解底物的選擇性分為選擇性和非選擇性自噬,其中,選擇性自噬可分為線粒體自噬(mitophagy)、過氧化物酶體自噬(pexophagy)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(reticulophagy)、核糖體自噬(ribophagy)[6]。各種方式的自噬在生理狀態(tài)下是細(xì)胞的“管家”,均可以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,促進(jìn)細(xì)胞存活,然而,在疾病發(fā)生發(fā)展過程中,自噬可以說是一把雙刃劍,自噬過度可以向凋亡轉(zhuǎn)化,共同促進(jìn)細(xì)胞死亡[7]。研究表明,自噬在高度分化的有絲分裂后細(xì)胞——足細(xì)胞中的作用尤為明顯[8]。足細(xì)胞易于損傷,且足細(xì)胞損傷必然導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障的破壞,進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)——蛋白尿。相關(guān)研究也證實(shí),足細(xì)胞分裂增殖能力有限,一旦損傷或缺失就很難再生,其損傷后可直接引起蛋白尿[9-12]??梢?,保護(hù)足細(xì)胞是預(yù)防相關(guān)腎臟疾病或者阻斷其病程進(jìn)展的重要途徑,同時(shí)了解足細(xì)胞自噬的機(jī)制可為防治足細(xì)胞損傷提供理論依據(jù)。

    酵母蛋白自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene,Atg)和哺乳動(dòng)物同族物微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,MAP1-LC3)是在自噬進(jìn)程中發(fā)揮核心作用的自噬蛋白[11]。Asanuma等[2]及Mizushima等[13]開展相關(guān)基礎(chǔ)分子遺傳學(xué)研究,結(jié)果顯示,LC3在小鼠腎小球足細(xì)胞中表達(dá)顯著,表明腎小球足細(xì)胞具有高水平的基礎(chǔ)自噬活性。通過敲除Atg5(autophagy-related gene 5)構(gòu)建大鼠腎小球足細(xì)胞自噬抑制模型,Hartleben等[14]發(fā)現(xiàn),模型組大鼠腎小球足細(xì)胞較正常組對(duì)致?lián)p因素明顯易感,進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明,敲除Atg5的足細(xì)胞清除廢物的能力明顯下降,導(dǎo)致氧化蛋白及受損細(xì)胞器堆積,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激后表現(xiàn)出蛋白尿,進(jìn)而引起足細(xì)胞缺損或腎小球硬化,結(jié)果指出自噬作為一種重要的保護(hù)機(jī)制,可抑制足細(xì)胞損傷,維持其穩(wěn)態(tài)及功能的完整性。因此,自噬與足細(xì)胞的命運(yùn)息息相關(guān),探索足細(xì)胞自噬平衡機(jī)制可為保障足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的正常提供新的依據(jù),為干預(yù)足細(xì)胞損傷防治腎臟病提供新的治療靶點(diǎn)。

    2 自噬與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

    自噬可以被營養(yǎng)壓力、氧化壓力、缺氧、熱休克等環(huán)境壓力和損傷的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)聚集體、病原體感染等內(nèi)在壓力所誘導(dǎo),上調(diào)的自噬可以清除這些壓力。當(dāng)這些壓力被清除后,自噬回復(fù)到基本水平。而這些壓力條件需要通過不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)自噬水平進(jìn)行調(diào)控,而這些信號(hào)通路陸續(xù)得到鑒定。

    2.1 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路組成

    磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)是真核生物體內(nèi)重要的信號(hào)分子。最初證明PI3K參與到自噬的證據(jù)是1982年發(fā)現(xiàn)的Ⅲ型PI3K分子的抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-thyladenine,3-MA)能夠抑制自噬,是調(diào)控自噬的重要分子,其由一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為110×103的催化亞基p110和一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為85×103的調(diào)節(jié)亞基p85構(gòu)成[15]。它可以調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)活動(dòng)、細(xì)胞骨架系統(tǒng)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞和膜運(yùn)動(dòng)。Akt又稱為蛋白激酶B(protein kinase B,PKB),是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的核心。足細(xì)胞自噬過程中牽涉到的信號(hào)傳遞、自噬體運(yùn)動(dòng)、囊泡融合都與PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)。mTOR是由2549個(gè)氨基酸組成的一類大分子蛋白,屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶(phosphatidylinositol kinase-related kinase,PIKK)家族成員,其也是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖以及自噬的重要信號(hào)通路。mTOR由mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合物形式,mTORC2包含有Rictor、Sin1和mLST8,而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和自噬等的主要為mTORC1[16]。mTORC1的構(gòu)成包括具有底物識(shí)別功能的腳手架蛋白R(shí)aptor、負(fù)調(diào)控蛋白PRAS40、正向調(diào)節(jié)蛋白mLST8(又叫GβL),其可整合生長(zhǎng)因子、氨基酸、營養(yǎng)分子和能量感受信號(hào),調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、營養(yǎng)運(yùn)輸、蛋白合成和自噬。

    mTOR活性有賴于PI3K/Akt途徑的調(diào)節(jié),生理情況下,酪氨酸激酶受體被細(xì)胞外和胞內(nèi)因子活化進(jìn)而激活PI3K,激活的PI3K將底物PIP2催化為PIP3,PIP3與磷酸肌醇依賴的激酶-1(PDK-1)協(xié)同完全激活A(yù)kt,Akt活化后將信號(hào)下傳至mTOR[17],活化后的mTOR激活其下游的相關(guān)因子,促進(jìn)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成、增殖及生長(zhǎng),加速細(xì)胞代謝,抑制細(xì)胞的自噬作用[18]。通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路與mTOR通路的穩(wěn)態(tài),對(duì)維持足細(xì)胞自噬過程的活性具有重要意義[19-20]。

    2.2 足細(xì)胞自噬與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

    由足細(xì)胞相關(guān)分子(nephrin、podocin、CD2AP、α-actin-4等)組成的裂孔隔膜復(fù)合體(SD complex),對(duì)維持腎小球?yàn)V過屏障的穩(wěn)定起關(guān)鍵作用[21]。SD complex在PI3K/Akt信號(hào)通路激活過程中扮演重要角色[22],活化后的PI3K/AKT通路可調(diào)控足細(xì)胞自噬,損傷足細(xì)胞,破壞SD complex的穩(wěn)定性[23]。研究證實(shí),PI3K/Akt通路通過調(diào)控足細(xì)胞自噬誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷參與糖尿病腎病、膿毒癥腎臟損傷的形成[24]。同時(shí),PI3K/Akt通路及足細(xì)胞自噬也參與其他腎臟組織的損傷以及腎臟疾病的發(fā)生[25]。因此,干預(yù)PI3K/Akt通路和自噬軸可能成為足細(xì)胞損傷所致腎臟病治療的新靶點(diǎn)。生理狀態(tài)下,足細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡通常也依賴較高水平的自噬活性及極低水平的mTOR活性,當(dāng)mTOR活性和自噬活性的平衡被打破,則會(huì)導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。研究顯示,通過敲除足細(xì)胞mTOR擾亂生理性自噬軸構(gòu)建小鼠模型,模型組小鼠最終發(fā)生蛋白尿并發(fā)展至腎小球硬化,可見mTOR過度抑制可引起足細(xì)胞損傷[26]。同時(shí),在糖尿病腎病患者及小鼠模型中發(fā)現(xiàn)mTOR活性增強(qiáng),并伴有足細(xì)胞自噬水平下降[27]。除此之外,過度激活mTOR會(huì)引起小鼠足細(xì)胞胞體增大、足突消失、腎小球硬化,最終因腎衰竭而死亡[23]。可見,mTOR表達(dá)抑制或者過度激活均引起足細(xì)胞自噬平衡失調(diào),最終導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能的紊亂。

    綜上所述,在眾多信號(hào)通路及介質(zhì)(Beclin-1、Bcl-2、ClassⅢ、PI3K/AKT、mTOR、p53、JNK、SIRT1-FoxO等)參與的自噬調(diào)控機(jī)制中[28],PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在調(diào)控足細(xì)胞自噬軸、維持足細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、防止其損傷的過程中發(fā)揮重要作用。

    3 小結(jié)與展望

    自噬和人類病理生理存在著許多種微妙的關(guān)系,然而現(xiàn)今對(duì)自噬的理解,尤其是對(duì)它們?cè)谌祟惤】岛图膊≈兴缪莸慕巧J(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。自噬是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過程,在特定的病理?xiàng)l件下,自噬做出的反應(yīng)以及隨之引起的后續(xù)結(jié)果都不相同。而目前的大多數(shù)研究?jī)H僅表明了自噬和足細(xì)胞損傷相關(guān),但并不能闡明它們之間的因果關(guān)系,除了離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn),研究人員通過在動(dòng)物體內(nèi)剔除相關(guān)基因,在特定組織中觀察了自噬活性隨時(shí)間的變化,并了解自噬能力失活帶來的影響。足細(xì)胞可通過自噬清除細(xì)胞內(nèi)損傷及衰老的細(xì)胞器,維持細(xì)胞內(nèi)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,防止其自身的損傷引起腎臟疾病。但是自噬在足細(xì)胞損傷所致的腎病蛋白尿和腎小球硬化中所起到的具體作用機(jī)制,有待于進(jìn)一步研究。

    自噬作為維持細(xì)胞生存、應(yīng)對(duì)內(nèi)外壓力的重要代謝過程,需要受到細(xì)胞嚴(yán)密的調(diào)控,過去的數(shù)十年中,人們對(duì)于自噬分子機(jī)制的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,明確了若干參與自噬通路的相關(guān)蛋白,對(duì)于參與自噬過程的相關(guān)基因,調(diào)控自噬的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)研究已經(jīng)逐漸揭示了自噬調(diào)控的分子機(jī)制,包括30多種Atg蛋白、細(xì)胞骨架系統(tǒng)、內(nèi)吞分泌途徑、關(guān)鍵的原癌基因和免疫蛋白在內(nèi)的亞細(xì)胞組分對(duì)于自噬的調(diào)控均發(fā)揮著重要的作用,自噬的調(diào)控通路也逐漸顯現(xiàn)。然而,對(duì)于自噬調(diào)控過程,特別是其如何與信號(hào)通路關(guān)聯(lián)(自噬是如何接受上游信號(hào)、如何啟動(dòng)下游通路、如何與旁路相關(guān)聯(lián))都還知之甚少,在這個(gè)龐大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中每條信號(hào)通路中仍然有許多環(huán)節(jié)需要進(jìn)一步闡明,各條信號(hào)通路的對(duì)話更需深入研究。在調(diào)控足細(xì)胞自噬的過程中,PI3K/Akt信號(hào)通路及mTOR信號(hào)通路是目前研究較多的信號(hào)通路,其充當(dāng)重要角色。因此,深入研究PI3K/Akt信號(hào)通路及mTOR信號(hào)通路與足細(xì)胞自噬的關(guān)系,可從微觀上認(rèn)清其調(diào)控方式,可對(duì)足細(xì)胞損傷的發(fā)生發(fā)展提供理論指導(dǎo),并為足細(xì)胞損傷所致腎病蛋白尿和腎小球硬化的治療提供新的治療靶點(diǎn)。

    為了精確調(diào)控足細(xì)胞自噬,使其對(duì)腎病蛋白尿和腎小球硬化可以進(jìn)行響應(yīng)或者防御,需要更清楚地了解自噬調(diào)控通路的每一個(gè)環(huán)節(jié)。盡管目前關(guān)于自噬的分子機(jī)制(包括膜的來源、囊泡形成的機(jī)制以及自噬選擇性包括降解物質(zhì)的機(jī)制等)不太清楚,但人們對(duì)自噬的理解正在迅速進(jìn)步,如何運(yùn)用現(xiàn)代化生物醫(yī)學(xué)技術(shù)和手段來進(jìn)一步探索和研究自噬在足細(xì)胞損傷所致腎病蛋白尿和腎小球硬化發(fā)生發(fā)展中的作用和分子調(diào)控機(jī)制進(jìn)行觀察研究,將會(huì)是今后腎臟病研究和臨床治療領(lǐng)域里一個(gè)重要方向。總之,在今后的研究中,隨著基因技術(shù)、自噬檢測(cè)技術(shù)等的不斷改進(jìn),在分子水平上對(duì)自噬認(rèn)識(shí)的不斷積累,相信對(duì)自噬的了解將會(huì)更全面更深入,并為腎臟病發(fā)病機(jī)制的研究及臨床治療提供新的思路。

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    (收稿日期:2015-12-20 本文編輯:程 銘)

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