間充質(zhì)干細(xì)胞在創(chuàng)傷愈合過程中抑制瘢痕形成的作用機(jī)制

武艷 張哲 楊嵐 羅海龍 李魯新 袁曉環(huán)

[摘要] 瘢痕是皮膚受到嚴(yán)重?fù)p傷后組織修復(fù)的一個(gè)必然結(jié)果，既影響美觀又損害了皮膚組織的正常功能，其特點(diǎn)是過多的細(xì)胞外基質(zhì)沉積。近年來，研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過免疫調(diào)節(jié)、中和活性氧、分泌抗纖維化的細(xì)胞因子和生長因子、調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞、促進(jìn)血管再生以及分化為各種皮膚細(xì)胞等參與正常的皮膚創(chuàng)傷修復(fù)，已達(dá)到對皮膚瘢痕抑制和修復(fù)的作用。因此，干細(xì)胞有可能成為促進(jìn)皮膚無瘢痕創(chuàng)傷修復(fù)的一種新的細(xì)胞療法。

[關(guān)鍵詞] 間充質(zhì)干細(xì)胞；瘢痕；細(xì)胞療法；創(chuàng)傷修復(fù)

[中圖分類號] R619.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（c）-0047-04

[Abstract] Scars are a consequence of cutaneous wound healing that can be both unsightly and detrimental to the function of the tissue. Scar tissue is generated by excessive deposition of extracellular matrix. With the fast development of stem cell technology， the cell therapy for the wound repair is of increasing interest to experts and scholars. These cells participate in attenuating inflammation in the wound and reprogramming the resident immune and wound healing cells to favor tissue regeneration and inhibit fibrotic tissue formation. This review identifies specific mechanisms by which mesenchymal stem cells can limit tissue fibrosis and summarizes recent studies where these cells have been used successfully to limit scar formation.

[Key words] Mesenchymal stem cells； Scar； Cell therapy； Wound repair

瘢痕是機(jī)體在各種創(chuàng)傷后愈合修復(fù)過程的一種必然產(chǎn)物，是各種組織器官修復(fù)后均可發(fā)生的一種常見并發(fā)癥，因此適度的瘢痕形成是機(jī)體修復(fù)創(chuàng)面正常的表現(xiàn)，但如果過度增生則屬于病理性改變的范疇。在身體的任何部位都可以看到瘢痕的產(chǎn)生，而在臨床最為常見的瘢痕即為皮膚瘢痕，當(dāng)皮膚組織在受到較重的創(chuàng)傷后，其本身無法達(dá)到完全自我修復(fù)，導(dǎo)致了瘢痕的形成，使大量的細(xì)胞外基質(zhì)（excess extracellular matrix，ECM）積聚在真皮組織內(nèi)。皮膚瘢痕形成除妨礙外觀外，還會影響皮膚的正常生理功能，因?yàn)樵隈：劢M織不具有正常組織內(nèi)的一些結(jié)構(gòu)包括皮脂腺、毛囊以及神經(jīng)感覺受體等[1]。另外瘢痕組織本身缺乏彈性，抗拉強(qiáng)度僅為正常組織的80%左右，極易受到二次傷害。在現(xiàn)代社會中，隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和生活水平的持續(xù)提高，人們對于自身外貌的要求也更加關(guān)心，對治好病理性瘢痕的欲望也更強(qiáng)烈。為此，研究病理性瘢痕課題并進(jìn)一步促進(jìn)瘢痕問題的解決也是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要工作以及醫(yī)學(xué)工作者關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

隨著干細(xì)胞領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)的發(fā)展以及對干細(xì)胞認(rèn)識的逐漸深入為解決這一臨床難題帶來了希望，是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究最前沿也是最熱門的方向之一，發(fā)展迅猛。盡管干細(xì)胞技術(shù)目前大多還處于基礎(chǔ)研究階段，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的進(jìn)展中也尚不完善，最重要的影響因素是干細(xì)胞研究及其相關(guān)技術(shù)所涉及的倫理、社會、法律、醫(yī)學(xué)、神學(xué)和道德問題，但因?yàn)槠渥陨淼脑S多特性，對于人們認(rèn)識其自身生長、發(fā)育、分化、遺傳等基本生命規(guī)律、了解生理病理過程及其基本規(guī)律有重大意義，還能為各種難治性人類疾病的治療提供新的策略與新的視角，因此近年來對于干細(xì)胞研究幾乎涉及了所有的生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。目前，在人體內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種成體干細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、脂肪干細(xì)胞等等，這些干細(xì)胞在細(xì)胞治療、基因治療、組織器官移植、藥學(xué)研究等許多領(lǐng)域的應(yīng)用產(chǎn)生了重要的影響，并將再生醫(yī)學(xué)的全新治療模式引進(jìn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。研究發(fā)現(xiàn)，MSCs具有通過促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、抑制瘢痕形成等治療創(chuàng)傷性疾病奠定了基礎(chǔ)[2]。本文將對MSCs促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)、調(diào)節(jié)組織功能性再生，以達(dá)到抑制瘢痕形成的機(jī)制作一綜述。

MSCs是一種起源于中胚層的成體干細(xì)胞，存在于骨髓、胚胎、滑膜、脂肪、羊水等多種組織和臟器中，而在骨髓組織中含量最高。由于MSCs的來源廣泛，體外的分離、擴(kuò)增、培養(yǎng)及鑒定等方法也存在一定的差異，因此，國際細(xì)胞治療學(xué)會（International Society for Cellular Therapy，ISCT）對于MSCs的界定制訂了3條基本標(biāo)準(zhǔn)[2]：①在MSCs呈貼壁式生長；②表面標(biāo)志物特征：CD105、CD73和CD90等為陽性，而絕大多數(shù)CD45、CD34、CD79a、CD19及人類白細(xì)胞DR抗原等陰性；③多向分化潛能：具有成骨、成脂、成軟骨的分化能力。最近的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可發(fā)揮營養(yǎng)性的功能促進(jìn)組織再生，如促進(jìn)血管再生、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)等等。在創(chuàng)傷發(fā)生時(shí)，MSCs能夠及時(shí)作出反應(yīng)，并調(diào)節(jié)創(chuàng)傷處的細(xì)胞及生化分子。MSCs能夠感知來自創(chuàng)傷處的信號，并在遷移到炎癥區(qū)域后表達(dá)各種各樣的趨化因子受體；其次，MSCs本身對于創(chuàng)傷處各種細(xì)胞因子也具有一定的趨化性，包括血小板來源的生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）以及白介素-8（IL-8）等，這都說明MSCs或者是類似MSCs的細(xì)胞如周細(xì)胞等會遷移并參與組織損傷修復(fù)過程[3]。在動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，通過尾靜脈移植同種MSCs后，MSCs有能力歸巢至組織損傷部位。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，MSCs還能夠調(diào)節(jié)侵入到損傷部位的白細(xì)胞。當(dāng)MSCs進(jìn)入炎癥環(huán)境后，炎癥因子γ干擾素（interferon γ，IFN-γ）、TNF-α以及轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）等會激活MSCs的免疫調(diào)節(jié)表型[4]。MSCs調(diào)節(jié)T細(xì)胞的募集、增殖和活性的作用已經(jīng)被證實(shí)，也有證據(jù)表明MSCs也能夠抑制B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖，以達(dá)到減輕炎癥的作用[3]。通過減輕這些細(xì)胞的作用功能來縮短炎癥期，MSCs就可能能夠減輕促纖維化反應(yīng)。對于MSCs抑制纖維化和瘢痕組織的形成的具體作用機(jī)制，在以下部分進(jìn)行進(jìn)一步的討論。

1 免疫調(diào)節(jié)作用

在組織損傷發(fā)生后，傷口處炎癥環(huán)境直接刺激MSCs發(fā)揮其特有的免疫調(diào)節(jié)作用，包括增強(qiáng)環(huán)氧合酶2的活性，上調(diào)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等[5]。尤其應(yīng)注意PGE2的重要作用，在創(chuàng)傷處，MSCs通過抑制IL-2表達(dá)[6]以及抑制T細(xì)胞有絲分裂和增殖等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，而PGE2則可調(diào)節(jié)這一過程[7]。同時(shí)PGE2也是促進(jìn)了Th1向Th2的轉(zhuǎn)化的一個(gè)主要因素，并且在效用T細(xì)胞的的作用下，可抑制INF-γ表達(dá)以及上調(diào)了IL-4的表達(dá)[8]。而INF-γ與IL-4表達(dá)比值的降低與巨噬細(xì)胞的激活存在相關(guān)性，也促進(jìn)了創(chuàng)傷愈合過程增殖階段間充質(zhì)細(xì)胞的活性[9]。PGE2與其他免疫細(xì)胞相互作用也引起了其他的纖維化效用。在PGE2的影響作用下，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞開始重新編程并開始表達(dá)高濃度的IL-10。在對皮膚無瘢痕修復(fù)的研究中發(fā)現(xiàn)IL-10參與了此過程，并且發(fā)現(xiàn)如果將IL-10敲除后，就無法達(dá)到無瘢痕修復(fù)的目的[13]，但其過量表達(dá)則會明顯抑制瘢痕的形成[14]。那么，IL-10促進(jìn)無瘢痕愈合的機(jī)制是怎樣的呢？IL-10是重要的抗炎因子，可以通過抑制免疫細(xì)胞達(dá)到抗炎的作用[12]。MSCs抑制中性粒細(xì)胞侵入到傷口處，以防止嗜中性粒細(xì)胞釋放的活性氧（reactive oxygen species，ROS），進(jìn)一步引起機(jī)體組織氧化損傷；IL-10也可通過直接下調(diào)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)、重新編碼成纖維細(xì)胞、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)、下調(diào)膠原的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑以達(dá)到纖維化的目的[13]。除此之外，IL-10發(fā)揮作用的一個(gè)可能因素是通過減少促炎因子IL-6及IL-8的表達(dá)來達(dá)到抑制膠原過度沉積的目的[10]。由上可見，IL-10在創(chuàng)傷修復(fù)的過程中促進(jìn)傷口從炎癥期向增殖期轉(zhuǎn)變（因?yàn)檠装Y是纖維化發(fā)生發(fā)展過程中起重要因素），從而減少瘢痕的產(chǎn)生。

2 MSCs分泌的一氧化氮中和活性氧

在創(chuàng)傷開始的炎癥期，中性粒細(xì)胞分泌膠原過度沉積的增強(qiáng)劑如超氧化物、過氧化氫以及烷基過氧化物等大量的ROS。ROS的主要作用是對膜磷脂產(chǎn)生氧化作用以及通過對TGF-β1的誘導(dǎo)從而促進(jìn)纖維化的發(fā)生。另外，MSCs促使ROS轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘肿樱╮eactive nitrogen species，RNS），如過氧硝酸鹽等。RNS也是氧化物和細(xì)胞毒素的混合物，但ROS相比較而言其反應(yīng)緩慢得多，也盡量避免了對DNA和膜磷脂的損傷，從而抑制纖維化的發(fā)生[15]。MSCs也可以促進(jìn)氧化氮合酶的產(chǎn)生，通過改變ROS/RNS的平衡來有效地抑制纖維化組織的形成[16]。

3 MSCs分泌具有抗纖維化生長因子

研究表明，MSCs可分泌各種細(xì)胞因子和生長因子，一些因子具有抗纖維化的作用，如肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、IL-10以及腎上腺髓質(zhì)素等[17]。IL-10抗纖維化的作用在上述已有敘述，在此不再贅述。HGF在減輕纖維化以及抑制皮膚瘢痕形成的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①對成纖維細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)：在HGF的存在的情況下，HGF受體通過綁定中和了TGF-β/Smad信號通路的下游的信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制了SMAD3蛋白的促炎基因的轉(zhuǎn)錄因子作用，成纖維細(xì)胞下調(diào)TGF-β1、Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達(dá)；HGF還可以刺激成纖維細(xì)胞MMP家族MMP-1、MMP-3及MMP-13表達(dá)的上調(diào)，促使ECM發(fā)生逆轉(zhuǎn)[18]。②HGF通過促進(jìn)角化細(xì)胞的遷移增殖[19]，并上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）的表達(dá)[20]，促使創(chuàng)傷處生成高質(zhì)量的并且血運(yùn)豐富的肉芽組織，促進(jìn)傷口的上皮化的形成[19]。③HGF抑制各種來源的肌成纖維細(xì)胞的分化：HGF可以抑制創(chuàng)傷處的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化[21]。肌成纖維細(xì)胞可以加速創(chuàng)傷愈合，使傷口面積縮小，有利于損傷皮膚的重新上皮化[1]，但這對于創(chuàng)傷修復(fù)來說是非必要的，因?yàn)橐呀?jīng)有研究表明胎兒的創(chuàng)傷修復(fù)并沒有肌成纖維細(xì)胞的參與[22]，也不會形成皮膚瘢痕。

4 調(diào)節(jié)皮膚成纖維細(xì)胞的數(shù)量及功能

在創(chuàng)傷修復(fù)的增殖階段，成纖維細(xì)胞的從傷口邊緣遷移到創(chuàng)傷處發(fā)揮作用，首先形成肉芽組織，并重塑基質(zhì)產(chǎn)生新的真皮組織。其他來源的成纖維細(xì)胞也發(fā)揮同樣的作用。創(chuàng)傷修復(fù)中，刺激大量的TGF-β1產(chǎn)生，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化即上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to- mesenchymal transition，EMT），而產(chǎn)生新的肌成纖維細(xì)胞[23]。當(dāng)在外界因素的作用下，使炎癥期延長基質(zhì)無法快速地轉(zhuǎn)變?yōu)槿庋拷M織，附近的纖維細(xì)胞也會遷移到傷口處，當(dāng)周圍環(huán)境TGF-β1和T細(xì)胞濃度升高，纖維細(xì)胞會迅速的分化為肌成纖維細(xì)胞[24]。在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，皮膚恢復(fù)其完整性必須要有成纖維細(xì)胞的參與，但是這些成纖維細(xì)胞會產(chǎn)生過多的ECM，從而導(dǎo)致瘢痕的產(chǎn)生。在創(chuàng)傷處的MSCs通過分泌的生物活性分子包括HGF、PGE2等可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞EMT，也可以抑制肌成纖維細(xì)胞的分化。另外，在修復(fù)過程中，MSCs還可通過旁分泌分泌生物活性因子促進(jìn)成纖維細(xì)胞的功能[25]。以上研究表明，MSCs作用于損傷處的成纖維細(xì)胞來調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，使損傷皮膚的修復(fù)更接近于正常皮膚。

5 MSCs促進(jìn)組織的血管再生及血管穩(wěn)定

任何創(chuàng)傷修復(fù)過程包括炎癥階段、上皮形成期、成熟期等都必須依靠新生的毛細(xì)血管和結(jié)締組織即肉芽組織的增殖和修補(bǔ)來完成，在增殖階段，血管再生可為肉芽組織形成提供營養(yǎng)。在血管系統(tǒng)重塑的過程中，除巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞外，MSCs也會分泌促進(jìn)血管化的細(xì)胞因子包括成纖維細(xì)胞生長因子、VEGF-A等，促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及分化[26-27]。另外，MSCs還可通過旁分泌（如分泌腎上腺髓質(zhì)素等）來促進(jìn)血管的穩(wěn)定保護(hù)脈管系統(tǒng)[17]。

6 MSCs可分化為各種皮膚細(xì)胞

MSCs都具有典型的成骨、成脂及成軟骨的分化能力，這也類似于在創(chuàng)傷部位各種來源的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化一樣[28]，是一個(gè)表型的轉(zhuǎn)化。最近在組織損傷修復(fù)領(lǐng)域中一些相關(guān)的研究文獻(xiàn)表明，MSCs可分化為各種皮膚細(xì)胞，包括表皮細(xì)胞、角化細(xì)胞、小血管內(nèi)皮細(xì)胞等[29]，直接參與到表皮和真皮結(jié)構(gòu)再生過程，達(dá)到促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷愈合的目的。

盡管MSCs的應(yīng)用無法復(fù)制胚胎式的創(chuàng)傷修復(fù)，而使成人的創(chuàng)傷修復(fù)達(dá)到無瘢痕的完美修復(fù)，但它仍然可存在巨大的治療潛能。而在皮膚創(chuàng)面修復(fù)愈合過程中，通過抑制皮膚瘢痕的形成達(dá)到提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量已成為當(dāng)前皮膚再生修復(fù)研究的新目標(biāo)，此時(shí)，MSCs巨大的治療潛能則成為抑制皮膚瘢痕形成的新策略，為創(chuàng)面修復(fù)提供一種新的視角和治療手段。

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（收稿日期：2015-12-15 本文編輯：任 念）