基質(zhì)金屬蛋白酶2高表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的Meta分析

王青松，尹 旭，徐文碩，金寶城，吳建龍，文 頌，俞炎平，王榮升

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·醫(yī)學(xué)循證·

基質(zhì)金屬蛋白酶2高表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的Meta分析

王青松，尹 旭，徐文碩，金寶城，吳建龍，文 頌，俞炎平，王榮升

目的 評(píng)價(jià)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)高表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系。方法 利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，收集建庫(kù)至2015年11月公開發(fā)表的骨肉瘤相關(guān)臨床研究，語(yǔ)種限定為中英文。按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，并提取數(shù)據(jù)。采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)算MMP-2高表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的OR(95%CI)，并進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)和敏感性分析。結(jié)果 最終納入20篇臨床研究、1 180例受試者，其中包括MMP-2陽(yáng)性骨肉瘤658例和MMP-2陰性骨肉瘤284例，MMP-2陽(yáng)性良性骨腫瘤和腫瘤旁組織45例，MMP-2陰性良性骨腫瘤和腫瘤旁組織193例。Meta分析結(jié)果顯示，MMP-2在骨肉瘤組織中表達(dá)明顯高于良性骨腫瘤，合并OR值為27.07〔95%CI(8.12，90.31)，P=0.001〕；MMP-2高表達(dá)與骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤(rùn)相關(guān)，合并OR值分別為7.54〔95%CI(4.38，13.00)，P<0.001〕、4.78〔95%CI(2.02，11.34)，P<0.001〕、5.74〔95%CI(2.58，12.80)，P<0.001〕；MMP-2表達(dá)水平與骨肉瘤患者年齡、性別、病理類型、發(fā)病部位無(wú)明顯相關(guān)性，合并OR值分別為1.06〔95%CI(0.90，1.24)，P=0.955〕、1.54〔95%CI(0.97，2.43)，P=0.915〕、1.30〔95%CI(0.86，1.95)，P=0.955〕、1.22〔95%CI(0.56，2.65)，P=0.885〕。敏感性分析提示各項(xiàng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可信。結(jié)論 MMP-2高表達(dá)與骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺轉(zhuǎn)移和軟組織浸潤(rùn)有關(guān)，是骨肉瘤預(yù)后重要不利因素。進(jìn)一步大型臨床試驗(yàn)有助于證實(shí)本研究結(jié)論。

骨肉瘤；基質(zhì)金屬蛋白酶2；預(yù)后；Meta分析

王青松，尹旭，徐文碩，等.基質(zhì)金屬蛋白酶2高表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(25)：3112-3119.[www.chinagp.net]

WANG Q S,YIN X,XU W S,et al.Relationship between high expression of matrix metalloproteinase 2 and prognosis of osteosarcoma:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(25)：3112-3119.

骨肉瘤(osteosarcoma)是臨床上最常見的骨惡性腫瘤，好發(fā)于青少年，惡性程度高，早期即可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，常伴隨截肢等嚴(yán)重后果，單純外科手術(shù)5年生存率低于20%[1]。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，特別是新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)的出現(xiàn)，極大地減少了患者截肢的痛苦，患者5年生存率也提高到了80%左右[2-3]。盡管如此，仍有30%左右的骨肉瘤患者就診或積極治療過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者肺轉(zhuǎn)移。一旦診斷出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，患者5年生存率只有20%～30%[4]。對(duì)骨肉瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的分子水平進(jìn)行干預(yù)，對(duì)改善骨肉瘤患者預(yù)后仍至關(guān)重要。大量基礎(chǔ)研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)與惡性腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。一方面，MMP-2通過降解基質(zhì)膜中的Ⅳ型膠原而破壞基底膜的完整，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲浸潤(rùn)；另一方面，MMP-2可以直接刺激腫瘤組織血管新生，直接促進(jìn)腫瘤的增殖擴(kuò)散[5-7]。臨床研究也表明，MMP-2在骨肉瘤組織中高表達(dá)，與良性骨腫瘤比較有差異，但MMP-2在骨肉瘤預(yù)后中的作用仍存在爭(zhēng)議[8-12]。本研究針對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)MMP-2表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后的研究進(jìn)行Meta分析，旨在探討MMP-2高表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系，為骨肉瘤臨床治療提供重要參考。

1　資料與方法

1.1檢索策略通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，收集建庫(kù)至2015年11月公開發(fā)表的骨肉瘤相關(guān)臨床研究，語(yǔ)種限定為中英文。英文檢索詞為“osteosarcoma/osteosarcomas”“matrix metalloproteinase 2/MMP-2”，中文檢索詞為“骨肉瘤”“基質(zhì)金屬蛋白酶2”。同時(shí)，輔以文獻(xiàn)追溯和手工檢索等方法，從相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)中查找符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)MMP-2在骨肉瘤組織中的表達(dá)及與臨床病理學(xué)特征關(guān)系的研究；(2)基于人類的病例研究；(3)病例組為經(jīng)免疫組織化學(xué)法(免疫組化)確診的骨肉瘤外科術(shù)后患者，且術(shù)前無(wú)輔助化療、放療等臨床干預(yù)；(4)源于同一人群、數(shù)據(jù)使用一致的重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，只保留其中樣本量最大、質(zhì)量最好的研究；(5)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用恰當(dāng)，數(shù)據(jù)質(zhì)量可信，結(jié)果表達(dá)明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；(2)MMP-2

本文要點(diǎn)：

骨肉瘤又被稱為成骨肉瘤，是一種較常見的多發(fā)生于20歲以下青少年或兒童的惡性骨腫瘤，早期即可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移?；颊呓刂瘦^高、生存率較低。新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)等醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，為患者生存率提供了保障，但仍有約30.0%的患者會(huì)在就診或積極治療過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)或肺轉(zhuǎn)移。因此在分子水平對(duì)骨肉瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)行干預(yù)，對(duì)改善患者預(yù)后仍十分重要。目前金屬基質(zhì)蛋白酶2(MMP-2)在骨肉瘤預(yù)后中的作用仍存在爭(zhēng)議，本研究對(duì)20篇國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，證實(shí)MMP-2與骨肉瘤高外科Ennecking分期、肺轉(zhuǎn)移及軟組織浸潤(rùn)有關(guān)，是骨肉瘤預(yù)后的不利因素。雖然該結(jié)論仍有待更多研究的進(jìn)一步證實(shí)，但其仍可為骨肉瘤的臨床治療和預(yù)后判斷提供重要參考。

檢測(cè)方法為非免疫組化；(3)無(wú)法提供患者臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)文章，如綜述、會(huì)議摘要、述評(píng)、編者按等；(4)非臨床研究，如動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等。

1.3數(shù)據(jù)收集由2名研究者首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，篩選出可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并進(jìn)行全文閱讀。如果存在意見分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。采用NOS量表(Newcastle-Ottawa Scale)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù)NOS評(píng)分結(jié)果，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究[13]。對(duì)最終入組分析的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括第一作者及文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、病例組和對(duì)照組的例數(shù)，MMP-2陽(yáng)性/陰性表達(dá)例數(shù)、病理類型、肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤(rùn)等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用OR(95%CI)衡量MMP-2高表達(dá)與骨肉瘤患者年齡、性別、外科Ennecking分期、肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤(rùn)等特征的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為方便統(tǒng)計(jì)分析，將骨肉瘤病理類型歸納為成骨/成軟骨型和其他類型，將外科Ennecking分期中Ⅱb～Ⅲ或Ⅲ歸為高分期，Ⅰ～Ⅱa或Ⅰ～Ⅱ歸為低分期，并進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性評(píng)估采用I2檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)。如存在明顯異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如無(wú)明顯異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)檢測(cè)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。如存在發(fā)表性偏倚，用減補(bǔ)法進(jìn)行修正，并采用文獻(xiàn)刪減法進(jìn)行敏感性分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)特征共檢索到1 122篇相關(guān)研究(PubMed 161篇、EMbase 82篇、Cochrane 0篇、中國(guó)知網(wǎng)769篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)110篇)，通過閱讀納入研究的標(biāo)題、摘要、研究目的及全文后，剔除掉不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的1 102篇后，共20篇臨床研究(期刊論文17篇[8-12,14-25]，學(xué)位論文3篇[26-28])、1 180例受試者納入最終的Meta分析(見圖1)，其中包括MMP-2陽(yáng)性骨肉瘤658例和MMP-2陰性骨肉瘤284例，MMP-2陽(yáng)性良性骨腫瘤和腫瘤旁組織45例，MMP-2陰性良性骨腫瘤和腫瘤旁組織193例。所有研究為回顧性研究，除1篇文獻(xiàn)為英文文獻(xiàn)(來源于日本)外，余19篇均為中文文獻(xiàn)。NOS評(píng)分中位數(shù)為5.5分(見表1)。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2MMP-2在骨肉瘤組與對(duì)照組中的表達(dá)共13篇文獻(xiàn)對(duì)骨肉瘤組與對(duì)照組MMP-2表達(dá)進(jìn)行了比較，其中骨肉瘤與良性骨腫瘤比較10篇，骨肉瘤與腫瘤旁組織比較3篇。通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，均提示異質(zhì)(I2值分別為68.5%、62.1%；P<0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并OR值分別為27.07〔95%CI(8.12，90.31)，P=0.001〕、2.57〔95%CI(0.85，7.81)，P=0.072，見圖2〕。

2.3MMP-2表達(dá)與骨肉瘤患者臨床特征的關(guān)系7篇文獻(xiàn)對(duì)不同年齡(低年齡比高年齡)骨肉瘤組織中MMP-2的表達(dá)進(jìn)行了比較，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為1.06〔95%CI(0.90，1.24)，P=0.955〕。9篇文獻(xiàn)對(duì)不同性別(男比女)骨肉瘤組織中MMP-2的表達(dá)進(jìn)行了比較，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為1.54〔95%CI(0.97，2.43)，P=0.915〕。11篇文獻(xiàn)對(duì)不同病理類型(成骨/成軟骨型比其他類型)骨肉瘤組織中MMP-2的表達(dá)進(jìn)行了比較，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為1.30〔95%CI(0.86，1.95)，P=0.955〕。4篇文獻(xiàn)對(duì)不同發(fā)病部位(股骨及脛腓骨比其他部位)骨肉瘤組織中MMP-2的表達(dá)進(jìn)行了比較，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為1.22〔95%CI(0.56，2.65)，P=0.885〕。12篇文獻(xiàn)對(duì)不同外科Ennecking分期(高分期比低分期)骨肉瘤組織中MMP-2的表達(dá)進(jìn)行了比較；其中Ⅲ期比Ⅰ～Ⅱ期5篇，Ⅱb～Ⅲ期比Ⅰ～Ⅱa期7篇，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示前者異質(zhì)(I2=50.3%，P<0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并OR值為4.45〔95%CI(1.10，18.03),P<0.001〕；提示后者同質(zhì)(I2=0.0%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為11.27〔95%CI(5.65，22.48),P<0.001〕；二者合并后通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示同質(zhì)(I2=36.0%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為7.54〔95%CI(4.38，13.00)，P<0.001〕。

2.4MMP-2表達(dá)與骨肉瘤患者預(yù)后(肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤(rùn))的關(guān)系15篇文獻(xiàn)對(duì)有無(wú)肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤組織中MMP-2的表達(dá)進(jìn)行了比較，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示異質(zhì)(I2=72.1%，P<0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并OR值為4.78〔95%CI(2.02，11.34)，P<0.001，見圖3〕。4篇文獻(xiàn)對(duì)有無(wú)軟組織浸潤(rùn)骨肉瘤組織中MMP-2的表達(dá)進(jìn)行了比較，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示同質(zhì)(I2=22.1%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型，合并OR值為5.74〔95%CI(2.58，12.80)，P<0.001，見圖4 〕。

2.5發(fā)表偏倚骨肉瘤組與良性骨腫瘤組中MMP-2表達(dá)比較研究中，漏斗圖檢驗(yàn)提示存在發(fā)表偏倚，Begg檢驗(yàn)結(jié)果顯示：Z=0.09，P=0.347；Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示：t=5.18，P=0.001；剪補(bǔ)后OR值為61.15〔95%CI(32.18,90.13)，P<0.001〕；敏感性分析顯示去除任一項(xiàng)研究不影響總體臨床趨勢(shì)，說明結(jié)果真實(shí)可信(見圖5)。有無(wú)肺轉(zhuǎn)移組骨肉瘤組織中MMP-2表達(dá)比較研究中，漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚，Begg檢驗(yàn)結(jié)果顯示：Z=4.06，P<0.001；Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示：t=4.46，P=0.043；剪補(bǔ)后OR值為1.76〔95%CI(1.45，2.08)，P=0.001〕；敏感性分析顯示去除任一研究后，不影響其臨床趨勢(shì)，因而統(tǒng)計(jì)結(jié)果可信(見圖6)。其他臨床病理特征對(duì)比研究中漏斗圖對(duì)稱，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

注：P=MMP-2陽(yáng)性，N=MMP-2陰性，OS+IC=成骨型骨肉瘤+成軟骨型骨肉瘤，OT=其他類型骨肉瘤，ST=腫瘤旁組織，Bo=良性骨腫瘤，MMP-2=基質(zhì)金屬蛋白酶2；-代表無(wú)此數(shù)據(jù)

圖2　MMP-2在骨肉瘤組與對(duì)照組中表達(dá)的Meta分析森林圖

3　討論

骨肉瘤惡性程度高，發(fā)病年齡輕，肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早，預(yù)后差，外科術(shù)后生存質(zhì)量差，因而是嚴(yán)重威脅患者生存的重要疾病[13]。盡管近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，骨肉瘤患者的5年生存率從20%上升到50%～60%，但仍有70%～80%的患者不可避免地死于因化療耐藥導(dǎo)致的肺轉(zhuǎn)移[2-3]。在分子水平對(duì)骨肉瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移進(jìn)行研究及進(jìn)行干預(yù)治療，有助于攻克骨肉瘤化療耐藥性、轉(zhuǎn)移率高等重要問題，對(duì)改善骨肉瘤患者預(yù)后至關(guān)重要。MMP-2是近年來腫瘤研究的重要分子[5-6]。多項(xiàng)Meta分析表明，MMP-2在胃癌[29]、大腸癌[30]、乳腺癌[31]組織中高表達(dá)，是影響患者臨床預(yù)后的重要不良因素。然而，MMP-2在骨肉瘤患者預(yù)后中的作用仍存在爭(zhēng)議。

本Meta分析顯示，與良性骨腫瘤相比，骨肉瘤組織中MMP-2表達(dá)水平明顯升高，是其27.07倍，有明顯差異；同時(shí)，高外科Ennecking分期、合并肺轉(zhuǎn)移及軟組織浸潤(rùn)的骨肉瘤組織中MMP-2呈高表達(dá)，提示骨肉瘤組織中MMP-2高表達(dá)增加骨肉瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲風(fēng)險(xiǎn)，是影響骨肉瘤患者臨床預(yù)后的不良因素。本Meta分析亦顯示，骨肉瘤與腫瘤旁組織中MMP-2表達(dá)無(wú)明顯差異，這可能與骨肉瘤惡性程度高，早期即有軟組織侵犯有關(guān)，因此在設(shè)計(jì)相關(guān)臨床試驗(yàn)的同時(shí)，應(yīng)選用良性骨腫瘤而非骨肉瘤周圍軟組織作為陰性對(duì)照，以避免臨床試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法解釋的問題。與大部分臨床研究結(jié)果[32]相仿，本Meta分析還顯示MMP-2表達(dá)水平在骨肉瘤患者其他臨床特征，如性別、年齡、病理分型、發(fā)病部位中無(wú)明顯差異。骨肉瘤患者臨床特征與MMP-2表達(dá)的相關(guān)性有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

通過Meta分析，WEN等[32]認(rèn)為骨肉瘤組織中MMP-2過表達(dá)是骨肉瘤患者預(yù)后不良的重要影響因素。本Meta分析結(jié)論與其大致相仿，但入選文獻(xiàn)數(shù)目是其4倍(20∶5)，入組骨肉瘤病例數(shù)是其3倍(942:297)。更多的入選文獻(xiàn)和病例數(shù)，有助于進(jìn)一步明確MMP-2在骨肉瘤患者預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值，可信度更高。另外，本Meta分析入選文獻(xiàn)表明MMP-2高表達(dá)骨肉瘤組織中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、存活素(survivin)、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子(EMMPRIN)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、環(huán)氧合酶2(COX-2)、白細(xì)胞分化抗原147(CD147)、caveolin-1高表達(dá)，而RECK基因和PTEN基因及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子2(TIMP-2)低表達(dá)，提示在骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中，有眾多的分子參與這一過程，形成錯(cuò)綜復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，并在骨肉瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。將MMP-2與其他分子聯(lián)合，有可能取得更好的骨肉瘤預(yù)后預(yù)測(cè)效果[13]。

圖3　MMP-2在有無(wú)肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤組織中表達(dá)的Meta分析森林圖

圖4　MMP-2在有無(wú)軟組織浸潤(rùn)骨肉瘤組織中表達(dá)的Meta分析森林圖

圖5　MMP-2在骨肉瘤組與良性骨腫瘤組中表達(dá)的敏感性分析圖

本研究也存在局限性：(1)入選Meta分析的文獻(xiàn)數(shù)和病例數(shù)仍較少，文獻(xiàn)NOS評(píng)分中位數(shù)僅為5.5分，文獻(xiàn)質(zhì)量有待提高；(2)入選文獻(xiàn)絕大多數(shù)為中文文獻(xiàn)，唯一的1篇英文文獻(xiàn)也來自日本，因而本研究入選人群主要為亞太人群，不能反映世界范圍MMP-2與骨肉瘤的關(guān)系；(3)入選Meta分析的文獻(xiàn)中MMP-2陽(yáng)性的免疫組化截值大多數(shù)基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，為5%～25%，免疫組化抗體水平大部分文獻(xiàn)未交待，影響了Meta分析效力及結(jié)果可信度；(4)本研究存在Meta共同需要面對(duì)的問題，就是陽(yáng)性結(jié)果文獻(xiàn)更容易被期刊雜志接收而大量陰性結(jié)果研究被延遲或不能發(fā)表，繼而產(chǎn)生文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，影響了部分臨床結(jié)果的闡述；(5)本研究入選文獻(xiàn)全部為回顧性研究，且大部分文獻(xiàn)未闡述患者生存及隨訪情況，因此，進(jìn)一步多中心、大樣本、同質(zhì)性好的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究有助于驗(yàn)證本Meta分析結(jié)論。

圖6　MMP-2在有無(wú)肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤組織中表達(dá)的敏感性分析圖

綜上所述，MMP-2與骨肉瘤惡性程度、肺轉(zhuǎn)移、軟組織浸潤(rùn)密切相關(guān)，是影響骨肉瘤預(yù)后的重要因素。隨著更多MMP-2與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的研究深入，MMP-2高表達(dá)在骨肉瘤中的預(yù)測(cè)價(jià)值將得到更多的認(rèn)同。MMP-2干預(yù)治療將有可能成為骨肉瘤個(gè)性化精準(zhǔn)治療的重要方法。本Meta分析結(jié)果尚有待更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：王青松負(fù)責(zé)文章撰寫；尹旭、徐文碩、金寶城負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索；吳建龍、文頌負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析；俞炎平、王榮升負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱，課題指導(dǎo)。

本文無(wú)利益沖突。

[1]SHAIKH A B,LI F,LI M,et al.Present advances and future perspectives of molecular targeted therapy for osteosarcoma[J].Int J Mol Sci,2016,17(4):e506.DOI:10.3390/ijms17040506.

[2]ISAKOFF M S,BIELACK S S,MELTZER P,et al.Osteosarcoma:current treatment and a collaborative pathway to success[J].J Clin Oncol,2015,33(27):3029-3035.DOI:10.1200/JCO.2014.59.4895.

[3]ANDERSON M E.Update on survival in osteosarcoma[J].Orthop Clin North Am,2016,47(1):283-292.DOI:10.1016/j.ocl.2015.08.022.

[4]BISHOP M W,JANEWAY K A,GORLICK R.Future directions in the treatment of osteosarcoma[J].Curr Opin Pediatr,2016,28(1):26-33.DOI:10.1097/MOP.0000000000000298.

[5]BJORNLAND K,FLATMARK K,PETTERSEN S,et al.Matrix metalloproteinases participate in osteosarcoma invasion[J].J Surg Res,2005,127(2):151-156.

[6]LOUKOPOULOS P,MUNGALL B A,STRAW R C,et al.Matrix metalloproteinase-2 and-9 involvement in canine tumors[J].Vet Pathol,2003,40(4):382-394.

[7]曾志青，劉洪.巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22(7)：44-45，53.

ZENG Z Q,LIU H.Expression of macrophage migration inhibitory factor and matrix metalloproteinase 2 in glioma tissue and its clinical significance[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease,2014,22(7):44-45,53.

[8]姜良德，田躍，宋有鑫.MMP-2在骨肉瘤組織中的表達(dá)及臨床意義[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，26(2):123-125.DOI：10.3969/j.issn.1004-6879.2009.02.004.

JIANG L D,TIAN Y,SONG Y X.Study on the expression of MMP-2 in osterosarcoma and its clinical significance[J].Journal of Chengde Medical College,2009,26(2):123-125.DOI：10.3969/j.issn.1004-6879.2009.02.004.

[9]彭挺生，丘鉅世，吳惠茜，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2,9及其抑制劑在骨肉瘤中表達(dá)的意義[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2003，24(2):132-135，204.DOI:10.3321/j.issn:1672-3554.2003.02.010.

PENG T S,QIU J S,WU H Q,et al.The expression and significance of matrix metalloproteinase-2,9 and their inhibitors in osteosarcoma[J].Journal of Sun Yat-sen University(Medical Sciences),2003,24(2):132-135,204.DOI:10.3321/j.issn:1672-3554.2003.02.010.

[10]王江,陳安民,郭風(fēng)勁,等.骨肉瘤中基質(zhì)金屬蛋白酶-2,VEGF的表達(dá)及微血管密度之間的關(guān)系[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2005,13(1):21-25.DOI:10.3969/j.issn.1005-0205.2005.01.006.

WANG J,CHEN A M,GUO F J,et al.Relationship of matrix metalloproteinase-2 expression,vascular endothelial growth factor(VEGF) expression and microvessel density(MVD) in osteosarcoma[J].Chinese Journal of Traditional Medical Traumatology & Orthopedics,2005,13(1):21-25.DOI:10.3969/j.issn.1005-0205.2005.01.006.

[11]傅培榮，李書忠，李萍.Survivin、MMP-2、p53蛋白在骨肉瘤中的表達(dá)及臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2010,50(19):49-50.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2010.19.019.

[12]吳翮,楊傳民,董繕,等.RECK及MMP-2在骨肉瘤組織中的表達(dá)及意義[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2010,25(3):205-207.DOI:10.3969/j.issn.1008-0341.2010.03.006.

WU H,YANG C M,DONG S,et al.Expression and significance of reversion-inducing cysteine-rich protein with kazal motifs and martrix metalloproteninase-2 in osterosarcoma[J].Medical Journal of Qilu,2010,25(3):205-207.DOI:10.3969/j.issn.1008-0341.2010.03.006.

[13]COOK D A,REED D A.Appraising the quality of medical education research methods:the Medical Education Research Study Quality Instrument and the Newcastle-Ottawa Scale-Education[J].Acad Med,2015,90(8):1067-1076.DOI:10.1097/ACM.0000000000000786.

[14]UCHIBORI M,NISHIDA Y,NAGASAKA T,et al.Increased expression of membrane-type matrix metalloproteinase-1 is correlated with poor prognosis in patients with osteosarcoma[J].Int J Oncol,2006,28(1):33-42.

[15]郭峰,王臻,李繼慶,等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2,9及細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子與骨肉瘤患者性別、年齡、預(yù)后的關(guān)系[J].中國(guó)臨床康復(fù),2004,8(23):4788-4790.DOI:10.3321/j.issn:1673-8225.2004.23.084.

GUO F,WANG Z,LI J Q,et al.Relationship of matrix metalloproteinase-2,matrix metalloproteinase-9,extracellular matrix metalloproteinase inducer with sex,age and prognosis of patients with osteosarcoma[J].Chinese Journal of Clinical Rehabilitation,2004,8(23):4788-4790.DOI:10.3321/j.issn:1673-8225.2004.23.084.

[16]解思信,李書忠,趙作雨,等.MMP-2、PTEN在骨肉瘤組織中的表達(dá)及臨床意義[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007,43(6):500-502.DOI:10.3969/j.issn.1672-4488.2007.06.012.

XIE S X,LI S Z,ZHAO Z Y,et al.Expression of MMP-2 and PTEN in osteosarcoma[J].Acta Academiae Medicinae Qingdao Universitatis,2007,43(6):500-502.DOI:10.3969/j.issn.1672-4488.2007.06.012.

[17]李開華,蔡宣松,梅炯,等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2在骨肉瘤中的表達(dá)及其意義[J].腫瘤防治研究,2004,31(5):286.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2004.05.014.

LI K H,CAI X S,MEI J,et al.Expression and significance of matrix metalloproteinase-2 in osteosarcoma[J].Cancer Research on Prevention and Treatment,2004,31(5):286.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2004.05.014.

[18]李偉栩,葉招明,楊迪生,等.骨肉瘤與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2、9表達(dá)的相關(guān)性研究[J].浙江醫(yī)學(xué),2006,28(9):691-694.DOI:10.3969/j.issn.1006-2785.2006.09.001.

LI W X,YE Z M,YANG D S,et al.The expression of vascular endothelial growth factor,matrix metalloproteinases 2,9 in osteosarcoma[J].Zhejiang Medical Journal,2006,28(9):691-694.DOI:10.3969/j.issn.1006-2785.2006.09.001.

[19] 商冠寧,王玉名,鄭珂,等.MMP-2、TIMP-2在骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2007,21(3):218-220.DOI:10.3969/j.issn.1002-3070.2007.03.006.

SHANG G N,WANG Y M,ZHENG K,et al.The function of MMP-2 and TIMP-2 in the invasion and metastasis of osteosarcoma[J].Journal of Practical Oncology,2007,21(3):218-220.DOI：10.3969/j.issn.1002-3070.2007.03.006.

[20]唐昭軍,肖納新.caveolin-1、P53及MMP-2在骨肉瘤中的表達(dá)及其意義[J].安徽醫(yī)藥,2009,13(9):1054-1056.

[21]徐建達(dá),施鑫,吳蘇稼,等.RECK、MMP-2在骨肉瘤中的表達(dá)及其臨床意義[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2010,15(3):222-225.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2010.03.008.

XU J D,SHI X,WU S J,et al.Expression and clinical significance of RECK and MMP-2 in osteosarcoma[J].Chinese Clinical Oncology,2010,15(3):222-225.DOI:10.3969/j.issn.1009-0460.2010.03.008.

[22]云文科,趙子會(huì),王瑞鐸,等.骨肉瘤中MMP-2和PCNA表達(dá)的意義及相關(guān)關(guān)系[J].武警醫(yī)學(xué),2004,15(6):424-427.DOI:10.3969/j.issn.1004-3594.2004.06.009.

YUN W K,ZHAO Z H,WANG R D,et al.Significance and relationships of expressions of MMP-2 and PCNA in osteosarcoma[J].Medical Journal of the Chinese People′s Armed Police Forces,2004,15(6):424-427.DOI:10.3969/j.issn.1004-3594.2004.06.009.

[23]周錢宏，劉愛東.骨肉瘤組織中MMP-2、MMP-9的表達(dá)及意義[J].山東醫(yī)藥，2009，49(14):35-36.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2009.14.015.

[24]周忠，汪陽(yáng)，黃杰，等.基質(zhì)金屬蛋白酶2在骨肉瘤臨床預(yù)后中的臨床意義[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，37(5):575-578.DOI:10.16050/j.cnki.issn1674-6309.2015.05.028.

[25]祝勇，池永龍，王巖峰，等.骨肉瘤組織中環(huán)氧合酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)及其意義[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2005，19(2):91-94.DOI:10.3969/j.issn.1002-3070.2005.02.004.

ZHU Y,CHI Y L,WANG Y F,et al.Study of expression and their relationship of COX-2 and MMP-2 in osteosarcoma[J].Journal of Practical Oncology,2005,19(2):91-94.DOI:10.3969/ j.issn.1002-3070.2005.02.004.

[26]崔陽(yáng).骨肉瘤組織中CD147、MMP-2的表達(dá)和意義[D].承德：承德醫(yī)學(xué)院，2014.

[27]葉篤.MMP-2與VEGF在骨肉瘤組織中的表達(dá)與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系及二者相關(guān)性[D].呼和浩特：內(nèi)蒙古大學(xué)，2014.

[28]鄭鐵鋼.MMP-2和TIMP-2表達(dá)與骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2002.

[29]YANG T F,GUO L,WANG Q.Meta-analysis of associations between four polymorphisms in the matrix metalloproteinases gene and gastric cancer risk[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(3):1263-1267.

[30]SHI M,YU B,GAO H,et al.Matrix metalloproteinase 2 overexpression and prognosis in colorectal cancer:a meta-analysis[J].Mol Biol Rep,2013,40(1):617-623.DOI:10.1007/s11033-012-2100-3.

[31]CHEN Y,WANG X,CHEN G,et al.The impact of matrix metalloproteinase 2 on prognosis and clinicopathology of breast cancer patients:a systematic meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(3):e0121404.DOI:10.1371/journal.pone.0121404.

[32]WEN X,LIU H,YU K,et al.Matrix metalloproteinase 2 expression and survival of patients with osteosarcoma:a meta-analysis[J].Tumour Biol,2014,35(1):845-848.DOI:10.1007/s13277-013-1116-1.

(本文編輯：崔沙沙)

Relationship between High Expression of Matrix Metalloproteinase 2 and Prognosis of Osteosarcoma:A Meta-analysis

WANGQing-song,YINXu,XUWen-shuo,JINBao-cheng,WUJian-long,WENSong,YUYan-ping,WANGRong-sheng.SecondDepartmentofOrthopedics,ChengdeCentralHospital,Chengde067100,China

Correspondingauthor:XUWen-shuo,SecondDepartmentofOrthopedics,ChengdeCentralHospital,Chengde067100,China；E-mail：xws7979@csu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the relationship between the high expression of matrix metalloproteinase 2(MMP-2) and the prognosis of osteosarcoma.MethodsBased on computer retrieval of PubMed,EMbase,Cochrane,China National Knowledge Infrastructure and Wanfang Data Knowledge Service Platform,related clinical researches that had been published from the time of database foundation to November 2015 were collected with the limited languages of Chinese and English.Literature selection were in accordance with the inclusion and exclusion criteria,evaluated its quality and extracted data.A meta-analysis is made by STATA 12.0 software to calculate theOR(95%CI) relationship between the high expression of MMP-2 and the prognosis of osteosarcoma,and publication bias test and sensitivity analysis were also performed.Results20 clinical researches and 1 180 subjects were included,of which 658 patients with MMP-2 positive osteosarcoma,284 with MMP-2 negative osteosarcoma,45 with MMP-2 positive benign bone tumor and tumor adjacent tissues，and 193 with MMP-2 negative benign bone tumor and tumor adjacent tissues.The results of meta-analysis showed as follows:MMP-2 expression of osteosarcoma was significantly higher than that of the benign bone tumor withORvalue of 27.07〔95%CI(8.12，90.31),P=0.001〕;the high expression of MMP-2 was related with high surgical Ennecking staging of osteosarcoma,pulmonary metastasis and soft tissue infiltration,and theORvalues was 7.54〔95%CI(4.38，13.00),P<0.001〕、4.78〔95%CI(2.02，11.34),P<0.001〕、5.74〔95%CI(2.58，12.80),P<0.001〕 respectively;there was no significant relations between the expression level MMP-2 and gender,age,pathological type and site of the osteosarcoma patients,and theORvalue was 1.06〔95%CI(0.90,1.24),P=0.955〕、1.54〔95%CI(0.97，2.43),P=0.915〕、1.30〔95%CI(0.86，1.95),P=0.955〕、1.22〔95%CI(0.56，2.65),P=0.885〕 respectively.Sensitivity analysis indicated that the statistical results were credible.ConclusionHigh expression of MMP-2 is related with high surgical Ennecking staging of osteosarcoma,pulmonary metastasis and soft tissue infiltration,and high expression of MMP-2 is an important negative factor of osteosarcoma.Further large-scale clinical trials will help to confirm the thesis results.

Osteosarcoma;Matrix metalloproteinase 2;Prognosis;Meta-analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(81401460)；江西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20151522070010、20151122070030)；江西省衛(wèi)計(jì)委課題(20155294)；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金(2012KYB026)

067100河北省承德市中心醫(yī)院骨二科(王青松，徐文碩，金寶城，王榮升)，院感科(尹旭)，病理科(吳建龍)；江西省南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心(文頌)；浙江省腫瘤醫(yī)院介入科(文頌，俞炎平)；

徐文碩，067100河北省承德市中心醫(yī)院骨二科；E-mail：xws7979@csu.edu.cn

R 738.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.25.024

2016-04-07；

2016-07-12)