丹皮酚、三七總皂苷組方對急性心肌梗死大鼠心臟內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)的影響

聶丹，孫紅丹，時召平，范彥芳，周曉慧△

丹皮酚、三七總皂苷組方對急性心肌梗死大鼠心臟內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)的影響

聶丹1，孫紅丹1，時召平2，范彥芳1，周曉慧1△

目的 研究丹皮酚、三七總皂苷組方用藥對急性心肌梗死（AMI）大鼠心臟內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)的影響，并探討其改善心肌纖維化的分子機(jī)制。方法 通過結(jié)扎大鼠左冠狀動脈前降支的方法復(fù)制急性心肌梗死模型，根據(jù)干預(yù)方式不同分為模型組、丹皮酚（8 mg/kg）組（n=8）、三七總皂苷（40 mg/kg）組（n=7）、組方低劑量（丹皮酚4 mg/kg+三七總皂苷20 mg/kg）組（n=8）、組方高劑量（丹皮酚8 mg/kg+三七總皂苷40 mg/kg）組（n=9），卡托普利（10 mg/kg）組（n= 8）。假手術(shù)組（n=10），只穿線不結(jié)扎。連續(xù)給藥28 d后取材測定左心指數(shù)，Masson染色觀察各組大鼠心肌間質(zhì)纖維化情況；Western blot和RT-PCR檢測Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和mRNA的表達(dá)。結(jié)果 模型組左心指數(shù)較假手術(shù)組及各用藥組均有不同程度升高；與丹皮酚組和三七總皂苷組相比，組方低、高劑量組左心指數(shù)明顯下降，且組方高劑量組下降更明顯（均P＜0.01）。模型組呈病理改變，各用藥組均有不同程度的病理結(jié)構(gòu)改善，組方低、高劑量組和卡托普利組改善最明顯。模型組較假手術(shù)組和各用藥組Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和mRNA表達(dá)水平均不同程度增強(qiáng)；與丹皮酚和三七總皂苷組相比，組方低、高劑量組Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和mRNA表達(dá)明顯降低，且組方高劑量組降低更明顯（均P＜0.05）。結(jié)論 丹皮酚、三七總皂苷組方能改善心肌梗死大鼠心肌纖維化，且具有協(xié)同作用，其機(jī)制可能與組方用藥可降低Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)有關(guān)。

心肌梗死；藥物療法，聯(lián)合；心肌纖維化；疾病模型，動物；膠原Ⅰ型；膠原Ⅲ型；丹皮酚；三七總皂苷

心臟由心肌細(xì)胞和3種非心肌細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）構(gòu)成，而具有增殖能力的成纖維細(xì)胞約占非心肌細(xì)胞的90%以上［1］。Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維是心臟細(xì)胞外間質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的重要組成部分，對心臟起支持和保護(hù)作用［2］。心臟受損時，ECM合成與降解失衡，可導(dǎo)致細(xì)胞間質(zhì)膠原沉積增多，Ⅰ、Ⅲ型膠原異常表達(dá)。心肌纖維化的主要病理特征是排列紊亂。心肌纖維化后，心肌收縮、舒張功能受損，心臟功能逐漸退化，最終造成心律失常和心力衰竭［3］。牡丹皮和三七均可抗心肌缺血、心律失常及動脈粥樣硬化，具有改善心室重構(gòu)的作用，其主要有效成分分別是丹皮酚和三七總皂苷［4］。有研究證實，丹皮酚和三七總皂苷均具有改善急性心肌梗死（AMI）大鼠心肌纖維化的作用［5-6］。已有研究證實，丹皮酚和三七總皂苷聯(lián)合用藥可影響轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β的表達(dá)，改善心功能［7］。本研究旨在探討丹皮酚和三七總皂苷聯(lián)合用藥在改善AMI大鼠心肌纖維化過程中是否具有協(xié)同作用。

1 材料與方法

1.1 材料 健康SPF級雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠70只，月齡8周，質(zhì)量180～220 g，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司。青霉素鈉粉針劑［石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）公司］；丹皮酚注射液（寧波天真制藥有限公司）；血塞通注射液（昆明制藥集團(tuán)）；卡托普利片（上海全宇生物科技內(nèi)鄉(xiāng)制藥有限公司）；組織裂解液（上海貝博生物）；β-肌動蛋白（β-actin）抗體（Santa Cruze公司）；Trizol、第一鏈cDNA合成試劑盒（Invitrogen公司）；RT-PCR擴(kuò)增試劑盒（大連寶生物公司）。ECG-6511型心電圖機(jī)（上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司）；DW3000-B型小動物人工呼吸機(jī)（淮北正華生物科技有限公司）；DYY-BC型電泳儀（北京市六一儀器廠）；2K15型高速冷凍離心機(jī)（美國Sigma公司）。DU800型紫外-可見分光光度計（美國Ckman Coulter公司）；ELx808型酶標(biāo)儀（美國Bio Tek公司）。

1.2 方法

1.2.1 AMI模型制備及分組 70只大鼠隨機(jī)抽取10只作為假手術(shù)組，只穿線不結(jié)扎；另60只采用結(jié)扎左冠狀動脈前降支復(fù)制AMI模型，心臟前室壁變白并且心電圖機(jī)顯示ST段抬高1/2以上表示造模成功。假手術(shù)組全部存活，AMI造模組死亡5只。術(shù)后24 h，將造模成功大鼠隨機(jī)分為模型組10只、丹皮酚（8 mg/kg）組9只、三七總皂苷（40 mg/kg）組9只、組方低劑量組（三七總皂苷20 mg/kg+丹皮酚4 mg/kg）9只及組方高劑量組（三七總皂苷40 mg/kg+丹皮酚8 mg/kg）9只，卡托普利組（10 mg/kg）9只。卡托普利組灌胃給藥；各中藥用藥組均腹腔注射給藥；模型組和假手術(shù)組每天腹腔注射等體積生理鹽水。各組均給予相應(yīng)干預(yù)28 d，各種藥物均1 次/d，期間各用藥組共死亡7只。

1.2.2 左心指數(shù)測定 各組大鼠給藥28 d后，4%水合氯醛麻醉，稱質(zhì)量后處死，迅速摘取心臟，電子天平準(zhǔn)確稱取左心室和全心質(zhì)量（均為濕重），左心指數(shù)=左心室質(zhì)量（g）/全心質(zhì)量（g）。沿左心室梗死區(qū)長軸切開，一部分置于多聚甲醛后經(jīng)過固定，常規(guī)脫水、透明、浸蠟、包埋，切片處理；另一部分置于-80℃冰箱備用。

1.2.3 Masson染色觀察心肌纖維化情況 參照文獻(xiàn)［7］，取心臟橫切面4 μm連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟，經(jīng)過蘇木素染色后1%鹽酸乙醇分化，麗春紅酸性品紅溶液、苯胺藍(lán)液復(fù)染。中性樹膠封片固定觀察，每張切片隨機(jī)讀取10個視野觀察并拍照（×200）。

1.2.4 Western blot檢測Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá) 在低溫?zé)o菌條件下，將心肌組織研磨后置于無酶EP管中，按照說明書將RIPA和苯甲基磺酰氟（PMSF）混合，取適量混合液加入裝有心肌組織的無酶勻漿器中，勻漿至肉眼無可見固體，將組織液移至另外無酶EP管中，4℃10 000 r/min離心5 min，取上清液置于新的EP管中。BCA法檢測蛋白含量。將蛋白液與5×的上樣緩沖液按比例混合，94℃高溫變性6 min。β-actin用12%SDS-PAGE凝膠電泳，Ⅰ、Ⅲ型膠原用10% SDS-PAGE膠電泳，冰浴條件轉(zhuǎn)聚偏氟乙烯（PVDF）膜后用5%脫脂牛奶封閉過夜。一抗1∶3 000室溫孵育15 min，37℃孵育30 min后用TBST洗滌；用辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗1∶1 000室溫孵育15 min，37℃孵育20 min后用TBST洗滌，ECL顯色，顯色結(jié)果進(jìn)行灰度值掃描，用Quantity One軟件定量分析，以Ⅰ、Ⅲ型膠原的條帶和β-actin條帶的光密度比值為Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的相對表達(dá)水平。

1.2.5 RT-PCR檢測Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá) 低溫?zé)o菌環(huán)境下，將預(yù)存的心肌組織研磨置于無酶EP管中，加入Trizol（1 mL/100 g），勻漿后將混合液轉(zhuǎn)移至另一無酶EP管，靜置5 min，4℃12 000 r/min離心10 min，取上清液置于新無酶EP管，加入1/5 Trizol量的氯仿，4℃12 000 r/min離心15 min，分離總RNA；取上清液置于新的無酶EP管，加入等量異丙醇，混勻冰上靜置30 min后，（4℃8 500 r/min離心10 min，沉淀總RNA；75%乙醇清洗1～2次，加入20 μL焦碳酸二乙酯（DEPC）；反轉(zhuǎn)錄RNA成cDNA，-20℃儲存?zhèn)溆?。反?yīng)條件：（1）94℃反應(yīng)2 min，1個循環(huán)。（2）94℃30 s，57℃30 s，退火溫度反應(yīng)30 s，72℃30 s，30個循環(huán)。（3）10℃10min，1個循環(huán)。引物均由上海生工生物工程股份有限公司合成，引物序列見表1。

Tab.1 The sequence of primer表1 引物序列表

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用±s表示，多組間比較采用方差分析，組間多重比較用LSD-t法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組左心指數(shù)比較 假手術(shù)組、模型組、丹皮酚組、三七總皂苷組、組方低劑量組、組方高劑量組、卡托普利組的左心指數(shù)分別為0.22±0.01、0.31± 0.02、0.29±0.02、0.28±0.01、0.26±0.01、0.24±0.02、0.23±0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=101.476，P＜0.01）。模型組較假手術(shù)組及各用藥組均有不同程度升高；與丹皮酚組和三七總皂苷組相比，組方低劑量組和組方高劑量組左心指數(shù)明顯下降，且組方高劑量組下降更明顯（均P＜0.01）。

2.2 各組心肌膠原纖維化比較 膠原纖維呈藍(lán)色，心肌纖維呈紅色，細(xì)胞核呈藍(lán)黑色。假手術(shù)組未見明顯的病理學(xué)改變，心肌纖維有輕微增生。模型組細(xì)胞肥大，細(xì)胞核固縮，膠原纖維增生嚴(yán)重。各用藥組較模型組纖維化程度有不同程度的改善，其中組方低、高劑量組和卡托普利組改善最明顯，均無大量膠原纖維，見圖1。

2.3 各組心?、瘛ⅱ笮湍z原蛋白及mRNA的表達(dá)水平比較 模型組較假手術(shù)組和各用藥組Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和mRNA表達(dá)水平均不同程度增強(qiáng)；與丹皮酚和三七總皂苷組相比，組方低、高劑量組Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和mRNA表達(dá)明顯降低，且組方高劑量組降低更明顯（均P＜0.05），見圖2、表2。

Fig.2 Expressions ofⅠandⅢcollagen protein and mRNA in myocardial tissues of seven groups圖2 Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和mRNA在各組大鼠心肌組織中的表達(dá)

Tab.2 Expressions of CollagenⅠandⅢprotein and mRNA in myocardial tissues of seven groups表2 Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白及mRNA在各組大鼠心肌組織中的表達(dá) （±s）

Tab.2 Expressions of CollagenⅠandⅢprotein and mRNA in myocardial tissues of seven groups表2 Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白及mRNA在各組大鼠心肌組織中的表達(dá) （±s）

＊＊P＜0.01；a～f分別為與（1）～（6）組比較，P＜0.01

組別假手術(shù)組（1）模型組（2）丹皮酚組（3）三七總皂苷組（4）組方低劑量組（5）組方高劑量組（6）卡托普利組（7）F n 蛋白mRNA 10 8 8 7 8 9 8Ⅰ型膠原/β-action 0.31±0.06 1.19±0.15a1.00±0.09ab0.93±0.12ab0.78±0.14abcd0.60±0.05abcde0.42±0.06abcdef48.925＊＊Ⅲ型膠原/β-action 0.11±0.02 0.53±0.07a0.44±0.06ab0.38±0.04ab0.31±0.03abcd0.20±0.02abcde0.13±0.01abcdef81.687＊＊Ⅰ型膠原/β-action 0.32±0.03 1.54±0.11a1.32±0.13ab1.11±0.10ab0.88±0.15abcd0.55±0.11abcde0.39±0.06abcdef95.691＊＊Ⅲ型膠原/β-action 0.19±0.01 0.88±0.07a0.79±0.08ab0.68±0.10ab0.56±0.05abcd0.47±0.04abcde0.25±0.04abcdef82.037＊＊

3 討論

心肌纖維化是心肌梗死后心室重構(gòu)的重要變化之一，可導(dǎo)致心肌僵硬、冠狀動脈儲備異常和心功能異常，加速心力衰竭的過程［8-10］。心肌纖維化分反應(yīng)性纖維化和代償性纖維化2種，前者主要表現(xiàn)為細(xì)胞間隙和血管周圍纖維化［11］。有研究顯示，干預(yù)心肌纖維化是決定心血管疾病預(yù)后的關(guān)鍵因素之一［12］。

左心指數(shù)是直接反映心肌梗死后心室重構(gòu)的指標(biāo)。心肌梗死后，梗死區(qū)膨大，非梗死區(qū)代償性肥厚，可致左心指數(shù)改變。本實驗結(jié)果顯示，模型組較假手術(shù)組及各用藥組左心指數(shù)均有不同程度升高；與丹皮酚組和三七總皂苷組相比，組方低、高劑量組左心指數(shù)明顯下降，且組方高劑量組下降更明顯，提示丹皮酚、三七總皂苷組方具有改善AMI大鼠心功能及心室重構(gòu)的作用。

Masson染色可直接觀察心肌梗死大鼠心肌內(nèi)纖維化狀況。本實驗Masson染色結(jié)果顯示，各組AMI大鼠心肌均有不同程度纖維增生，藥物干預(yù)后，各用藥組纖維增生均有不同程度改善，組方低、高劑量組減少心肌纖維增生的作用顯著，提示丹皮酚、三七總皂苷組方用藥具有一定的抑制AMI后心肌纖維化的作用。

細(xì)胞外基質(zhì)增生主要是因為膠原纖維化，主要包括Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白，它們首先積累在心肌內(nèi)的冠狀動脈，然后擴(kuò)展到心肌細(xì)胞［13］。心肌成纖維細(xì)胞增殖并重新排列，以取代受損的心肌細(xì)胞，進(jìn)行代償性纖維化。減少心肌纖維化可提高動脈血管的舒張、收縮功能，改善心功能異常，對患者預(yù)后發(fā)揮良好作用［14］。所以，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白是否過量表達(dá)，可能是影響心肌纖維化程度的最根本因素。本研究結(jié)果顯示，模型組較假手術(shù)組和各用藥組Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和mRNA表達(dá)水平均不同程度增強(qiáng)；與丹皮酚和三七總皂苷組單藥用藥相比，組方聯(lián)合用藥時Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和mRNA表達(dá)明顯降低，組方高劑量組降低更明顯，表明丹皮酚、三七總皂苷組方用藥比丹皮酚、三七總皂苷單獨用藥降低Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白及mRNA表達(dá)的作用更明顯，組方高劑量更佳，提示丹皮酚、三七總皂苷聯(lián)合用藥可能具有協(xié)同作用。

綜上所述，丹皮酚和三七總皂苷組方具有改善AMI大鼠心肌纖維化的作用，且可能存在協(xié)同作用，而其機(jī)制可能與其降低Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)有關(guān)。

（圖1見插頁）

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（2015-11-18收稿 2016-01-16修回）

（本文編輯 陸榮展）

The effects of compound of paeonol and PNS on expressions of collagenⅠandⅢprotein and mRNA in rat model of acute myocardial infarction

NIE Dan1，SUN Hongdan1，SHI Zhaoping2，F(xiàn)AN Yanfang1，ZHOU Xiaohui1△
1 Key Laboratory of Study and Exploiture for New Drugs of Traditional Chinese Medicine（TCM），Institute of TCM Medica of Chengde Medical College，Chengde 067000，China；2 Department of Pharmacy，Chengde Traditional Chinese Medicine Hospital△

Objective To study the effect of paeonol（PAE）and panax notoginseny saponins（PNS）on the expressions of collagenⅠandⅢprotein and mRNA in rats with acute myocardial infarction（AMI），and to explore the molecular mecha?nism of improving myocardial fibrosis.Methods The rat model of AMI was made using the left anterior descending coro?nary branch ligation．According to the intervention rats were divided into model group，PAE（8 mg/kg）group，PNS（40 mg/ kg）group，PAE（4 mg/kg）+PNS（20 mg/kg）group，PAE（8 mg/kg）+PNS（40 mg/kg）group and captopril positive control group （10 mg/kg）.Sham operation group，only wear line without ligation.The left ventricular mass index（LVMI）was detected after treatment for 28 d.Masson staining was used to observe changes of myocardial fibrosis.Western blot assay and RT-PCR technique were used to detect protein and mRNA expression levels of collagenⅠandⅢ.Results The values of LVMI were increased in model group compared with those of sham operation group and treatment groups.Compared with PAE group and PNS group，values of LVMI were significantly decreased in PAE（4 mg/kg）+PNS（20 mg/kg）group and PAE（8 mg/kg）+PNS （40 mg/kg）group.There was a more significant decrease in formula high dose group（P＜0.01）.The model group showed pathological change.There were different degrees of improvement in pathological structure in all treatment groups，more sig?nificant improvement was found in formula low dose group，formula high dose group and captopril positive control group. There were different degrees of increase in expressions of collagenⅠandⅢprotein and mRNA in model group compared with those of sham operation group and treatment groups.Compared with PAE group and PNS group，the protein and mRNA expression levels of collagenⅠandⅢwere significantly decreased in formula low dose group and formula high dose group，more significant decreased was found in formula high dose group（P＜0.05）.Conclusion Compound of paeonol and PNS can improve myocardial fibrosis in myocardial infarction rats，which may be related with reduced expressions of collagenⅠandⅢprotein and mRNA.

myocardial infarction；drug therapy，combination；myocardial fibrosis；disease models，animal；collagen typeⅠ；collagen typeⅢ；Paeonol；Panax notoginseng saponins

R542.22，R969.3

A

10.11958/20150316

河北省自然科學(xué)基金項目（C2011406009）；河北省教育廳重點項目（ZD20131068）

1河北承德，承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所、河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室（郵編067000）；2承德市中醫(yī)院藥劑科

聶丹（1991），女，碩士在讀，主要從事心血管藥理學(xué)研究

△通訊作者 E-mail：zxh5055@sina.com