萬古霉素和利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染給藥方案優(yōu)化

劉暢，廖莎莎，朱立勤，張蓓△，劉薇

萬古霉素和利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染給藥方案優(yōu)化

劉暢1，2，廖莎莎1，朱立勤3，張蓓3△，劉薇4△

目的 評價并優(yōu)化萬古霉素和利奈唑胺治療不同革蘭陽性球菌感染的給藥方案。方法 根據(jù)抗菌藥物的藥動學/藥效學理論，將萬古霉素和利奈唑胺的藥代動力學參數(shù)，結(jié)合這2種藥物對表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和屎腸球菌的體外藥效學數(shù)據(jù)進行蒙特卡洛模擬，通過比較2種藥物不同給藥方案對4種革蘭陽性球菌的累積反應分數(shù)（CFR）來評價并優(yōu)化給藥方案。結(jié)果 當患者感染表皮葡萄球菌時，推薦使用萬古霉素3 500 mg/d的給藥方案；當患者感染金黃色葡萄球菌時，推薦使用萬古霉素2 500 mg/d的方案；當患者感染糞腸球菌時，推薦使用萬古霉素3 000 mg/d或利奈唑胺400 mg/次，每日2次的方案；當患者感染屎腸球菌時，推薦使用萬古霉素2 500 mg/d或利奈唑胺400 mg/次，每日2次的方案。結(jié)論 在應用萬古霉素和利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染時，應根據(jù)感染菌種類選擇不同的給藥方案。

萬古霉素；革蘭氏陽性菌；利奈唑胺；蒙特卡洛模擬

革蘭陽性（G+）球菌是醫(yī)院和社區(qū)感染的重要致病菌［1］。目前臨床對于G+球菌引起的重癥感染首選萬古霉素（Vancomycin，VAN）作為治療藥物。利奈唑胺（Linezolid，LZD）是一種人工合成的口惡唑烷酮類抗菌藥，對大部分臨床常見的G+球菌具有廣譜的抗菌作用且與其他抗菌藥多無交叉耐藥現(xiàn)象。隨著臨床上抗菌藥物的大量使用，如何在達到滿意的治療效果的同時減少不良反應和耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，關(guān)鍵在于制定合理的給藥方案。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提倡運用計算機模擬技術(shù)為臨床上制定給藥方案提供客觀依據(jù)［2］。蒙特卡洛模擬（Monte Carlo Simulation，MCS）是一種基于“隨機數(shù)”的計算方法，可對抗菌藥物給藥方案的有效性進行定量的評價［3］。目前對G+球菌給藥方案的優(yōu)化研究，多數(shù)只在健康人群中展開［4-5］，而藥物在感染患者與健康人群體內(nèi)代謝的情況有很大差別。因此本研究以感染人群為研究對象，根據(jù)抗菌藥物的藥動學/藥效學理論，利用MCS的方法，評價與優(yōu)化VAN和LZD治療天津市常見G+球菌感染的給藥方案。

1 資料與方法

1.1 VAN和LZD對G+球菌的最低抑菌濃度（minimum in?hibitory concentration，MIC）分布 天津市衛(wèi)生和計劃生育委員會2014年細菌耐藥性監(jiān)測報告，由天津市45家醫(yī)院上報數(shù)據(jù)，包括33家三級醫(yī)院，12家二級醫(yī)院，時間為2014年1月1日—2014年12月31日，共收集細菌104 088株。選擇報告中分離率居前列的4種G+球菌：表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、糞腸球菌（Enterococcus faecalis）和屎腸球菌（Enterococcus faecium），VAN和LZD對以上4種菌的MIC分布數(shù)據(jù)見表1。

1.2 給藥方案 根據(jù)藥品說明書和臨床常用給藥方案，選擇這2種藥物共8種給藥方案進行MCS，給藥方式均為靜脈滴注：VAN的6種給藥方案為1 500、2 000、2 500、3 000、3 500、4 000 mg/d；LZD的給藥方案為400 mg/次和600 mg/次，每日2次。

1.3 PK/PD模型 抗生素的臨床療效與其藥動學（pharmacokinetics，PK）/藥效學（pharmacodynamics，PD）參數(shù)有很好的相關(guān)性。PK參數(shù)反映了抗菌藥物在機體內(nèi)分布、代謝的過程，PD參數(shù)體現(xiàn)了藥物在體外對細菌的敏感性。PK/ PD將抗菌藥物在體內(nèi)與體外的特點結(jié)合起來，預測臨床治療效果。PK參數(shù)藥時曲線下面積（area under the concentration time curve，AUC）和PD參數(shù)MIC的比值A(chǔ)UC0-24/MIC是評價VAN和LZD療效的重要參數(shù)［6-7］。相關(guān)的計算公式［3］如下：AUC0-24=Dose0-24/CL，AUC0-24/MIC=Dose0-24/CL/MIC。其中，Dose 是24 h給藥劑量（mg），CL是血漿清除率（L/h）。VAN和LZD在患者中的血漿清除率通過已發(fā)表的文獻［8-9］獲得，分別為（3.34±1.39）L/h和（4.70±0.14）L/h。

1.4 MCS 本研究采用Crystal Ball（Ver 7.2.2）軟件，通過PK/PD模型對不同給藥方案進行MCS。設(shè)置藥動學參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布（lognormal distribution），MIC服從離散分布（discrete distribution）。當 VAN AUC0-24/MIC≥400和 LZD AUC0-24/MIC≥80時可有較好的殺菌作用［5-6］，故以此為2種藥物的PK/PD目標閾值。運行計算5 000例次，置信區(qū)間為95%，計算2種藥物治療不同G+球菌感染各給藥方案的累積反應分數(shù)（cumulative fraction of response，CFR），CFR≥90%者可能為抗菌藥物經(jīng)驗治療的最佳選擇［3］。

Tab.1 MIC distribution of vancomycin and linezolid for four types of Gram-positive bacteria表1VAN和LZD對4種G+球菌的MIC分布 ［株（%）］

2 結(jié)果

VAN和LZD的8種給藥方案對不同G+球菌的模擬結(jié)果CFR值詳見表2。治療表皮葡萄球菌感染時，VAN的3 500 mg/d和4 000 mg/d給藥方案均能達到滿意療效（CFR≥90%），但考慮到藥品成本和不良反應的發(fā)生宜選擇最小劑量，推薦使用VAN 3 500 mg/d方案。治療金黃色葡萄球菌感染時，推薦使用VAN 2 500 mg/d方案。當患者為糞腸球菌感染，推薦VAN 3 000 mg/d或LZD 400 mg/次，每日2次的給藥方案。治療屎腸球菌感染時，推薦VAN 2 500 mg/d給藥方案；而LZD的給藥方案與治療糞腸球菌感染時的相同，仍為400 mg/次，每日2次。

3 討論

G+球菌是醫(yī)院和社區(qū)中引發(fā)感染的重要致病菌，可引起獲得性肺炎、化膿性骨髓炎、心血管系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等，嚴重時可致患者死亡。但由于抗菌藥的廣泛使用甚至是濫用的情況日益嚴重，逐漸出現(xiàn)了對多種抗菌藥耐藥的細菌。為了減少細菌耐藥的發(fā)生，應當采用科學的方法制定合理的給藥方案。本研究依據(jù)抗菌藥物的PK/PD理論，利用MCS的方法，評價并優(yōu)化VAN和LZD不同給藥方案對4種G+球菌感染的治療效果，為臨床合理使用抗菌藥提供依據(jù)。

從模擬的結(jié)果可看出，臨床經(jīng)驗治療表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌感染時，應首選VAN 3 500 mg/d和2 500 mg/d作為經(jīng)驗治療方案。治療糞腸球菌感染時，VAN 3 000 mg/d和LZD 400 mg/次，每日2次的給藥方案可達到滿意的治療效果。治療屎腸球菌感染時，VAN 2 500 mg/d和LZD 400 mg/次，每日2次為推薦給藥方案。研究顯示，對于重癥感染患者有時需將VAN劑量提高到3 000 mg/d和4 000 mg/d才能滿足AUC0-24/MIC≥400，這與本研究結(jié)果相似［10］。有報道指出，臨床上LZD對腸球菌的療效優(yōu)于VAN，且2種藥物的不良反應發(fā)生率無差異；在治療G+球菌引起的神經(jīng)系統(tǒng)感染方面LZD的療效優(yōu)于VAN，且對患者的腎功能影響低于VAN［11-12］。

Tab.2 CFRs of different dosage regimens of vancomycin and linezolid for treatment of four types of Gram-positive bacteria表2VAN和LZD不同給藥方案治療4種G+球菌感染的CFR

除了考慮抗菌藥物有效性外，還要考慮其安全性。VAN在患者體內(nèi)90%以原形經(jīng)腎臟清除，在選用給藥劑量時應考慮患者的腎功能狀況。對于嚴重感染者，應提高VAN的谷濃度，但可能增加腎毒性的發(fā)生概率。研究發(fā)現(xiàn)，VAN谷濃度大于15 mg/L時，會使腎毒性的發(fā)生概率增加3倍，并且VAN在治療期間若與其他易致腎損害的藥物合用時，腎毒性發(fā)生率會顯著增高，嚴重者還可能導致腎衰竭［13］。比較常見的有利尿劑、氨基糖苷類抗菌藥物、環(huán)孢霉素、抗腫瘤藥等。因此對于腎功能不全者在選用VAN時，應適當調(diào)整劑量，并延長給藥間隔［6］。此外，LZD可能使患者血小板降低，長期應用時應進行監(jiān)測［14］。在應用VAN和LZD治療G+球菌感染時，應針對感染細菌的種類，在考慮藥物劑量的同時結(jié)合患者的腎功能情況，結(jié)合有效性和安全性選擇藥物品種和劑量。

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（2015-12-25收稿 2016-03-25修回）

（本文編輯 魏杰）

Optimization of vancomycin and linezolid dosage regimen for treatment of Gram-positive cocci infections

LIU Chang1，2，LIAO Shasha1，ZHU Liqin3，ZHANG Bei3△，LIU Wei4△
1 The First Central Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 300192，China；2 Tianjin Medical University General Hospital；3 Tianjin First Central Hospital；4 Tianjin Health and Family Planning Commission△

Objective To estimate and optimize the dosage regimen of vancomycin and linezolid for treatment in different Gram-positive cocci infections.Methods The pharmacokinetic data of vancomycin and linezolid were collected，and the pharmacodynamics in vitro of these drugs for staphylococcus epidermidis，staphylococcus aureus，enterococcus faecalis and enterococcus faecium were analysed.The cumulative response fraction（CFR）was evaluated in different dosage regimens of two drugs against four types of bacteria.Results The regimen of 3 500 mg/d vancomycin was recommended for patients with staphylococcus epidermidis infection.The regimen of 2 500 mg/d vancomycin was recommended for patients with staphylococcus aureus infection.The regimens of 3 000 mg/d vancomycin and 400 mg linezolid given 2 times/day were recommended for patients with enterococcus faecalis infection.The regimens of 2 500 mg/d vancomycin and 400 mg linezolid given 2 times/day were recommended for patients with enterococcus faecium infection.Conclusion In application of vancomycin and linezolid for treatment of Gram-positive cocci infections，different dosage regimens should be used in different types of infections.

Vancomycin；Gram-positive bacteria；Linezolid；Monte Carlo simulation

R378.1

A

10.11958/20150428

1天津醫(yī)科大學一中心臨床學院（郵編300192）；2天津醫(yī)科大學總醫(yī)院；3天津市第一中心醫(yī)院；4天津市衛(wèi)生和計劃生育委員會

劉暢（1986），女，碩士在讀，主要從事臨床藥學研究

△通訊作者 張蓓E-mail：ba.ma.lei@163.com；劉薇E-mail：lance1971@163.com