糖基化終末產(chǎn)物對2型糖尿病患者睡眠障礙與心血管疾病關系的影響

王姍姍，孟玲玲，李玉珠，張敏，朱楠楠，劉宇翔，李代清

糖基化終末產(chǎn)物對2型糖尿病患者睡眠障礙與心血管疾病關系的影響

王姍姍，孟玲玲，李玉珠，張敏，朱楠楠，劉宇翔，李代清Δ

目的 分析2型糖尿病患者睡眠障礙與心血管疾病（CVD）的關系，并且探討糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在睡眠障礙影響心血管疾病患病過程中的作用。方法 選取2型糖尿病患者586例，采用匹茲堡睡眠量表（PSQI）評估睡眠質(zhì)量，根據(jù)量表評分將患者分為睡眠障礙組（PSQI評分≥7分，n=240）和非睡眠障礙組（PSQI評分＜7分，n= 346）。采用糖基化終末產(chǎn)物檢測儀（DiagnOpyics）根據(jù)熒光光譜測量系統(tǒng)測量AGEs。以心血管疾病是否患?。ㄊ? 1，否=0）為因變量，分別以PSQI評分、AGEs水平為自變量，校正心血管疾病患病的影響因素，建立Logistic回歸分析模型分析PSQI評分和AGEs水平與心血管疾病的關系；并行PSQI評分與AGEs的多元線性回歸分析。結(jié)果 睡眠障礙組心血管疾病比例、AGEs和PSQI評分均高于非睡眠障礙組（均P＜0.05）。PSQI評分與心血管疾病患病呈正相關（rs=0.180，P＜0.05），與AGEs水平呈正相關（r=0.549，P＜0.001）；AGEs水平與心血管疾病患病呈正相關（rs=0.265，P＜0.001）。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，AGEs水平隨著PSQI評分升高而升高（β=0.504）。Logistics回歸分析結(jié)果顯示，PSQI評分高（OR=1.063，95%CI：1.019～1.109）、AGEs水平高（OR=2.144，95%CI：1.430～3.214）是2型糖尿病患者患心血管疾病的危險因素。結(jié)論 睡眠障礙是糖尿病患者患心血管疾病的危險因素，AGEs可能參與介導了這一過程。

糖基化終產(chǎn)物，高級；糖尿病，2型；心血管疾??；睡眠障礙；匹茲堡睡眠量表

2型糖尿病是一種病理生理學極其復雜的慢性代謝紊亂綜合征，在全球范圍內(nèi)廣泛流行，且被認為是一項重大的公共衛(wèi)生負擔［1］。糖尿病患者血糖控制不佳或病程較長都可能導致大血管并發(fā)癥（如心血管疾病、下肢動脈硬化閉塞癥）和微血管并發(fā)癥（糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變）的發(fā)生［2］。心血管疾病是糖尿病患者死亡的最主要原因（占總死亡率的70%）［3-4］。有報道稱睡眠質(zhì)量與糖尿病、肥胖和心血管疾病等多種疾病相關［5-6］。

糖基化終末產(chǎn)物（advancedglycationendproducts，AGEs）在糖尿病患者心血管疾病發(fā)病過程中起關鍵性作用，其通過細胞內(nèi)交聯(lián)和細胞外基質(zhì)蛋白改變組織的結(jié)構(gòu)、功能和機械性能，通過結(jié)合細胞表面的AGEs受體（AGER）調(diào)節(jié)多種細胞反應［7-8］。另有研究顯示血清AGEs水平在睡眠呼吸暫停綜合征非糖尿病患者中明顯升高［9-10］，且有研究證明經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣治療可以降低睡眠呼吸暫停綜合征患者的血清AGEs水平［11］。盡管有很多研究已經(jīng)報道了阻塞性呼吸睡眠與心血管事件相關［12-14］，但是少有研究關注睡眠障礙對2型糖尿病患者心血管疾病患病的影響。本研究旨在分析睡眠障礙與心血管疾病患病的關系，并探討AGEs在睡眠障礙影響心血管病患病過程中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年5月—2015年5月我院心內(nèi)科收治的2型糖尿病患者586例，其中男304例，女282例，年齡16～86歲，平均（56±12）歲。2型糖尿病診斷依據(jù)中國糖尿病診斷指南［15］。心血管疾病診斷依據(jù)中國國家診斷標準［16］。本研究中心血管疾病包括冠心病、高血壓性心臟病和充血性心力衰竭（心臟射血分數(shù)≥0.3或心功能分級≤2）；睡眠障礙主要包括入睡困難、早醒、間斷睡眠或睡眠效率（睡眠時間/臥床時間）＜85%。排除標準：慢性阻塞性肺疾病，睡眠呼吸暫停綜合征，糖尿病痛性周圍神經(jīng)病變，甲狀腺疾病，糖尿病足潰瘍，多尿癥，不寧腿綜合征，引起瘙癢的皮膚疾病，精神疾病，腎代替治療者，失代償期肝硬化，心臟射血分數(shù)＜0.3或心功能分級＞2的心力衰竭，控制不佳的高血壓病［收縮壓（SBP）≥170 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓（DBP）≥100 mmHg］，接受類固醇治療者，惡性腫瘤和急性感染，輪班工作及熬夜者。所有參與者均簽署知情同意書，本研究獲天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 指標收集 收集所有患者人口統(tǒng)計學資料，如年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和血壓等。入院時，采用MODULP800全自動生化分析儀（羅氏公司）檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）；采用HLC-723 G8糖化分析儀（TOSOH）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用羅氏血糖儀（羅氏公司）根據(jù)改進過的葡萄糖脫氫酶原理檢測空腹血糖（FBG）和餐后2 h血糖（P2hPG）。采用糖基化終末產(chǎn)物檢測儀（DiagnOpyics）根據(jù)熒光光譜測量系統(tǒng)測量AGEs。

1.2.2 睡眠質(zhì)量評估 采用匹茲堡睡眠量表（PSQI）評估睡眠質(zhì)量，PSQI是對過去1個月睡眠質(zhì)量的自我評估，共包括19個問題，分成7部分：主觀睡眠質(zhì)量、入睡前的等待時間、睡眠持續(xù)時間、睡眠效率、睡眠干擾、是否使用助睡眠藥物和白天睡眠功能紊亂。每個部分0～3分，總分0～21分。根據(jù)量表評分將患者分為睡眠障礙組（PSQI評分≥7分，n=240）和非睡眠障礙組（PSQI評分＜7分，n=346）［17］。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進行分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。相關性分析行Pearson相關或Spearman秩相關。影響因素分析采用Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

Tab.1 Baseline characteristics of the participants表1 參與者的基線資料

2.1 2組基線資料比較 見表1。睡眠障礙組女性比例、年齡、糖尿病病程、心血管疾病比例、HDL-C、AGEs和PSQI評分均高于非睡眠障礙組（均P＜0.05），吸煙史比例、TG、VLDL-C均低于非睡眠障礙組（均P＜0.05），其余指標差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 睡眠質(zhì)量與心血管疾病的Logistic回歸分析結(jié)果 PSQI評分與心血管疾病患病呈正相關（rs= 0.180，P＜0.05）。以心血管疾病是否患?。ㄊ?1，否=0）為因變量，以PSQI評分為自變量，校正心血管疾病患病的影響因素，包括性別（男=1，女=2）、年齡、吸煙史（有=1，無=0）、BMI、SBP、HbA1c、糖尿病病程、血脂紊亂（有=1，無=0），進行Logistic回歸分析（模型1），結(jié)果顯示，睡眠質(zhì)量不佳（PSQI評分高）是心血管疾病患病的危險因素，見表2。

2.3 PSQI評分與AGEs的多元線性回歸分析 PSQI評分與AGEs水平呈正相關（r=0.549，P＜0.001）。以AGEs為因變量，以PSQI評分為自變量，行多元線性回歸分析（模型2），校正可能影響相關性的因素（同模型1），結(jié)果顯示，隨著睡眠質(zhì)量的下降（PSQI評分升高），AGEs水平隨之升高，見表3。

Tab.3 Multiple linear regression analysis of PSQI score and AGEs（model 2）表3PSQI評分和AGEs的多元線性回歸分析（模型2）

2.4 AGEs與心血管疾病的Logistic回歸分析 AGEs水平與心血管疾病患病呈正相關（rs=0.265，P＜0.001）。以心血管疾病是否患?。ㄊ?1，否=0）為因變量，以AGEs水平為自變量，校正心血管疾病患病的影響因素（同模型1），行Logistic回歸分析（模型3），結(jié)果顯示，AGEs水平高是心血管疾病患病的危險因素，見表4。

Tab.4 Logistic regression analysis of AGEs and CVD（model 3）表4 AGEs與心血管疾病的Logistic回歸分析（模型3）

3 討論

越來越多的證據(jù)顯示睡眠障礙、心血管疾病和糖尿病有密切聯(lián)系［5-6］。睡眠障礙是糖尿病患者常見的癥狀。除了已知的心血管事件發(fā)生的危險因素（模型1的校正因素）外，血漿AGEs水平升高也被發(fā)現(xiàn)是糖尿病患者心血管事件發(fā)生的高危因素［7，18］，且有研究證明睡眠呼吸暫停綜合征可導致AGEs水平升高［10］。

本研究結(jié)果顯示，睡眠障礙組女性比例、年齡、糖尿病病程均高于非睡眠障礙組，提示女性、高齡、有較長的糖尿病病程的患者更易發(fā)生睡眠障礙，這與以往研究結(jié)果一致［19-20］。睡眠障礙組TG、VLDLC低于非睡眠障礙組，而HDL-C高于非睡眠障礙組，提示睡眠障礙組對血脂水平的控制更好，可能與該組人群的用藥有關。張麗娜等［20］研究也發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療是睡眠障礙的保護因素。睡眠障礙組有吸煙史患者的人數(shù)較非睡眠障礙組少，現(xiàn)階段關于吸煙與睡眠之間的關系研究尚存在爭議。大多數(shù)研究表明吸煙可以導致阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征［21］。本研究結(jié)果與之不同，可能與研究人群、分組及其他混雜因素有關。

AGEs是蛋白質(zhì)、脂類和核酸通過非酶糖基化和氧化作用產(chǎn)生，且是一組異質(zhì)性分子［22］。高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗、氧化應激和腎功能受損均可導致AGEs水平升高［23-24］。本研究結(jié)果顯示，睡眠障礙組AGEs和PSQI評分、心血管疾病比例均高于非睡眠障礙組。另外，隨著PSQI評分升高AGEs水平隨之升高，且PSQI評分、AGEs水平升高均是心血管疾病患病的危險因素，提示睡眠障礙可能加重了高血糖狀態(tài)和氧化應激作用，進而導致AGEs水平增加。在糖尿病患者中升高的AGEs水平加速心血管疾病的進展，一方面是間接通過AGEs的血管效應（冠狀動脈功能不全、動脈粥樣硬化和血栓形成），另一方面是對心肌的直接作用［25-27］。筆者推測AGEs可能是睡眠障礙增加糖尿病患者心血管疾病患病這一過程的介導者之一。

本研究僅選取2型糖尿病患者作為研究對象，對臨床實踐有一定的指導意義：鑒于睡眠障礙在2型糖尿病患者中的高發(fā)生率及其對心血管疾病的影響，應重視對患者睡眠質(zhì)量的評估及血清AGEs水平的監(jiān)測，并及時給予適當干預，以降低2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風險。但由于本研究是橫斷面研究，睡眠質(zhì)量的評估是患者對過去1個月睡眠情況的自我評估，而心血管疾病是一個長期慢性發(fā)展的疾病，且AGEs也需較長時間形成，故這三者間的關系仍有待于進一步研究驗證。

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（2015-11-25收稿 2016-03-23修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Impact of advanced glycation end products on the association of sleep disorders and incident cardiovascular events in patients with type 2 diabetes

WANG Shanshan，MENG Lingling，LI Yuzhu，ZHANG Min，ZHU Nannan，LIU Yuxiang，LI DaiqingΔ
Key Laboratory of Hormones and Development（Ministry of Health），Metabolic Diseases Hospital&Tianjin Institute of Endocrinology，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，ChinaΔ

Objective To analyze the relevance of sleep disorders in type 2 diabetes（T2D）patients with cardiovascular disease（CVD），and to explore the influence of advanced glycation end products（AGEs）in the pathogenetic process of sleep disorder in the morbidity of CVD.Methods A total of 586 T2D patients were recruited and their sleep qualities were evaluated by the Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）.Patients were divided into two groups according to PSQI score，one was sleep disorder group （PSQI score≥7，n=240）and the other was non-sleep disorder group（PSQI score＜7，n=346）.AGEs were measured by AGEs detector （DiagnOpyics）with fluorescence spectrum detecting method.Logistic regression analysis was performed to examine the associations of the sleep disorder，AGEs and CVD.We adjusted for major confounding factors expected to affect the morbidity of CVD.The CVD was input as dependent variables（Yes=1，NO=0）and sleep disorder，AGEs were respectively input as independent variables. Multiple linear regression models were used to examine the associations of AGEs and PSQI score.Results The morbidity of CVD，AGEs and PSQI score were significantly higher in sleep disorder group compared to those of non-sleep disorder group（P＜0.05）. PSQI score was positively related to the morbidity of CVD（rs=0.180，P＜0.05），PSQI score was positively related to AGEs（r=0.549，P＜0.001），AGEs score was positively related to the morbidity of CVD（rs=0.265，P＜0.001）.Results of multiple linear regression showed that AGEs increases with the increase of PSQI score（β=0.504，P＜0.05）.Logistic regression analysis showed the higher PSQI score（OR=1.063，95%CI:1.019-1.109，P=0.005）and elevated AGEs（OR=2.144，95%CI:1.430-3.214，P＜0.001）were risk factors for CVD in T2D patients.Conclusion Sleep disorders are a risk factor for CVD in T2D patients，and which may be mediated by AGEs.

glycosylation end products，advanced；diabetes mellitus，type 2；cardiovascular diseases；sleep disorders；Pittsburgh sleep quality index

R589.1

A

10.11958/20150325

國家自然科學基金資助項目（81270891/HO703）

天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院&內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)展重點實驗室（郵編300070）

王姍姍（1990），女，碩士研究生，主要從事內(nèi)分泌與代謝病學方面研究

Δ通訊作者 E-mail：Daiqingli68@163.com