慢性心衰治療的基本理念：過去、現(xiàn)在和未來

黃峻

專題研究·心血管疾病

慢性心衰治療的基本理念：過去、現(xiàn)在和未來

黃峻

上世紀(jì)70年代，慢性心力衰竭（心衰）的治療主要采用強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管藥物，以改善患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，但病死率未見顯著降低。上世紀(jì)80年代末以來，研究證實(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活在心衰發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制中發(fā)揮了極其重要的作用，阻斷這兩個(gè)系統(tǒng)的藥物可顯著降低心衰患者的病死率，從而成為心衰治療的基石。2010年以來，3種不同類型的新藥——伊伐布雷定、LCZ696和中藥芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心衰的療效得到肯定，預(yù)示心衰治療的理念又有了新的改變，未來心衰治療新理念是：神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯/調(diào)節(jié)與整體調(diào)控相結(jié)合。

心力衰竭；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；交感神經(jīng)系統(tǒng)；心室重構(gòu)；伊伐布雷定；LCZ696；芪藶強(qiáng)心膠囊；心肌重構(gòu)；神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯

2015年在心力衰竭（心衰）歷史上是一個(gè)重要和值得記憶的年份，正是這一年，2種治療心衰的新藥在全球上市，1種中藥獲得初步肯定，標(biāo)志著心衰藥物治療的理念再一次得到修正，心衰（主要為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰，HFrEF）治療新的理念產(chǎn)生了。

1 上世紀(jì)五六十年代：心衰治療采用的是“強(qiáng)心”和“利尿”搭擋

1.1 利尿劑 利尿劑是第一種真正能夠改善心衰癥狀的藥物。水鈉潴留是心衰的基本特征，不僅加重心臟做功的負(fù)擔(dān)，而且會(huì)刺激和加重腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)心衰的發(fā)展和惡化。消除水鈉潴留是心衰治療主要和必不可少的舉措。早期應(yīng)用的汞劑雖有良好的利尿作用，但也伴有較強(qiáng)的毒性。上世紀(jì)50年代后，噻嗪類利尿劑和袢利尿劑開始用于臨床，才真正影響了心衰的治療效果。目前，雖無證據(jù)表明此類藥可明顯改善患者預(yù)后，但仍是有癥狀患者的首選藥物，其消除液體潴留和顯著緩解心衰癥狀的有益作用迄今尚無其他藥物可與之比肩。

1.2 洋地黃類藥物 該類藥物并未能降低心衰患者的病死率，在釆用負(fù)荷劑量應(yīng)用方法的時(shí)期，很多患者死于此類藥物的不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重的室性心律失常和猝死。且此類藥改善癥狀的效果也不佳。

2 上世紀(jì)70年代：心衰治療的基本理念是“強(qiáng)心”、“利尿”和“擴(kuò)血管”

2.1 地高辛 采用維持劑量法后，該藥不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，臨床應(yīng)用較安全。然而，一系列的臨床研究并未證實(shí)其具有降低病死率和改善預(yù)后的作用，但可能降低因心衰導(dǎo)致的再住院率（DIG試驗(yàn)）。已經(jīng)應(yīng)用地高辛的心衰患者不宜停用，否則會(huì)加重癥狀，從而增加再住院率，甚至增加病死率（RADIANCE試驗(yàn)）。迄今，洋地黃類藥物中只有地高辛進(jìn)行了臨床研究并獲準(zhǔn)應(yīng)用，但推薦級(jí)別不高（Ⅱa類或Ⅱb類）。

2.2 其他正性肌力藥物 研究結(jié)果同樣令人失望?？诜姿岫ッ敢种苿┌绷r(nóng)（40 mg/次，2次/d），用于NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)心衰患者的長(zhǎng)期治療，但其病死率反而比安慰劑對(duì)照組增加 28%（PROMISE試驗(yàn)）。β受體激動(dòng)劑異布帕胺（ibopamine，100 mg/次，2次/d口服）較之安慰劑也增加了心衰患者（NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)）的病死率。這些研究表明，長(zhǎng)期（6個(gè)月以上）應(yīng)用正性肌力藥（除地高辛外）治療慢性心衰并無益處。此類藥物用于慢性心衰的時(shí)代終于劃上了句號(hào)，但仍可短期靜脈應(yīng)用于急性心衰，包括慢性心衰急性失代償患者。

2.3 血管擴(kuò)張劑 如肼屈嗪、硝酸酯類和鈣拮抗劑（CCB）等在理論上和實(shí)驗(yàn)研究中均有良好的擴(kuò)張血管作用，可顯著降低心臟的前后負(fù)荷，有利于心臟做功。此類藥短期確可減輕心衰癥狀，但長(zhǎng)期預(yù)后未見明顯改善（如應(yīng)用長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB氨氯地平的PRAISEⅠ、Ⅱ試驗(yàn)等），而且此類藥物所致的神經(jīng)內(nèi)分泌激活作用對(duì)心衰的病理生理過程及心衰的發(fā)展有不利的影響。

3 上世紀(jì)80年代中期以來：神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯成為治療的新理念

3.1 心衰基礎(chǔ)研究的重大突破 心衰發(fā)生和發(fā)展的主要機(jī)制是心肌重構(gòu)。初始的心肌損害一旦發(fā)生就會(huì)持續(xù)地、自發(fā)地向前發(fā)展，直至出現(xiàn)心肌重構(gòu)和心衰，并達(dá)到終末期階段。心肌重構(gòu)自發(fā)進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力來自神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和細(xì)胞因子，尤其是RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活。此種激活起初只是一種病理生理學(xué)的代償機(jī)制，旨在增強(qiáng)受損心臟的心肌收縮力，改善心臟功能，但長(zhǎng)期持續(xù)的過度激活則會(huì)損害心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致心肌重構(gòu)和心衰。

3.2 臨床研究的重大進(jìn)展

3.2.1 RAAS阻滯劑 自上世紀(jì)90年代始，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等一系列大樣本臨床研究均取得了明確的陽(yáng)性結(jié)果，證實(shí)這兩類藥物不僅可以降低心衰患者的病死率，還能延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。這也是歷史上首次證實(shí)一種藥物能夠降低心衰患者的病死率并改善預(yù)后。

3.2.2 醛固酮拮抗劑 心衰患者體內(nèi)醛固酮水平顯著升高，即使應(yīng)用大劑量ACEI或ARB，甚至兩者合用均不可能阻止（“醛固酮逃逸”現(xiàn)象）。醛固酮除可促進(jìn)水鈉潴留，還可促進(jìn)心肌纖維化，對(duì)心肌重構(gòu)和心衰發(fā)展產(chǎn)生不良影響，因此醛固酮拮抗劑的應(yīng)用勢(shì)在必行。臨床研究（RALE、EPHASES、EMPHASUS試驗(yàn)）均證實(shí)此類藥（螺內(nèi)酯或依普利酮）的應(yīng)用可在利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步使心血管疾病病死率降低25%～35%，還證實(shí)心源性猝死的發(fā)生率也顯著降低，后者是一個(gè)尤其值得重視的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樾脑葱遭涝诼孕乃ブ惺殖Ｒ姟?/p>

3.2.3 β受體阻滯劑 正性肌力藥物對(duì)心衰治療的不利影響引起學(xué)者們深深的思考。此類藥在增加患者心肌收縮力和心搏出量的同時(shí)，也增加了心肌耗氧量，加重了心肌代謝的紊亂，對(duì)于已衰竭的心肌無疑是飲鴆止渴。那么，采用抑制心肌收縮力的藥物是否可能有額外的收獲？β受體阻滯劑對(duì)心衰影響的研究取得了重大突破。一是證實(shí)在心衰發(fā)生的病理生理過程中交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活先于RAAS的過度激活。二是研究表明衰竭心臟由于長(zhǎng)期受交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和刺激，心臟β受體實(shí)際上已處于“耗竭”狀態(tài)，β1受體的數(shù)量也顯著減少（“內(nèi)在化”），此時(shí)β受體對(duì)于交感神經(jīng)刺激缺乏反應(yīng)。三是臨床研究證實(shí)應(yīng)用該藥能夠顯著降低心衰患者的病死率、再住院率和心源性猝死的發(fā)生率，并因此使全因死亡率降低達(dá)35%，降幅顯著高于ACEI、ARB或醛固酮拮抗劑，成為降低心衰患者病死率最有效的藥物，尤其降低心源勝猝死發(fā)生率的益處是其他藥物無法取代的。此種有益作用的機(jī)制在于其能改善心肌β受體的功能，使之得到恢復(fù)和改善，并使“內(nèi)在化”的β1受體重新顯現(xiàn)出來，即發(fā)揮了治療心衰的“生物學(xué)效應(yīng)”。此種效應(yīng)與該藥的急性藥理作用（抑制心肌收縮力）截然相反。

1.2調(diào)查方法:一是到追栗鎮(zhèn)衛(wèi)生院看病的農(nóng)民病人及家屬隨機(jī)抽取調(diào)查。二是趕集天到街頭隨機(jī)抽取趕集的農(nóng)民調(diào)查。三是隨機(jī)抽取兩個(gè)自然村入戶調(diào)查。自行編制《農(nóng)民無償獻(xiàn)血知曉率調(diào)查表》,調(diào)查內(nèi)容包括:一般資料(年齡、性別、文化程度);有無獻(xiàn)血史;無償獻(xiàn)血的認(rèn)知;無償獻(xiàn)血的好處;獻(xiàn)血對(duì)身體是否有無害;血液生理知識(shí);無償獻(xiàn)血的相關(guān)政策;

上述研究的進(jìn)步促使心衰的臨床工作產(chǎn)生重大的“質(zhì)變”，開創(chuàng)了神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑，主要是阻斷RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物治療心衰的新時(shí)代。聯(lián)合應(yīng)用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑的“金三角”成為HFrEF的基本治療方案。

4 2010—2015年：心衰治療理念的又一個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)

4.1 伊伐布雷定 該藥是一種單純降低心率的藥物。2005年歐洲食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于冠心病心絞痛的治療，后因SHIFT試驗(yàn)（2010年）結(jié)果又增加了HFrEF的適應(yīng)證。2015年美國(guó)FDA和中國(guó)FDA（CFDA）分別批準(zhǔn)其上市。2014年中國(guó)心衰指南肯定了伊伐布雷定的療效，并將其推薦用于“金三角”方案后仍有明顯癥狀，且竇性心率≥70 次/min的患者。至此，這種降低心率的藥物已在全球得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。

4.2 LCZ696 該藥2015年己在歐美二十多國(guó)上市?？梢种芌AAS（作用類似于ARB纈沙坦），同時(shí)抑制中性內(nèi)啡肽酶（NEP）降解，從而使體內(nèi)B型利鈉肽（BNP）水平升高，后者具有廣泛的生理作用，包括擴(kuò)張血管、利尿排鈉、抑制腎素和醛固酮而阻斷RAAS、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制心肌細(xì)胞肥大增殖、降低動(dòng)脈血管僵硬度，以及降低血管阻力、肺毛細(xì)血管楔壓和右房壓等。所有這些作用顯然對(duì)心功能和防治心衰是有益的。

PARADIGM-HF研究意義重大。該研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲研究，共入選8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的心衰患者，中位隨訪27個(gè)月，結(jié)果顯示LCZ696（200 mg/次，2次/d）組較之依那普利（10 mg/次，1次/d）組主要復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡以及因心衰住院）發(fā)生率顯著降低20%（RR=0.80，95% CI：0.73～0.87，P＜0.001）、心血管死亡率降低20%（RR= 0.80，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001）、全因死亡和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)分別降低16%和21%。

4.3 中藥芪藶強(qiáng)心膠囊治療心衰研究初步獲得成功 近期（2013年）應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化抗心衰治療基礎(chǔ)上加用該藥治療后，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平較基線值降幅＞30%的人群比例較之安慰劑對(duì)照組顯著增加。該研究雖然只是采用了替代指標(biāo)而非臨床終點(diǎn)事件，但治療后BNP或NT-proBNP水平較基線降幅達(dá)30%以上，是國(guó)際上公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)，已為許多臨床研究所證實(shí)和采用，故具有一定的可信性和可靠性。此外，該藥還顯著降低心衰患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，改善生活質(zhì)量和心功能，提高左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和6分鐘步行距離。芪藶強(qiáng)心膠囊的初步成功表明，一種中藥如確有治療價(jià)值是能夠經(jīng)得起現(xiàn)代科學(xué)研究方法檢驗(yàn)的。

5 未來心衰治療新理念：神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯/調(diào)節(jié)與整體調(diào)控相結(jié)合

LCZ696顯然并非神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥，其對(duì)RAAS的阻斷作用和對(duì)中性肽鏈內(nèi)切酶（NPs）抑制從而升高內(nèi)生性BNP的作用，展現(xiàn)了一種神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥的典型藥理功能。該試驗(yàn)確定的陽(yáng)性結(jié)果，不僅肯定了該藥在心衰治療中的療效和地位，也宣示了在未來心衰的治療中神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥將以主角的身份閃亮登場(chǎng)。心衰的藥物治療又翻開了新的篇章。

芪藶強(qiáng)心膠囊顯然并不屬于目前任何一類抗心衰治療藥物，其作用機(jī)制與其他傳統(tǒng)復(fù)方中藥相似，具有多重作用靶點(diǎn)、多個(gè)作用途徑和多個(gè)作用機(jī)制。芪藶強(qiáng)心膠囊應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)提示，該藥具有良好的利尿作用，可考慮應(yīng)用于“金三角”后仍有癥狀，或常規(guī)應(yīng)用利尿劑效果不理想的患者。傳統(tǒng)中藥具有的抑制、激活和調(diào)節(jié)的復(fù)合效應(yīng)，也許對(duì)心衰這樣一種極其復(fù)雜的心血管綜合征，反而可產(chǎn)生機(jī)體的整合效應(yīng)，對(duì)心衰發(fā)生發(fā)展過程中的病理生理學(xué)改變起著有益的、獨(dú)特的調(diào)節(jié)和整合作用。我國(guó)傳統(tǒng)中藥今后有可能在慢性心衰的治療中發(fā)揮一定的作用。

近幾年，這3種藥物得到肯定，標(biāo)志著心衰治療的新理念正在形成，神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯藥物仍是主角之一，但具有神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用的藥物（LCZ696）、具有潛在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和降低心率的藥物（伊伐布雷定），以及對(duì)機(jī)體具有整體調(diào)控（包括阻斷和增強(qiáng)）和整合作用的中藥也將成為慢性心衰治療的主角。未來一段時(shí)間心衰的藥物治療將沿著這一方向前進(jìn)，更多的研究成果和新藥問世將進(jìn)一步肯定這個(gè)方向的正確性，逐漸改變過去近二十年形成并發(fā)揮積極作用的以“黃金搭檔”和“金三角”為代表的神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑一統(tǒng)天下的格局。心衰的治療將更加多元化、個(gè)體化。

（2016-04-15收稿 2016-05-11修回）

（本文編輯 李鵬）

Basic concept of treatment for chronic heart failure：past，present and future

HUANG Jun
The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

In the 70s of last century，the treatment of chronic heart failure（CHF）mainly uses inotropic drugs，diuretic and vasodilators，which can improve the hemodynamic condition and have no change in mortality in patients.Since the end of 1980s，excessive activation of the renin-angiotensin-aldosterone system（RAAS）and sympathetic nervous system have demonstrated to play a key role in the pathophysiology of CHF.Blockade of these two systems can significantly reduce the mortality of CHF，which become a comerstone of the treatment of heart failure.Since 2010，three different types of drugs namely ivabradine，LCZ696 and a kind of traditional Chinese medicine have been shown confirmed the curative effects for heart failure，that means a new concept of CHF treatment，neurohormonal blockade/inducing and systematical regulation.

heart failure；renin-angiotensin system；sympathetic nervous system；ventricular remodeling；Ivabradine；LCZ696；Qiliqiangxin capsule；myocardial remodeling；neuroendocrine blockade

黃峻（1945），南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭分會(huì)名譽(yù)主任，中國(guó)高血壓聯(lián)盟副主席，中國(guó)康復(fù)學(xué)會(huì)心血管康復(fù)分會(huì)副主任，美國(guó)心臟學(xué)院專家會(huì)員（FACC）和歐洲心臟學(xué)會(huì)專家會(huì)員（FESC）。主持了我國(guó)2007年《慢性心力衰竭診斷和治療指南》、2010年《急性心力衰竭診斷和治療指南》、2014年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》的編寫工作。撰寫了《現(xiàn)代循證心臟病學(xué)》《心力衰竭現(xiàn)代教程》《心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病》等專著，并主編了《實(shí)用臨床心血管病學(xué)》《心腦血管疾病大型臨床試驗(yàn)》《心腦血管疾病臨床試驗(yàn)解讀》《心血管疾病診斷流程與治療策略》《內(nèi)科查房手冊(cè)》《臨床藥物手冊(cè)》《今日臨床》系列叢書等三十余部；參編教科書和專著二十多部。

R541.6

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10.11958/20160304

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（郵編210029）