健脾補(bǔ)腎益氣補(bǔ)血法聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎臨床觀察

吳樹鐸，　徐克豹，　蕭煥明，　陳潔真，　蔡高術(shù)，　池曉玲

（1.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州　510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州　510405）

健脾補(bǔ)腎益氣補(bǔ)血法聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型肝炎臨床觀察

吳樹鐸1，徐克豹2，蕭煥明1，陳潔真1，蔡高術(shù)1，池曉玲1

（1.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405）

【目的】觀察健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血法聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型病毒性肝炎的臨床療效。【方法】將62例慢性丙型病毒性肝炎患者隨機(jī)分為治療組32例與對(duì)照組30例。對(duì)照組給予西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案治療，即皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a及口服利巴韋林片，治療組在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血方（由黃芪、熟地黃、黃精、仙鶴草、雞血藤、甘草等中藥免煎顆粒劑及花生衣煎劑組成）治療，每日1劑，2組療程均為48周。比較2組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況及治療后12周、24周、36周、48周及停藥后24周丙型肝炎病毒（HCV）RNA轉(zhuǎn)陰率情況?！窘Y(jié)果】（1）治療后，2組中醫(yī)證候積分均較治療前升高（P＜0.05），但治療組的升高幅度低于對(duì)照組（P＜0.05）。（2）治療組在治療12周、24周、36周后及停藥后24周的HCVRNA轉(zhuǎn)陰率均有優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療48周后的HCVRNA轉(zhuǎn)陰率與對(duì)照組相仿，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（3）隨訪24周后，女性復(fù)發(fā)率有高于男性趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。【結(jié)論】中藥健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血方聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療慢性丙型病毒性肝炎能有效改善患者臨床癥狀，提高臨床療效，減輕西藥副作用，達(dá)到增效減毒的效果，同時(shí)能降低患者停藥后的復(fù)發(fā)率。

慢性丙型肝炎；健脾補(bǔ)腎；益氣補(bǔ)血；中醫(yī)證候積分

丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，是引起終末期肝病的最主要原因之一［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3%，估計(jì)約1.7億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎（簡稱丙肝）病例約3.5萬例。我國是HCV流行最嚴(yán)重的國家之一，1992～1995年全國第2次肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國HCV感染率為0.9%～5.1%，平均3.2%，成為重大的公共衛(wèi)生問題。近10年來，抗病毒藥物的出現(xiàn)給慢性丙肝（CHC）的治療注入新的活力，及時(shí)、合理、規(guī)范的抗病毒治療有效地降低了慢性HCV感染者肝硬化、肝癌的發(fā)生率，大大提高了其生活質(zhì)量，長效干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前公認(rèn)的治療CHC最有效的方案，PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，使慢性丙肝患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）可以達(dá)到56%［2］。但標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)臨床表現(xiàn)相同的患者群體不能獲得同樣的SVR；另外，其療程長達(dá)24周或48周，治療費(fèi)用昂貴，且可能引起多種不良反應(yīng)（如IFN-a可引起流行性感冒樣癥狀、抑郁、骨髓抑制、腎臟損害等，利巴韋林可引起溶血性貧血和致畸作用等［3］），不良反應(yīng)嚴(yán)重者須減少劑量或停藥而達(dá)不到治療效果。中西醫(yī)結(jié)合治療往往能起到增效減毒的作用［4］。本研究采用健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血方聯(lián)合西藥治療慢性丙型病毒性肝炎，取得較好療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2014年10月～2015年12月就診于廣東省中醫(yī)院門診的慢性丙型肝炎患者，共65例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。由于個(gè)人原因未能堅(jiān)持治療而脫落的病例有3例，最終進(jìn)入統(tǒng)計(jì)病例62例，其中治療組32例，對(duì)照組30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《丙型肝炎防治指南》［1］中有關(guān)慢性丙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)2004年5月制訂的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》［6］。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn)年齡16～65歲，確診為慢性丙型病毒性肝炎，膽紅素＜2倍正常值者，且HCVRNA定量＞1 000 U/mL。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有嚴(yán)重心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液等疾患或精神病患者；②合并感染人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）者；③確診為重型肝炎及失代償期肝硬化、肝癌患者；④藥物中毒、乙醇中毒、自身免疫等因素所致肝炎及脂肪肝患者；⑤哺乳期或妊娠期婦女；⑥治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L和治療后血小板計(jì)數(shù)＜50 ×109/L的患者；⑦治療前半年使用過抗病毒藥物的患者。

1.5治療方法

1.5.1對(duì)照組給予西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案治療，即給予皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a及口服利巴韋林治療。用法：聚乙二醇干擾素α-2a（上海羅氏公司生產(chǎn)）皮下注射，每周1次；利巴韋林片（廣東華南藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）口服，每日10.6～15.0 mg/kg（900～1 200 mg/d），每日3次。白細(xì)胞及血小板下降時(shí)給予鯊肝醇片（廣東康和藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）口服，每天3次，每次100 mg，白細(xì)胞及血小板正常時(shí)停服。

1.5.2治療組在對(duì)照組西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案治療的同時(shí)，給予健脾補(bǔ)腎益氣補(bǔ)血方治療。用法：健脾補(bǔ)腎益氣補(bǔ)血方（中藥免煎顆粒劑，組方：黃芪20 g、熟地黃20 g、黃精20 g、仙鶴草30 g、雞血藤30 g，甘草5 g，由江陰天江藥業(yè)有限公司提供）配合花生衣煎劑［花生衣（紅衣）煎劑：花生衣30 g，水煎內(nèi)服，每次200 mL，沖服中藥顆粒劑，每日1劑］沖服。

1.5.3療程及注意事項(xiàng)服藥時(shí)飲食的問題無特殊要求，將合格入選的首天作為研究用藥的第1天。健脾補(bǔ)腎益氣補(bǔ)血方及花生衣煎劑在干擾素治療第3周開始服用；2組療程均為48周，停藥后隨訪24周。治療期間若患者因各種原因（白細(xì)胞、血小板降低，甲狀腺功能異常等）不能耐受上述治療，可酌情減少劑量（包括干擾素和利巴韋林），不服用其他抗病毒藥物或者調(diào)節(jié)免疫藥物。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及檢測(cè)方法觀察治療前、用藥12、24、36、48周及停藥24周的HCVRNA含量，并計(jì)算HCVRNA定量轉(zhuǎn)陰率。HCVRNA含量采用中山大學(xué)達(dá)安基因公司生產(chǎn)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)試劑檢測(cè)，檢測(cè)下線為1 000 U/mL；外周血象以日本SYS．MEXK-4500全自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)。

1.6.2中醫(yī)證候積分通過臨床實(shí)際和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，結(jié)合專家組論治，在慢性丙肝“脾腎虧虛，氣血不足”證的癥候群中篩出選能夠反映和體現(xiàn)中醫(yī)療效的組分，作為中醫(yī)療效主要觀察指標(biāo)，最終收集慢性丙型肝炎患者的一般資料和治療前及治療48周后的中醫(yī)癥狀、舌象、脈象等臨床資料。對(duì)62例患者治療前后的30個(gè)中醫(yī)癥狀體征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)病頻率較高的中醫(yī)證候?yàn)椋浩＞敕α?、頭暈眼花、脘痞腹脹、納差、大便異常、面色萎黃、腰膝酸軟、失眠多夢(mèng)、情緒郁悶、小便發(fā)黃、口干口苦、惡心嘔吐、牙齦出血等。對(duì)以上中醫(yī)證候以不出現(xiàn)、輕度、中度、重度（分別記0、1、2、3分）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.7統(tǒng)計(jì)方法采用 SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1基線資料比較治療組32例患者中，男性18例，女性14例；年齡最小21歲，最大59歲，平均（36.94±10.61）歲；對(duì)照組30例患者中，男性17例，女性13例；年齡最小19歲，最大62歲，平均（40.91±14.02）歲。2組患者的性別、年齡等方面資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組的中醫(yī)證候積分均較治療前升高（P＜0.05），但治療組的中醫(yī)證候積分升高幅度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1　2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1　Comparison of syndrome integrals of the two groups before and after treatment（±s，s/分）

表1　2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1　Comparison of syndrome integrals of the two groups before and after treatment（±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組比較

別治療組對(duì)照組N 32 30治療前7.13±1.39 6.84±1.39治療后12.41±2.61①14.00±3.23①差值5.31±2.80②7.16±3.30

2.32組血清學(xué)HCVRNA轉(zhuǎn)陰率比較表2結(jié)果顯示：治療組在治療12周、24周、36周后及停藥后24周的HCVRNA轉(zhuǎn)陰率均有優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組在治療48周后的HCVRNA轉(zhuǎn)陰率與對(duì)照組相仿，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　2組血清學(xué)HCVRNA轉(zhuǎn)陰率比較Table 2　Comparison of seroconversion rate of HCVRNA in the two groups at different time points　n（p/%）

2.4不同性別間復(fù)發(fā)率比較表3結(jié)果顯示：隨訪24周后，女性復(fù)發(fā)率有高于男性趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3　隨訪24周后不同性別間復(fù)發(fā)率比較Table 3　Comparison of recurrence rate of the male and female after follow-up for 24 weeks　n（p/%）

3　討論

長效干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前公認(rèn)的治療CHC最有效的方案，雖然聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎能清除或抑制體內(nèi)的丙肝病毒，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，改善肝臟損害程度，延緩和阻止疾病進(jìn)展，但不良反應(yīng)也較多。聚乙二醇干擾素的常見不良反應(yīng)有骨髓抑制，及出現(xiàn)乏力、惡心、食欲減退、失眠、精神抑郁等［3］。因此，治療后疲倦乏力、腹脹、納差、多夢(mèng)、煩躁易怒、腰膝酸軟等中醫(yī)臨床癥狀較前加重，而這些癥狀正是脾腎兩虛證的典型癥狀，又與聚乙二醇干擾素的不良反應(yīng)相似，筆者認(rèn)為治療后中醫(yī)證候積分升高的原因可能與聚乙二醇干擾素的應(yīng)用有關(guān)。而利巴韋林的主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、溶血性貧血、皮疹和致畸作用［7］，治療中患者主要以血紅蛋白下降為主要表現(xiàn)，同時(shí)干擾素亦有骨髓抑制的不良反應(yīng)，以白細(xì)胞及血小板下降為主要表現(xiàn)。因此，治療后疲倦乏力、面色萎黃、頭暈眼花等癥狀積分較前升高，而這些又與氣血不足證型表現(xiàn)相似，筆者考慮患者治療后氣血虧虛證候積分較前升高，可能與干擾素的骨髓抑制及利巴韋林引起的溶血性貧血有關(guān)。因此認(rèn)為，在抗病毒治療過程中，脾腎兩虛、氣血不足的病機(jī)貫穿于治療全過程。

而健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血方是本科針對(duì)干擾素不良反應(yīng)摸索出的有效驗(yàn)方。方中黃芪健脾益氣，花生衣（紅衣）養(yǎng)血補(bǔ)血，兩者合用共為君藥；熟地黃益氣養(yǎng)陰，黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎，共為臣藥；雞血藤補(bǔ)血活血，仙鶴草益氣補(bǔ)虛，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方合用，共奏益氣補(bǔ)血、健脾補(bǔ)腎的功效。本研究結(jié)果提示：雖然治療組和對(duì)照組中的中醫(yī)證候積分均較治療前有所提高，但治療組的中醫(yī)證候積分升高幅度小于對(duì)照組，提示聯(lián)合中藥治療慢性丙型病毒性肝炎，確能緩解患者臨床癥狀，減輕干擾素及利巴韋林的不良反應(yīng)，起到增效減毒的作用，此聯(lián)合方案臨床應(yīng)用有效且有一定前景，其具體療效機(jī)理、最佳方劑配比及療程等，均有待于進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果還顯示：在治療48周時(shí)，治療組及對(duì)照組的HCVRNA轉(zhuǎn)陰率均達(dá)到100%，且治療24周時(shí)治療組的轉(zhuǎn)陰率有高于對(duì)照組趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量較少有關(guān)。筆者認(rèn)為，因丙肝邪毒長期蘊(yùn)郁于肝臟，伏于血分，肝失疏泄調(diào)達(dá)，逐步犯脾及腎，使脾失健運(yùn)，腎陰或腎陽受損，脾腎虧虛，氣血生化乏源，久而久之造成正氣虧損、氣血失調(diào)；加上干擾素及利巴韋林的攻伐之力而導(dǎo)致正氣更加虛弱。而通過健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血之法使之正氣旺盛，從而邪氣不能入侵，印證了《內(nèi)經(jīng)》所云：“久病必虛”、“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。同時(shí)，在復(fù)發(fā)的患者中，女性明顯多于男性，筆者認(rèn)為也與女性先天稟賦不足有關(guān)。

因此，在治療慢性丙型肝炎的整個(gè)過程中，聯(lián)合運(yùn)用健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血之中藥，能減輕患者治療過程中不良反應(yīng)，改善患者臨床癥狀，提高患者依從性，從而減少了復(fù)發(fā)率，提高了慢性丙肝患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)．丙型肝炎防治指南［J］．中華肝臟病雜志，2004，12 （4）：194．

［2］European Association for the Study of the Liver．EASL Clinical Practice Guidelines：management of hepatitis C virus infection ［J］．J Hepatol，2011，55（2）：245．

［3］姜雪強(qiáng)，鄒小靜，田德英．聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及不良反應(yīng)［J］．中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2010，20（6）：335．

［4］李曉霞，肖會(huì)泉，羅日永.健脾補(bǔ)腎方治療慢性丙型肝炎20例觀察［J］．新中醫(yī)，2006，38（11）：33.

［5］國家食品藥品監(jiān)督管理局．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［S］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002．

［6］中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)．病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［S］. 2004．

［7］慢性病毒性肝炎患者干擾素α治療不良反應(yīng)臨床處理專家委員會(huì)．慢性病毒性肝炎患者干擾素α治療不良反應(yīng)臨床處理專家共識(shí)［J］．中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2014，8（1）：96.

【責(zé)任編輯：陳建宏】

Clinical Study of Peginterferon α-2a and Ribavirin in Combination with Therapy of Strengthening Spleen and Tonifying Kidney，and Replenishing Qi and Nourishing Blood for Treatment of Chronic Hepatitis C

WU Shuduo1，XU Kebao2，XIAO Huanming1，CHEN Jiezhen1，CAI Gaoshu1，CHI Xiaoling1
（1.Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120 Guangdong，China；2.Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 Guangdong，China）

ObjectiveTo investigate the clinical effects of peginterferon α-2a and ribavirin in combination with therapy of strengthening spleen and tonifying kidney，and replenishing Qi and nourishing blood for the treatment of patients with chronic hepatitis C.Methods Sixty-two cases of chronic hepatitis C were randomly divided into study group（32 cases）and control group（30 cases）.Both groups received subcutaneous injection of peginterferon α-2a and oral use of ribavirin，and additionally，the study group was orally treated with the formula for strengthening spleen and tonifying kidney，and replenishing Qi and nourishing blood，which was composed of decoction-free granule of Radix Astragali，Radix Rehmanniae Preparata，Rhizoma Polygonati，Herba Agrimoniae，Caulis Spatholobi，Radix Glycyrrhizae，and the decoction of peanut-skin，one dose a day.The treatment for the two groups lasted for 48 weeks.The clinical outcomes included the scores of traditional Chinese medical syndromes before and after treatment and the rate for hepatitis C virus RNA（HCVRNA）turning negative on the 12th，24th，36th，48th week after treatment and on the 24th week after suspension of medication.Results（1）In the two groups，the syndrome integrals were increased after treatment compared with those before treatment（P＜0.05），and the increase in the study group was less than that in the control group（P＜0.05）.（2）The rate for HCVRNA turning negative on the 12th，24th，36th，48th week after treatment and on the 24th week after suspension of medication in the study group showed an increasing trend as compared with those in the control group，but the differences were insignificant（P＞0.05）.On the 48th week after treatment，the negative conversion rate in the study group was similar to that in the control group（P＞0.05）.（3）After follow-up for 24 weeks，the recurrence rate of the female showed an increasing trend as compared with that of the male，but the differences were insignificant（P＞0.05）.Conclusion Therapy of strengthening spleen and tonifying kidney，and replenishing Qi and nourishing blood has a synergistic action on relieving clinical symptoms，increasing clinical efficacy，reducing the toxicity and decreasing the recurrence rate after drug suspension in the treatment of chronic hepatitis C with peginterferon α-2a and ribavirin.

chronic hepatitis C；strengthening spleen and tonifying kidney；replenishing Qi and nourishing blood；syndrome integral

R512.6+3

A

1007-3213（2016）04-0453-04

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.04.002

2016-03-10

吳樹鐸（1979-），男，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師；E-mail：wugrape@126.com

池曉玲（1960-），女，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師；E-mail：chixiaolingqh@163.com

廣東省中醫(yī)藥管理局科研項(xiàng)目（編號(hào)：20141100）