中醫(yī)辨證聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌的臨床研究

林靖，　周岱翰

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州　510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州　510405）

·臨床研究·

中醫(yī)辨證聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌的臨床研究

林靖1，周岱翰2

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州510405）

【目的】觀察中醫(yī)辨證聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌的臨床療效。【方法】將80例原發(fā)性肝癌患者按3∶1比例隨機(jī)分為治療組60例與對(duì)照組20例，其中治療組60例按中醫(yī)辨證分型分為肝熱血瘀型（22例）、肝盛脾虛型（21例）、氣陰兩虛型（17例）3組。治療組在辨證基礎(chǔ)上服用中藥湯劑聯(lián)合沙利度胺片治療，對(duì)照組給予沙利度胺片治療，療程3個(gè)月。觀察各組患者的Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白（AFP）水平、Karnofsky評(píng)分及中醫(yī)證候積分的變化情況，并評(píng)價(jià)其安全性?！窘Y(jié)果】（1）治療后，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組、氣陰兩虛組患者的中醫(yī)證候積分及Karnofsky評(píng)分改善均優(yōu)于治療前及對(duì)照組（P＜0.05 或P＜0.01）。（2）治療后，肝熱血瘀型及肝盛脾虛型患者的AFP水平有所下降（P＜0.01），Child-Pugh分級(jí)有所改善（P＜0.05），且其改善作用均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）。（3）治療過程中，除2例患者（治療組和對(duì)照組各1例）出現(xiàn)短暫便秘反應(yīng)外，其余未見有不良反應(yīng)事件發(fā)生?！窘Y(jié)論】中醫(yī)辨證聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌有效，在改善肝癌患者中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量、肝功能以及穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞方面有一定優(yōu)勢(shì)。

辨證論治；肝熱血瘀型；肝盛脾虛型；氣陰兩虛型；沙利度胺片；肝癌

沙利度胺具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)凋亡等作用，近年來被用于多種惡性腫瘤的治療，尤其對(duì)原發(fā)性肝癌有較好療效［1］。周岱翰教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，中醫(yī)辨證論治聯(lián)合沙利度胺片治療原發(fā)性肝癌，在穩(wěn)定瘤體，改善癥狀及保護(hù)肝功能方面有優(yōu)勢(shì)，但目前尚缺乏中醫(yī)聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌的臨床研究。本研究選取廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院和門診原發(fā)性肝癌患者80例，其中治療組60例在辨證基礎(chǔ)上服用中藥湯劑并聯(lián)合沙利度胺片治療，對(duì)照組20例給予單純沙利度胺片治療，結(jié)果表明中醫(yī)辨證聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌有效，在改善肝功能、改善中醫(yī)證候及提高生活質(zhì)量上具有一定的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組

本研究病例均為2014年6月至2015年6月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院和門診的中晚期原發(fā)性肝癌患者，共80例。通過隨機(jī)數(shù)字表，按3∶1比例將患者隨機(jī)分為治療組60例與對(duì)照組20例。其中治療組60例，按中醫(yī)辨證分型分為3組：肝熱血瘀型22例、肝盛脾虛型21例、氣陰兩虛型17例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。（2）中醫(yī)證候診斷分型標(biāo)準(zhǔn)：參照周岱翰教授主編的《中醫(yī)腫瘤學(xué)》［2］中有關(guān)肝癌病的診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)過病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)并確診為原發(fā)性肝癌；②符合2011版中國(guó)肝癌診療指南及巴塞羅那分期（BCLC分期）A、B、C期；③年齡18～70歲；④估計(jì)生存期超過3個(gè)月；⑤1個(gè)月內(nèi)未接受手術(shù)、放化療及索拉非尼等治療；⑥血、尿、大便三大常規(guī)、腎功能及心功能等基本正常；⑦愿意接受本方案治療的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡在18歲以下或70歲以上者；③估計(jì)生存期不足3個(gè)月者；④1個(gè)月內(nèi)已接受過抗癌治療者；⑤有嚴(yán)重肝功能不全，存在嚴(yán)重腎臟、心血管系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病及內(nèi)分泌代謝病的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦重復(fù)癌未愈者；⑧依從性差者。

1.5給藥方法

1.5.1對(duì)照組 給予沙利度胺片治療。用法：沙利度胺片100 mg口服，睡前服用，療程3個(gè)月。

1.5.2治療組在辨證基礎(chǔ)上服用中藥湯劑，并聯(lián)合沙利度胺片治療。（1）辨證服用中藥主方：土鱉蟲6 g、重樓20 g、燀桃仁15 g、半枝蓮30 g、熟黨參30 g、八月扎20 g、何首烏20 g、枳殼15 g、甘草6 g、山萸肉15 g。肝熱血瘀者加白花蛇舌草、冬凌草、夏枯草清熱解毒；肝盛脾虛者加茯苓、白術(shù)健脾益氣；氣陰兩虛者加生地黃、女貞子養(yǎng)陰生津。（2）沙利度胺片用法用量同對(duì)照組。療程3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1療效性觀測(cè) （1）中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中肝癌病的證候評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，主要癥狀包括乏力、黃疸、納呆、惡心欲嘔、脅肋隱痛、便血、衄血、水腫等，以半定量的方法，根據(jù)證候的輕、中、重，分為2、4、6分。（2）Karnofsky評(píng)分：參考由美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組，依據(jù)患者能否正?；顒?dòng)、病情、生活自理程度制定的評(píng)分表，總分100分，10分1個(gè)等級(jí)，得分越高，健康狀況越好。（3）Child-Pugh分級(jí)：參考Child于1964年提出，后經(jīng)Pugh改良的Child-Pugh分級(jí)評(píng)分，分為A、B、C 3級(jí)，衡量患者肝臟儲(chǔ)備功能，分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲(chǔ)備功能越差。（4）甲胎蛋白（AFP）水平：采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

1.6.2不良反應(yīng)觀察用藥過程中有無不適感覺，評(píng)價(jià)患者血常規(guī)及肝腎功能等。

1.7統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，若方差齊，自身前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，偏態(tài)計(jì)量資料用秩和檢驗(yàn)；組間比較用成組t檢驗(yàn)，若方差不齊用t'檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1基線資料比較

肝熱血瘀型22例患者中，男13例，女9例；年齡（42.2±6.8）歲；BCLC分期：A期2例，B期12例，C期8例。肝盛脾虛型21例患者中，男10例，女11例；年齡（46.5±8.5）歲；BCLC分期：A 期2例，B期11例，C期8例。氣陰兩虛型17例患者中，男9例，女8例；年齡（47.8±11.2）歲；BCLC分期：A期1例，B期9例，C期7例。對(duì)照組20例患者中，男12例，女8例；年齡（43.2 ±10.2）歲；BCLC分期：A期2例，B期9例，C 期9例。4組患者的性別、年齡、腫瘤BCLC分期等基線值兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2各組治療前后中醫(yī)證候總積分比較

表1結(jié)果顯示：治療前，各組中醫(yī)證候總積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組、氣陰兩虛組的中醫(yī)證候總積分均較治療前改善（P＜0.01），而對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候總積分無顯著變化（P＞0.05）；組間比較，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組、氣陰兩虛組在改善中醫(yī)證候積分方面均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），表明中藥辨證聯(lián)合沙利度胺片具有改善肝癌患者中醫(yī)證候積分的作用。

表1　各組治療前后中醫(yī)證候總積分比較Table 1　Comparison of total scores of traditional Chinese medical syndrome of various groups before and after treatment?。ā纒，s/分）

表1　各組治療前后中醫(yī)證候總積分比較Table 1　Comparison of total scores of traditional Chinese medical syndrome of various groups before and after treatment?。ā纒，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別肝熱血瘀組肝盛脾虛組氣陰兩虛組對(duì)照組N 22 21 17 20治療前18.73±6.31 17.58±7.41 19.53±5.59 18.92±7.48治療后9.80±5.33①③8.68±6.33①③10.80±6.25①②15.24±6.55

2.3各組治療前后Karnofsky評(píng)分比較

表2結(jié)果顯示：治療前，各組Karnofsky評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組、氣陰兩虛組Karnofsky評(píng)分較治療前改善（P＜0.01），而對(duì)照組治療前后Karnofsky評(píng)分變化不明顯（P＞0.05）；組間比較，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組、氣陰兩虛組在改善Karnofsky評(píng)分方面均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表明中藥辨證聯(lián)合沙利度胺片具有改善肝癌患者Karnofsky評(píng)分的作用。

表2　各組治療前后Karnofsky評(píng)分變化比較Table 2　Comparison of KPS scores of various groups before and after treatment　（±s，s/分）

表2　各組治療前后Karnofsky評(píng)分變化比較Table 2　Comparison of KPS scores of various groups before and after treatment　（±s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組比較

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2.4各組治療前后Child-Pugh分級(jí)比較

表3結(jié)果顯示：經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療前，各組Child-Pugh分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組Child-Pugh分級(jí)均較治療前有所改善，而對(duì)照組Child-Pugh分級(jí)較治療前有所惡化（P＜0.05）；組間比較，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組Child-Pugh分級(jí)均較對(duì)照組有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說明中藥聯(lián)合沙利度胺片具有改善肝癌肝熱血瘀證、肝盛脾虛證患者Child-Pugh分級(jí)的作用。

表3　各組治療前后Child-Pugh分級(jí)比較Table 3　Comparison of Child-Pugh grading of various groups before and after treatment

2.5各組治療前后AFP水平比較

表4結(jié)果顯示：治療前，各組AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組AFP水平均較治療前改善（P＜0.01），而對(duì)照組無顯著變化（P＞0.05）；組間比較，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組AFP水平均較對(duì)照組顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說明中藥聯(lián)合沙利度胺片具有改善肝癌肝熱血瘀證、肝盛脾虛證患者AFP水平的作用。

表4　各組治療前后AFP水平比較Table 4　Comparison of AFP level of various groups before and after treatment?。邸纒，ρ/（pg·mL-1）］

表4　各組治療前后AFP水平比較Table 4　Comparison of AFP level of various groups before and after treatment?。邸纒，ρ/（pg·mL-1）］

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別肝熱血瘀組肝盛脾虛組氣陰兩虛組對(duì)照組N 22 21 17 20治療前482.70±107.31 549.58±118.44 499.59±140.09 480.02±117.48治療后388.10±127.63①②368.68±170.33①②488.82±140.22 589.64±200.55

2.6安全性評(píng)價(jià)治療過程中，除2例患者（治療組和對(duì)照組各1例）出現(xiàn)短暫便秘反應(yīng)外，其余未見有不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3　討論

沙利度胺具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)凋亡等作用。Chen等［4］研究指出，以100～200 mg/d及沙利度胺片治療中晚期肝癌，能降低患者血清甲胎蛋白水平，延長(zhǎng)患者的生存期。Hao等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明，沙利度胺聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）較單獨(dú) TACE治療原發(fā)性肝癌能更明顯地抑制肝癌的進(jìn)展并延長(zhǎng)生存期，并提出沙利度胺有抑制HepG2細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721等肝癌細(xì)胞的增殖作用。周岱翰教授經(jīng)多年臨床觀察，認(rèn)為中醫(yī)辨證論治聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌病，在穩(wěn)定瘤體、改善癥狀及保護(hù)肝功能方面更有優(yōu)勢(shì)，但目前尚缺乏中醫(yī)聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌的臨床研究。

本研究觀察中醫(yī)辨證聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌的臨床療效，結(jié)果顯示：治療后，肝熱血瘀組、肝盛脾虛組、氣陰兩虛組患者的中醫(yī)證候總積分、Karnofsky評(píng)分較治療前及對(duì)照組顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥聯(lián)合沙利度胺片能改善患者中醫(yī)證候積分，提高患者生活質(zhì)量。治療后，肝熱血瘀型及肝盛脾虛型的甲胎蛋白水平較治療前有所下降，Child-Pugh分級(jí)較治療前有所改善，且其改善作用均優(yōu)于對(duì)照組，說明中藥聯(lián)合沙利度胺片具有改善肝熱血瘀型和肝盛脾虛型患者肝功能的作用，并對(duì)穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞可能有一定的優(yōu)勢(shì)；氣陰兩虛型患者的Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白水平較治療前無顯著變化；而對(duì)照組Child-Pugh分級(jí)較治療前惡化，甲胎蛋白水平較治療前增高；治療后氣陰兩虛組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其原因可能與樣本量不足有關(guān)。

中藥有一定的抗腫瘤作用，但其起效較慢，需要通過較長(zhǎng)時(shí)間的調(diào)節(jié)，使機(jī)體陰陽氣血趨向平衡來發(fā)揮其扶正抑瘤作用。而沙利度胺片能抑制腫瘤新生血管，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)。兩者配合，能改善肝癌患者中醫(yī)證候積分，提高患者生活質(zhì)量，對(duì)穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞可能有一定的優(yōu)勢(shì)。除此之外，中醫(yī)通過辨證治療，對(duì)肝癌患者肝功能可能有一定程度的保護(hù)作用。肝臟是人體重要的器官，發(fā)揮著解毒、消化、合成等功能，肝功能是影響肝癌預(yù)后的重要因素。中藥護(hù)肝有集合抗炎，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善肝臟微循環(huán)，提高免疫力，提高血漿連接蛋白水平等多種效應(yīng)，對(duì)比單純西藥治療有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。蔣梅等［6］通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)除濕退黃類、清熱解毒類、補(bǔ)氣滋陰類、健脾理氣類、活血化瘀類使用頻率較廣，與肝功能損害的主要病機(jī)傷陰耗氣、濕邪困脾、肝腎陰虛等相符，與肝功能損害的臨床特點(diǎn)及其治療需要相一致。

綜上所述，中醫(yī)辨證聯(lián)合沙利度胺片治療肝癌有效，在改善肝癌患者中醫(yī)證候積分、生活質(zhì)量、肝功能以及穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞方面有一定優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］孫寶信，張晶晶，李青山.沙利度胺治療老年晚期原發(fā)性肝癌的療效［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（15）：3752.

［2］周岱翰.中醫(yī)腫瘤學(xué)［M］.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2011：259-261.

［3］鄭莜萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：208-216.

［4］Chen Y Y，Yen H H，Chou K C，et a1.Thalidomide-based multidisciplinary treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma：a retrospective analysis［J］.World J Gastroenterol，2012，18（5）：466.

［5］Hao M Z，Lin H L，Chen Q，et a1.Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined thalidomide on hepatocellular carcinoma：a controlled randomized trial［J］.Ai Zheng，2007，26 （8）：861.

［6］蔣梅，陳露，周岱翰.中藥改善原發(fā)性肝癌并肝功能損害的藥味頻率分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（27）：107.

【責(zé)任編輯：陳建宏】

Clinical Research of Syndrome-differentiation Treatment Combined with Thalidomide Tablets for Hepatocellular Carcinoma

LIN Jing1，ZHOU Daihan2
（1.Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 Guangdong，China；2.Dept.of Oncology，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405 Guangdong，China）

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of syndrome-differentiation treatment combined with thalidomide tablets for patients with hepatocellular carcinoma.Methods A total of 80 patients with hepatocellular carcinoma were randomly divided into treatment group（60 cases）and control group（20 cases）.The patients in the treatment group were differentiated intoliver excess heat with blood stasis（22 cases），liver-qi hyperactivity inducing spleen deficiency（21 cases），and qi-yin deficiency（17 cases）.Treatment group was given syndrome-differentiation treatment combined with thalidomide tablets，and the control group was given thalidomide tablets alone.The treatment for the two groups lasted for 3 months.Clinical outcomes included Child-Pugh grading，alpha fetal protein（AFP），Karnofsky performance status（KPS）scores，and traditional Chinese medical syndrome scores.The safety of the treatment was also observed.Results（1）The treatment group could improve the traditional Chinese medical syndrome scores and KPS scores，which were significantly different from those before treatment and from the control group after treatment（P＜0.05 or P＜0.01）.（2）After treatment，AFP level was decreased（P＜0.01）and Child-Pugh grading was improved（P＜0.05）in patients of the treatment group with the syndromes of liver excess heat with blood stasis and liver-qi hyperactivity inducing spleen deficiency as compared with those before treatment.And the effects of the treatment group were superiorto those of the control group（P＜0.05 or P＜0.01）.（3）During the treatment，only constipation occurred in one case from the treatment group and in one case from the control group，and no other reverse reaction was found. Conclusion Syndrome-differentiation treatment combined with thalidomide tablets is effective for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma，showing advantages in improving traditional Chinese medical syndrome scores，the quality of life and hepatic function，and in stabilizing the hepatocellular carcinoma.

treatment based on syndrome differentiation；liver excess heat with blood stasis；liver-qi hyperactivity inducing spleen deficiency；qi-yin deficiency；thalidomide tablets；hepatocellular carcinoma

R735.7

A

1007-3213（2016）04-0449-04

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.04.001

2015-11-30

林靖（1988-），男，博士研究生；E-mail：linjing658@126.com

周岱翰（1941-），男，教授，博士研究生導(dǎo)師；E-mail：306997767@qq.com

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81173161）；廣東省中醫(yī)藥管理局科研課題（編號(hào)：20141085）