早期中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)與單純腸外營養(yǎng)對食管癌術(shù)后患者血縮膽囊素及T細(xì)胞亞群的影響

葉文鋒，　婁寧，　丘惠娟，　張蓓

（華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室//中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東廣州　510060）

早期中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)與單純腸外營養(yǎng)對食管癌術(shù)后患者血縮膽囊素及T細(xì)胞亞群的影響

葉文鋒，婁寧，丘惠娟，張蓓

（華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室//中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東廣州510060）

【目的】探討中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)與單純腸外營養(yǎng)支持對食管癌術(shù)后患者血縮膽囊素及T細(xì)胞亞群的影響?！痉椒ā渴占?47例食管癌術(shù)后患者，按不同主診治療分為中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組75例、腸外營養(yǎng)組72例。2組患者均于術(shù)后第1天開始進行營養(yǎng)支持，持續(xù)8 d，患者的營養(yǎng)需要量根據(jù)Harris-Benedict公式供給。在術(shù)前及術(shù)后第8天分別測定血縮膽囊素、T細(xì)胞亞群（CD4、CD8及CD56）水平。【結(jié)果】術(shù)后第8天，2組患者血縮膽囊素水平均較術(shù)前下降，中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組顯著高于腸外營養(yǎng)組（P＜0.05）；中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組患者CD4/CD8比值較術(shù)前明顯升高，且顯著高于腸外營養(yǎng)組（P＜0.05）；2組患者CD4、CD56水平與術(shù)前比較均有下降，且中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組顯著高于腸外營養(yǎng)組（P＜0.05）。【結(jié)論】早期中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)可有效維持食管癌術(shù)后患者血縮膽囊素和T細(xì)胞亞群的水平。

食管癌；腸內(nèi)營養(yǎng)；腸外營養(yǎng)；縮膽囊素；淋巴細(xì)胞亞群

目前，臨床營養(yǎng)支持的目的已不再是單純地從改善患者營養(yǎng)狀況出發(fā)，而是要保護與支持患者器官、組織的結(jié)構(gòu)和功能，維護細(xì)胞的正常代謝，參與機體的生理功能和免疫功能的調(diào)控與修復(fù)［1-5］。研究表明，食管癌患者存在細(xì)胞免疫改變，表現(xiàn)為自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性明顯受到抑制、輔助細(xì)胞與抑制細(xì)胞比值（CD4/CD8比值）降低［6-7］；而且，食管癌手術(shù)后除淋巴細(xì)胞總數(shù)降低外，CD4/CD8比值也明顯下降［8］。腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)對食管癌術(shù)后營養(yǎng)狀況的維持差別不大［1］，但不同營養(yǎng)支持方式對食管癌患者及其術(shù)后細(xì)胞免疫狀態(tài)的影響仍存在爭議。有研究提示腸內(nèi)營養(yǎng)可改善患者細(xì)胞免疫功能狀況［4］?？s膽囊素是一種小腸激素，是膽囊收縮和胰酶分泌的主要調(diào)節(jié)物之一，能增加淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)的鈣離子，并且它是一種淋巴細(xì)胞的輔助分裂素［9-10］。腸內(nèi)營養(yǎng)能使縮膽囊素升高，可以起到上調(diào)腸道免疫反應(yīng)的作用，腸外營養(yǎng)使縮膽囊素降低，會減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生下降的趨勢［9-12］?；谏鲜鲅芯?，本研究觀察早期中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)及單純腸外營養(yǎng)對食管癌術(shù)后患者血縮膽囊素及T細(xì)胞亞群的影響，以期初步探討該2種營養(yǎng)支持方式的生理、免疫調(diào)控機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　材料與方法

1.1研究對象

本研究病例均來自中山大學(xué)腫瘤防治中心胸科2014年9月至2015年6月期間被診斷為食管癌或食管胃交界癌且可行手術(shù)切除的患者147例，按不同主診治療分為中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組（75例）和腸外營養(yǎng)組（72例）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)所有患者在手術(shù)前均行食管鏡活檢或涂片取得病理學(xué)依據(jù)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

①潛在可切除的食管癌或食管胃交界癌患者； ②未行抗腫瘤治療的初治患者；③預(yù)計生存期大于6個月；④年齡18～70歲；⑤白細(xì)胞≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥100.0×109/L， 血紅蛋白 ≥ 90 g/L；⑥肝腎功能正常；⑦卡氏（KPS）功能狀態(tài)評分＞90分。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

①已行抗腫瘤治療（包括化療、放療、手術(shù)）；②已經(jīng)存在或合并存在出血性疾病者；③其他不可控制的不可手術(shù)的患者；④處于懷孕期或哺乳期的女性患者；⑤由于以往手術(shù)導(dǎo)致本次手術(shù)不能應(yīng)用胃代食管重建消化道者；⑥有10年以上糖尿病史，血糖水平控制不滿意的患者；⑦入組前除食管癌外有其他惡性腫瘤病史的患者，非黑色素瘤的皮膚癌，原位宮頸癌，或治愈的早期前列腺癌除外；⑧有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不良，造血系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡病質(zhì)等不可耐受手術(shù)治療的患者。

1.5治療方法

2組患者均于術(shù)后第1天開始進行營養(yǎng)支持，持續(xù)8 d，患者的營養(yǎng)需要量根據(jù)Harris-Benedict公式［13］供給。

1.5.1腸外營養(yǎng)組給予腔靜脈置管進行腸外營養(yǎng)，使用量按患者的營養(yǎng)需要量供給。其方法是通過穿刺鎖骨下靜脈或頸內(nèi)靜脈，向近心端插入導(dǎo)管，使其頭端達上腔靜脈起始部。腸外營養(yǎng)配方由葡萄糖、脂肪乳、氨基酸、電解質(zhì)、水溶性維生素、脂溶性維生素及微量元素按需要量組成。

1.5.2中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組在術(shù)中置入十二指腸營養(yǎng)管或空腸造瘺管，每天注入腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑（TPF-T），使用量按患者的營養(yǎng)需要量供給；再注入溶解后的中藥顆粒，其處方組成：黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、黃芪30 g、陳皮6 g、法夏12 g、佛手12 g、雞內(nèi)金15 g、麥芽30 g、布渣葉12 g、山楂6 g、甘草6 g，日1劑。

1.6觀察指標(biāo)及檢測

術(shù)前及術(shù)后第8天分別抽取患者血液樣本，測定T淋巴細(xì)胞亞群、縮膽囊素。采用流式細(xì)胞儀（FACSCalibur流式細(xì)胞儀，美國BD公司）測定T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD4、CD8及CD56。采用競爭放射免疫測定方法（RIA）測定血縮膽囊素。

1.7統(tǒng)計處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用組間及組內(nèi)樣本t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者一般資料比較

表1結(jié)果顯示：2組患者年齡、性別、臨床分期、病理分型等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組機體營養(yǎng)與內(nèi)臟蛋白變化情況

表2結(jié)果顯示：中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組與腸外營養(yǎng)組術(shù)前、術(shù)后第8天紅細(xì)胞數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HB）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）和球蛋白（GLO）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果說明，中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)在維護食管癌術(shù)后患者機體營養(yǎng)與蛋白狀況方面與腸外營養(yǎng)作用相當(dāng)。

表1　患者臨床資料Table 1 General data of the two groups

表2　2組患者手術(shù)前后機體營養(yǎng)與蛋白狀況水平的比較Table 2　Comparison of nutrition and protein levels in the two groups before and after operation　（±s）

表2　2組患者手術(shù)前后機體營養(yǎng)與蛋白狀況水平的比較Table 2　Comparison of nutrition and protein levels in the two groups before and after operation?。ā纒）

?

2.32組縮膽囊素的變化

表3結(jié)果顯示：食管癌患者術(shù)前縮膽囊素高于正常水平（正常健康人的正常值是在空腹時≤1.12 pmol/L［14］）。術(shù)前，2組患者縮膽囊素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后第8天，2組患者縮膽囊素水平均有降低的趨勢，但中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而腸外營養(yǎng)組與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組顯著高于術(shù)后腸外營養(yǎng)組（P＜0.05），說明中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)支持可有效維持食管癌術(shù)后患者血縮膽囊素水平。

表3　2組患者手術(shù)前后血縮膽囊素水平的比較Table 3　Comparison of cholecystokinin level in the two groups before and after operation　［±s，c/（pmol·L-1）］

表3　2組患者手術(shù)前后血縮膽囊素水平的比較Table 3　Comparison of cholecystokinin level in the two groups before and after operation?。邸纒，c/（pmol·L-1）］

①P＜0.05，與同組術(shù)前比較；②P＜0.05，與腸外營養(yǎng)組比較

?

2.42組T淋巴細(xì)胞亞群的變化

表4結(jié)果顯示：術(shù)前，2組患者CD4、CD8、CD4/CD8比值、CD56水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組患者CD4在術(shù)后第8天恢復(fù)到術(shù)前水平，顯著高于術(shù)后腸外營養(yǎng)組（P＜0.05）。2組患者術(shù)后CD8水平均低于術(shù)前，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組患者CD4/CD8比值較術(shù)前顯著升高（P＜0.05），且顯著高于術(shù)后腸外營養(yǎng)組（P ＜0.05）。2組患者術(shù)后CD56均低于術(shù)前，腸外營養(yǎng)組降低更明顯，中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組顯著高于腸外營養(yǎng)組（P＜0.05）。結(jié)果表明，中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)可有效維持食管癌術(shù)后患者血CD4/CD8比值及CD4、CD56水平。

表4　2組患者手術(shù)前后血T細(xì)胞亞群水平的比較Table 4　Comparison of T-cell subsets in the two groups before and after operation?。ā纒）

表4　2組患者手術(shù)前后血T細(xì)胞亞群水平的比較Table 4　Comparison of T-cell subsets in the two groups before and after operation　（±s）

①P＜0.05，與腸外營養(yǎng)組比較；②P＜0.05，與同組術(shù)前比較

組別　N　pCD4/%　pCD8/%　pCD4/CD8　pCD56/%中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)組腸外營養(yǎng)組75 72術(shù)前33.5±8.1 34.5±10.0術(shù)后第8天33.8±10.7①23.1±10.2②術(shù)前27.7±7.8 28.5±8.3術(shù)后第8天21.6±7.2②22.3±7.5②術(shù)前1.21±0.51 1.21±1.36術(shù)后第8天1.56±0.64①②1.03±0.86②術(shù)前19.7±10.9 20.5±11.4術(shù)后第8天18.3±8.0①13.2±8.2②

3　討論

研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)展的過程中，細(xì)胞免疫受到抑制，而體液免疫則沒有受到影響［15-16］。食管癌患者在治療前對植物血凝素（PHA）反應(yīng)和NK細(xì)胞活性都明顯地受到抑制，CD4/CD8比值降低、PHA反應(yīng)和NK細(xì)胞活性在Ⅳ期的患者中受抑制的程度甚于Ⅰ至Ⅲ期的患者［18］。目前認(rèn)為，外科手術(shù)同樣可導(dǎo)致機體的細(xì)胞免疫功能狀況受到抑制。食管癌切除手術(shù)的患者，在術(shù)后2～3周，免疫球蛋白和補體仍低于術(shù)前水平，CD3和CD8在術(shù)后也有明顯的降低，而CD19、CD4/CD8比值則有明顯的增加。Athlin等［19］發(fā)現(xiàn)，進行外科手術(shù)的創(chuàng)傷病人，術(shù)后往往有巨噬細(xì)胞的功能抑制。Tsutsui等［20］發(fā)現(xiàn)，在食管癌手術(shù)后除了淋巴細(xì)胞總數(shù)降低外，CD4/CD8比值下降，PHA反應(yīng)與NK細(xì)胞活性降低均不明顯。本課題前期研究［21］結(jié)果也顯示：食管癌手術(shù)患者在術(shù)后表現(xiàn)為CD4、CD8及CD56 （NK細(xì)胞）水平降低，而CD4/CD8比值通過術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)則明顯上升，而術(shù)后腸外營養(yǎng)并不能改變這種下降趨勢。

腸內(nèi)營養(yǎng)作為癌癥患者的一種營養(yǎng)支持治療手段，已越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，以預(yù)防和糾正患者的營養(yǎng)不良。腸內(nèi)營養(yǎng)的優(yōu)點是符合人體生理，應(yīng)用過程中操作方便、經(jīng)濟等。本課題前期研究［21］結(jié)果顯示：食管癌患者在術(shù)后早期進行腸內(nèi)營養(yǎng)有良好的效果，但患者在應(yīng)用時，往往出現(xiàn)惡心、嘔吐、早飽感、腹脹等癥狀與體征，使患者不愿意使用，從而影響患者營養(yǎng)狀況的改善。蔡駿等［22］應(yīng)用中藥四君子湯輔助腸內(nèi)營養(yǎng)能進一步改善胃癌術(shù)后機體的細(xì)胞免疫功能及部分體液免疫功能。王宏星等［23］在胃癌術(shù)后以中藥八珍湯加減輔助腸內(nèi)營養(yǎng)能進一步促進生長激素水平提高，改善機體營養(yǎng)狀況和免疫功能情況。本研究采用的方劑組成中，黨參、白術(shù)、茯苓、甘草補氣健脾為主，加上黃芪更增強補氣之功；佛手、陳皮、法夏和胃行氣止嘔；雞內(nèi)金、麥芽、布渣葉、山楂開胃消滯。全方配伍，共奏補氣健脾、和胃消滯、行氣止嘔之功。

術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)是通過什么途徑來改善食管癌術(shù)后患者的細(xì)胞免疫水平？本研究結(jié)果顯示：術(shù)后腸內(nèi)營養(yǎng)能較好地保持血液中縮膽囊素的水平?？s膽囊素的生物學(xué)作用是刺激膽囊收縮、胰酶分泌，增強胰腺外分泌胰激酶誘導(dǎo)水和碳酸氫鹽的分泌作用，抑制胃排空。研究發(fā)現(xiàn)，腸外營養(yǎng)會減少十二指腸和空腸中含縮膽囊素細(xì)胞的數(shù)目［24］。Fan等［25］報告，腸外營養(yǎng)會減弱胰腺對縮膽囊素的增生反應(yīng)，在腸外營養(yǎng)過程中縮膽囊素的作用反而減弱，提示縮膽囊素對胰腺外分泌的影響似乎需要通過腸內(nèi)營養(yǎng)才能完全表達出來。Lucas等［26］在嬰兒中發(fā)現(xiàn)，用少量的腸內(nèi)營養(yǎng)對已經(jīng)用了長時間腸外營養(yǎng)的病人有臨床治療的效果，這主要體現(xiàn)在腸激素水平的提高。McMillen等［27］研究認(rèn)為，腸內(nèi)營養(yǎng)往往與免疫功能的增強有關(guān)，縮膽囊素及其激動劑對外周血單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞內(nèi)離子鈣和淋巴細(xì)胞有絲分裂均有影響時，發(fā)現(xiàn)縮膽囊素八肽能引起外周血單核細(xì)胞和T輔助淋巴細(xì)胞的離子鈣內(nèi)流增加，從而認(rèn)為縮膽囊素八肽可能是引起淋巴細(xì)胞鈣離子內(nèi)流激動信號的輔助調(diào)節(jié)因素，因此認(rèn)為腸內(nèi)營養(yǎng)所引起的免疫功能增強，至少部分是由于縮膽囊素水平的增加而介導(dǎo)產(chǎn)生。

綜上所述，早期中藥配合腸內(nèi)營養(yǎng)可維持及改善食管癌術(shù)后患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)，其作用可能是通過較好地保持血液中的縮膽囊素的水平來實現(xiàn)的，但其機制復(fù)雜，有待于更深入的機制研究來進一步揭示。

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【責(zé)任編輯：候麗穎】

Effects of Early Application of Chinese Medicine Combined with Enteral Nutrition and Parenteral Nutrition on Blood Cholecystokinin and T-cell Subsets in Postoperative Patients with Esophageal Carcinoma

YE Wenfeng，LOU Ning，QIU Huijuan，ZHANG Bei
（Sun Yat-sen University Cancer Center，State Key Laboratory of Oncology in Southern China，Collaborative Innovation Center of Cancer Medicine，Guangzhou 510060 Guangdong，China）

Objective To evaluate the effects of early application of Chinese medicine combined with enteral nutrition and total parenteral nutrition on blood cholecystokinin and T-cell subsets in postoperative patients with esophageal carcinoma.Methods One hundred and forty-seven postoperative patients with esophageal carcinoma were divided into enteral nutrition group（EN，N=75）and parenteral nutrition group（PN，N=72）.The two groups were given nutritional support from the first postoperative day，lasting for 8 days.The amount of nutrition requirements was calculated according to the formulae of Harris-Benedit.The levels of blood cholecystokinin and T-cell subsets（CD4，CD8，and CD56）weretestedpreoperativelyandontheeighth postoperative day. Results The cholecystokinin level of the two groups on the eighth postoperative day was lower than that before operation，and the cholecystokinin level in EN group was significantly higher than that in PN group（P＜0.05）. The ratio of CD4/CD8 was increased in EN groupon on the eighth postoperative day compared with that before operation，and was significantly higher than that in PN group（P＜0.05）.The CD4 and CD56 levels of two groups on the eighth postoperative day was lower than that before operation，and the levels of CD4 and CD56 in EN group was significantly higher than that in PN group（P＜0.05）.Conclusion Early application of Chinese medicine combined with enteral nutrition is effective on maintaining cholecystokinin levels and T-cell subsets in postoperative patients with esophageal carcinoma.

esophageal carcinoma；enteral nutrition；parenteral nutrition；cholecystokinin；T-cell subsets

R735.1；R459.3

A

1007-3213（2016）04-0461-05

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.04.004

2016-04-20

葉文鋒（1967-），男，主治醫(yī)師；E-mail：yewf@sysucc.org.cn

張蓓（1963-），女，主任醫(yī)師；E-mail：zhangbei@sysucc.org.cn

廣東省中醫(yī)藥管理局基金資助項目（編號：20131150）