首發(fā)未用藥精神分裂癥與精神分裂癥患者健康子女靜息態(tài)腦功能低頻振幅研究

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·論著·

首發(fā)未用藥精神分裂癥與精神分裂癥患者健康子女靜息態(tài)腦功能低頻振幅研究

王曄*王大海**魏勝男△王菲△湯艷清△

目的探討首發(fā)未用藥精神分裂癥患者和精神分裂癥患者健康子女腦功能磁共振低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)的共性與差異。方法應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振ALFF的方法對年齡<30歲的23例首發(fā)未用藥精神分裂癥患者、25名精神分裂癥患者健康子女以及29名健康對照進行大腦范圍內(nèi)ALFF值比較。結(jié)果與對照組相比，患者組和患者子女組在左側(cè)顳下回后部、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)海馬、右側(cè)中央后回、雙側(cè)楔前葉的ALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，而患者組和患者子女組間在以上腦區(qū)的ALFF值無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；與患者子女組和對照組相比，患者組在左側(cè)顳下回前部、左側(cè)顳上極、雙側(cè)距狀裂周圍皮層的ALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，患者子女組和對照組間在以上腦區(qū)的ALFF值無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論首發(fā)未用藥精神分裂癥患者以及精神分裂癥患者健康子女都存在腦功能異常；左側(cè)顳下回后部、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)海馬、右側(cè)中央后回、雙側(cè)楔前葉可能是與精神分裂癥遺傳素質(zhì)性相關(guān)的腦區(qū)；左側(cè)顳下回前部、左側(cè)顳上極、雙側(cè)距狀裂周圍皮層可能是與疾病狀態(tài)性相關(guān)的腦區(qū)。

精神分裂癥精神分裂癥患者健康子女靜息態(tài)腦功能成像血氧水平依賴低頻振幅

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)具有高度遺傳性[1]，目前研究認(rèn)為精神分裂癥患者的一級健康親屬是精神分裂癥患病的高危人群(high risk for schizophrenia，HR-SZ)[1-2]。腦功能磁共振(functional MRI,fMRI)低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)可能是反映大腦疾病狀態(tài)的一個指標(biāo)[3-6]，目前研究指出精神分裂癥患者ALFF異常腦區(qū)包括枕中回、海馬、海馬旁回、中央后回、中央前回、雙側(cè)楔前葉、顳中回等[7-9]。采用ALFF對精神分裂癥患者健康子女進行的研究目前較少，尚無研究直接將精神分裂癥患者、患者健康子女和健康對照進行比較。本研究采用ALFF的分析方法對精神分裂癥患者、精神分裂癥患者健康子女和健康對照直接進行比較，以分析其ALFF值的共性與差異。本研究假設(shè)：①患者和患者健康子女在某些腦區(qū)ALFF值可能存在共同變化，這些腦區(qū)可能和精神分裂癥遺傳因素有關(guān)，即素質(zhì)性腦功能改變；②某些腦區(qū)ALFF值的改變可能只出現(xiàn)在精神分裂癥患者中，而在患者健康子女和對照中都沒有改變，這些腦區(qū)功能改變可能和發(fā)病因素有關(guān)，即疾病狀態(tài)性腦功能改變；③某些腦區(qū)的ALFF值異?？赡苤怀霈F(xiàn)在患者健康子女中，屬于其未發(fā)病的保護性因素。

1　對象與方法

1.1研究對象患者組來自2009年7月至2014年10月中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科以及沈陽市精神衛(wèi)生中心就診的首發(fā)未用藥精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition，DSM-Ⅳ)精神分裂癥或分裂樣精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者經(jīng)過6個月的電話隨訪以確診為精神分裂癥；②首次發(fā)病且未經(jīng)過抗精神病藥物或電休克治療，病程≤1年；③年齡<30歲，漢族，右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有重大軀體疾病史，尤其是可能影響大腦結(jié)構(gòu)和功能的疾病，如高血壓、腦腫瘤、癲癇、腦血管病、腦腫瘤病變和神經(jīng)變性疾病史等，以及重大頭部創(chuàng)傷史(持續(xù)5 min以上的意識喪失)；②患有不穩(wěn)定的軀體疾病，如重性哮喘等；③患有可能導(dǎo)致心境障礙的軀體疾病，如多發(fā)性硬化、甲狀腺疾病等；④患有精神發(fā)育遲滯、孤獨癥、廣泛發(fā)育障礙；⑤患有幽閉恐怖癥；⑥體內(nèi)有強磁性物體；⑦物質(zhì)依賴或濫用者；⑧長期使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物或影響情緒的藥物者；⑨孕婦。共收集28例患者，其中在隨訪時有2例修改診斷為分離轉(zhuǎn)換障礙，1例修改診斷為雙相情感障礙，2例因頭動較大而剔除。最終有23例患者入組，其中男性8例，女性15例；年齡12～29歲，平均(18.78±3.49)歲；病程0.2～12月，平均(3.20±3.20)月。

患者子女組來自中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科和沈陽市精神衛(wèi)生中心就診的精神分裂癥患者的健康子女。入組標(biāo)準(zhǔn)：①父母至少一方符合DSM-Ⅳ中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②本人無DSM-Ⅳ軸Ⅰ或軸Ⅱ有關(guān)的疾?。虎畚捶眠^任何精神科藥物；④年齡<30歲，漢族，右利手；⑤與患者組均無血緣關(guān)系。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共收集26名患者子女，其中1名因頭動而剔除。最終25名健康子女入組，男性14名，女性11名；年齡12～29歲，平均(19.56±4.57)歲。

對照組為來自社區(qū)的健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無DSM-Ⅳ軸Ⅰ或軸Ⅱ有關(guān)的疾??；②無精神疾病家族史；③入組前未服用過任何精神科藥物；④年齡<30歲，漢族，右利手；⑤與患者組均無血緣關(guān)系。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共收集29名對照，其中男性12名，女性17名；年齡12～29歲，平均(19.45±3.50)歲。

1.2靜息態(tài)fMRI成像磁共振掃描在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科進行，由熟練磁共振操作的放射科醫(yī)生完成。掃描設(shè)備采用3.0 T超導(dǎo)型掃描儀(General Electric Company，Milwaukee，USA)。掃描前囑受試者在掃描過程中保持清醒、閉眼、均勻呼吸，盡量不做思維活動，保持身體不動。掃描時受試者保持仰臥，頭部置于線圈中央，并用泡沫填充頭部和線圈中的間隙以固定頭部。戴上耳塞以減少掃描時噪音對受試者的影響。掃描參數(shù)：重復(fù)時間(repetition time，TR)=2000 ms；回波時間(echo time，TE)=40 ms；矩陣=64×64；視野(field of view，F(xiàn)OV)=240 mm×240 mm；層厚=3 mm；層間隔=0 mm；200個時間點，每個時間點掃描35層；掃描時間400 s。

1.3fMRI數(shù)據(jù)分析

1.3.1預(yù)處理在Matlab(http://www.mathworks.cn)軟件平臺上，對fMRI原始數(shù)據(jù)預(yù)處理使用基于SPM8軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8)的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)處理助手軟件包(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI，DPARSF V2.0)。首先將DICOM格式數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為Nifti格式數(shù)據(jù)；移除前10個時間點，保留190個時間點的數(shù)據(jù)，從而排除機器穩(wěn)定性和受試者適應(yīng)環(huán)境的影響；層間時間差異校正(slice timing)以校正圖像在獲取時間上的差異；頭動校正(realignment)，剔除頭平移(translation)大于3 mm或旋轉(zhuǎn)(rotmion)大于3°的受試者；空間標(biāo)準(zhǔn)化(normalization)，應(yīng)用3 mm×3 mm×3 mm的采樣分辨率將所有受試者的fMRI圖像標(biāo)準(zhǔn)化到SPM標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)空間；平滑處理，采用6 mm×6 mm×6 mm的高斯核對fMRI圖像進行平滑，使圖像的信噪比增加；去線性漂移和濾波(0.01～0.08 Hz)處理，以減少低頻漂移和高頻生理性噪聲。

1.3.2ALFF值計算使用REST軟件包(Resting-State FMRI Data Analysis Toolkit，V1.7，http：//www.restfmri.net)計算ALFF值。主要分為3個步驟：①在全腦范圍內(nèi)逐體素地對濾波后的時間序列行傅立葉變換以獲得頻域功率譜；②對0.01～0.08 Hz范圍的功率譜進行開方，得到ALFF值；③用全腦每個體素ALFF值和全腦信號幅值均值相除，從而消除個體間全腦ALFF水平的差異，獲得標(biāo)準(zhǔn)化ALFF圖像。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法使用REST軟件對三組被試標(biāo)準(zhǔn)ALFF腦圖中對應(yīng)位置的每個體素行基于體素的單因素方差分析，以比較其ALFF值，在REST的AlphaSim插件中設(shè)定全寬半高(full-width half-maxi-mum，F(xiàn)WHM)為6，基于體素的檢驗水準(zhǔn)α為0.05，模擬1000次，得到基于區(qū)域的檢驗結(jié)果為P<0.05時相應(yīng)的體素數(shù)為>123。得出組間有差異的腦區(qū)后，應(yīng)用REST軟件提取差異腦區(qū)內(nèi)的平均ALFF值，并使用SPSS 21.0對平均ALFF值進行兩兩組間比較，采用Bonferroni法，檢驗水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2　結(jié)果

患者組、患者子女組和對照組行基于體素的單因素方差分析共得到4簇(cluster，CL)有差異腦區(qū)，分別為CL1(左側(cè)顳下回前部、左側(cè)顳上極)(F=10.08，P<0.05)，CL2(左側(cè)顳下回后部、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)海馬)(F=8.87，P<0.05)，CL3(雙側(cè)距狀裂周圍皮層)(F=8.61，P<0.05)，CL4(右側(cè)中央后回、雙側(cè)楔前葉)(F=8.70，P<0.05)。見表1與圖1。

兩兩比較示，與對照組相比，患者組和患者子女組在CL2(左側(cè)顳下回后部、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)海馬)、CL4(右側(cè)中央后回、雙側(cè)楔前葉)的ALFF值均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，患者組和患者子女組之間在以上腦區(qū)的ALFF值無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。與患者子女組和對照組相比，患者組在CL1(左側(cè)顳下回前部、左側(cè)顳上極)、CL3(雙側(cè)距狀裂周圍皮層)的ALFF值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，患者子女組和對照組間在以上腦區(qū)的ALFF值無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表1　患者組、患者子女組和對照組ALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異的腦區(qū)

表2　患者組、患者子女組和對照組各差異腦區(qū)ALFF值±s)

1)與患者子女組比較，經(jīng)多重檢驗Bonferroni校正，P<0.05；2)與對照組比較，經(jīng)多重檢驗Bonferroni校正，P<0.05

圖1　患者組、患者子女組和對照組比較ALFF值有差異的腦區(qū)　CL1為左側(cè)顳下回前部、左側(cè)顳上極；CL2為左側(cè)顳下回后部、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)海馬；CL3為雙側(cè)距狀裂周圍皮層；CL4為右側(cè)中央后回、雙側(cè)楔前葉。圖中藍色到紅色表示F值增大，最大值F=10.08。

3　討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，患者組與患者子女組在CL2(左側(cè)顳下回后部、左側(cè)海馬旁回、左側(cè)海馬)、CL4(右側(cè)中央后回、雙側(cè)楔前葉)的ALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異，這一結(jié)果提示本研究假設(shè)①成立，說明CL2、CL4的ALFF值顯著改變可能與遺傳因素有關(guān)，即素質(zhì)性腦功能改變。本研究另一個較重要的發(fā)現(xiàn)是與患者子女組和對照組相比，患者組在CL1(左側(cè)顳下回前部、左側(cè)顳上極)、CL3(雙側(cè)距狀裂周圍皮層)的ALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異，患者子女組在以上腦區(qū)的ALFF值與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異，與研究假設(shè)②一致，說明以上腦區(qū)腦功能改變可能和發(fā)病因素有關(guān)，即疾病狀態(tài)性腦功能改變。但是本研究并未證實假設(shè)③患者子女組有特異的ALFF值改變。

此前已有研究表明精神分裂癥患者海馬和海馬旁回的結(jié)構(gòu)和功能存在異常[10-11]，RASETTI等[12]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者和患者的健康同胞在執(zhí)行相關(guān)任務(wù)時與對照組相比，海馬和海馬旁回信號激活減弱，并指出海馬和海馬旁回功能的損害可能與精神分裂癥的遺傳因素有關(guān)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)患者、患者健康子女與對照組相比左側(cè)海馬旁回和左側(cè)海馬ALFF值顯著升高，由此推測左側(cè)海馬和海馬旁回可能和疾病的遺傳因素有關(guān)，與以上文獻研究結(jié)果一致。既往有研究指出首發(fā)精神分裂癥患者顳極皮層厚度和表面積與對照組相比無變化[13]，而本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者與對照組相比ALFF值升高，由此推論可能顳極的功能改變早于結(jié)構(gòu)改變。有研究指出與對照組相比，精神分裂癥患者在中央后回、雙側(cè)楔前葉ALFF值降低[7-8]，本研究結(jié)果與該研究一致，并且進一步發(fā)現(xiàn)與對照組相比患者健康子女以上腦區(qū)ALFF值顯著降低，說明中央后回和楔前葉可能和疾病的遺傳素質(zhì)性因素有關(guān)，但這有待進一步的研究證實。

精神分裂癥患者健康子女患精神分裂癥的風(fēng)險顯著高于普通人群[14-15]，目前關(guān)于患者健康子女的腦功能研究較少，本研究通過對患者和患者健康子女的比較，發(fā)現(xiàn)其部分腦區(qū)ALFF的改變相似，從而驗證了本研究假設(shè)①，即患者健康子女可能存在著素質(zhì)性腦功能改變，為今后患者健康子女的進一步研究提供了一個方向。有研究表明，精神分裂癥患者在服用抗精神病藥物4～6周后腦功能會發(fā)生改變[16-17]，本研究納入的精神分裂癥患者均為首次發(fā)病，病程較短，屬于疾病的早期階段，且均未服用抗精神病藥物，從而排除抗精神病藥物對患者腦功能的影響，更能反映疾病本身造成的腦功能改變。但本研究尚存在許多的局限性，首先本研究屬于橫向研究，需要長期對精神分裂癥健康子女組進行隨訪，以進一步驗證研究結(jié)果；其次，本研究樣本量較小，需要在后續(xù)的研究中進一步擴大樣本量；再次，本研究對象年齡跨度較大，可能對研究結(jié)果造成一定的影響。

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(責(zé)任編輯：肖雅妮)

A resting-state functional magnetic resonance imagingstudy in first-episode drug-naive schizophrenia and offspring of schizophrenia patients.

WANG Ye, WANG Dahai, WEI Shengnan, WANG Fei, TANG Yanqing.

Shenyang mental health center， Shenyang 110168, China. Tel: 024-83283333.

Objective To explore the similarities and differences in amplitude of low frequency fluctuation (ALLF) between patients with first-episode drug-naive schizophrenia and offspring of schizophrenia patients.MethodsALFF values were estimated by measuring the Blood Oxygen Level-Dependent (BOLD) signal using resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI). The fMRI date were acquired from 23 patients with first-episode drug-naive schizophrenia (SZ), 25 offsprings of schizophrenia patients (OS) and 29 age- and gender-matched health controls(HC). The ALFF value of each subject was calculated by MATLAB-based DPARSF software.ResultsCompared with HC, the ALFF values of SZ and OS were significantly different in the left posterior part of the inferior temporal gyrus, left parahippocampal gyrus, left hippocampus, right postcentral gyrus and bilateral precuneus. The ALFF values were not significantly different between these two groups in the aforementioned regions. Compared with OS and HC, the ALFF values of SZ were significantly different in the left anterior part of the inferior temporal gyrus, left temporal pole and bilateral calcarine cortex. But there was no significant difference between OS and HC.ConclusionsThe brain function is abnormal in patients with early schizophrenia and offspring of schizophrenia patients. The significant difference of ALFF in the left posterior part of the inferior temporal gyrus, left parahippocampal gyrus, left hippocampus, right postcentral gyrus and bilateral precuneus may suggest the heredodiathesis-related brain functional alterations. Significant difference of ALFF in the left anterior part of the inferior temporal gyrus and the left temporal pole bilateral calcarine cortex may suggest the disease-related brain alterations.

SchizophreniaOffspring of schizophreniaResting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI)Blood oxygen level dependent (BOLD)Amplitude of low frequency fluctuation (ALLF)

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.06.005

*沈陽市精神衛(wèi)生中心心理科(沈陽110001)

**沈陽市精神衛(wèi)生中心醫(yī)務(wù)科

△中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科

E-mail：wdoctory@sina.com)

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2016-03-06)