晚發(fā)型家族性淀粉樣周圍神經(jīng)病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

成秋生　曾濤　張賽　李澤　潘小平

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·病例報告·

晚發(fā)型家族性淀粉樣周圍神經(jīng)病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

成秋生*曾濤*張賽*李澤*潘小平*

甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白家族性淀粉樣變周圍神經(jīng)病晚發(fā)型

家族性淀粉樣變周圍神經(jīng)病(familial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP)是一種常染色體顯性遺傳病，好發(fā)于25～35歲，主要損害感覺、運動和自主神經(jīng)，常伴有內(nèi)臟損害。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)病率極低，且晚發(fā)型者非常罕見，容易被臨床醫(yī)生忽視和誤診。本文報告1 例晚發(fā)型家族性淀粉樣變周圍神經(jīng)病并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對其臨床及病理特征進(jìn)行探討，以期提高對該病的重視，避免誤診誤治。

1　臨床資料

1.1發(fā)病情況患者男性，67歲。因“四肢麻木、疼痛、無力5年余”于2014年6月30日入院。5年前患者出現(xiàn)足底及雙手掌麻木、疼痛、蟻走感，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)類藥物治療后癥狀有所改善。此后四肢麻木感逐漸向近端發(fā)展，并出現(xiàn)四肢無力，癥狀逐漸加重，近兩年來步行困難，出現(xiàn)四肢肌肉萎縮，一年前已完全臥床不起,伴有咳嗽、咳痰，間有心悸、氣促、全身乏力、食欲差。偶有腹痛、腹瀉和頭暈，3個月前右足拇趾潰瘍。起病以來，體重下降約15 kg。曾兩次到海南當(dāng)?shù)刈≡?，診斷為“慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、慢性支氣管炎、腦梗塞、輕度貧血、營養(yǎng)不良、冠心病、 心功能2級”，給予皮質(zhì)激素、丙種球蛋白沖擊，甲鈷胺、神經(jīng)生長因子、維生素類藥物治療無明顯療效。為進(jìn)一步診治來我院就診。既往有慢性支氣管炎病史，腦梗死病史2年，冠心病、無癥狀性心肌缺血、1度房室傳導(dǎo)阻滯，Q-T間期延長病史1年，右足拇趾壞疽切除術(shù)后3個月。否認(rèn)高血壓、糖尿病、腎病等病史。個人史與家族史無特殊。

圖1　神經(jīng)纖維間及血管壁間大量紅色淀粉樣物質(zhì)沉積(箭頭所示)A：HE染色，200×；B：剛果紅染色，400×； C：甲苯胺藍(lán)染色，400×；D：電鏡觀察有髓鞘神經(jīng)纖維減少，未見細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)。

1.2體格檢查體溫36.3℃，脈博68次/min，呼吸19次/min，臥位血壓94/50 mm Hg，立位血壓65/40 mm Hg。發(fā)育正常，中度營養(yǎng)不良，心臟未見異常。雙肺呼吸音減弱，腹部(-)，右足拇指缺失。構(gòu)音欠清晰，定向力、記憶力、計算力正常，無幻覺及妄想。雙側(cè)瞳孔對光反射及咽反射遲鈍。全身對稱性肌萎縮，四肢更明顯。四肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力2級，肌張力減低，雙肩以下上肢及T4以下軀干及雙下肢痛覺、觸覺、音叉振動覺、關(guān)節(jié)位置覺及復(fù)合感覺均消失，四肢腱反射消失，腹壁反射及提睪反射消失。其他檢查正常。

1.3輔助檢查血常規(guī)Hb 92 g/L，血沉33 mm/h(0～15)，血清白蛋白27.6 g/L(34～54)。r-GT105 U/L(5～50)，IgE711.4 ng/mL(0～240)；游離T33.01 pmol/L(3.5～6.5)，尿KAP輕鏈41.4 mg/L(0～7.1),尿LAM輕鏈11.7 mg/L(0～3.9)，尿免疫球蛋白IgG107 mg/L(<8)，尿α1微球蛋白8.36 mg/dL(<1.25)。尿本周氏蛋白(-)。心肌三項、凝血四項、甲免三項、血管炎四項、自身抗體均正常。腦脊液常規(guī)，生化正常。血液流式細(xì)胞儀檢測、血清免疫固定電泳、尿蛋白電泳未發(fā)現(xiàn)異常。骨髓穿刺涂片、血液細(xì)胞涂片正常。EKG提示1度房室傳導(dǎo)阻滯， V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，呈QS型。胃鏡示慢性淺表性胃炎，腸鏡未見異常。頭顱MR：雙側(cè)額頂葉放射冠區(qū)及半卵圓中心少量腔隙性缺血灶。頸椎、胸椎MR正常。胸部、腹部CT未發(fā)現(xiàn)特殊。神經(jīng)電生理檢查提示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，以脫髓鞘為主伴軸索損害。BAEP、 VEP、 P300提示結(jié)果異常。全身PET-CT掃描未發(fā)現(xiàn)腫瘤占位。右腓腸神經(jīng)活檢光鏡與電鏡(見圖1)。基因檢測(見圖2)?；颊呒捌鋬鹤咏?jīng)檢測均發(fā)現(xiàn)TTR基因c.148G>A(V50M)。但患者兒子并無任何臨床癥狀。其女兒及孫輩拒絕作相關(guān)基因檢查。

1.4診斷晚發(fā)型家族性淀粉樣變周圍神經(jīng)病。

2　討論

FAP屬于常染色體顯性遺傳病，多數(shù)是甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白(transthyretin, TR)基因點突變[1]， TTR基因位于18號染色體長臂(18q11.2-12.1), Val30Met是最常見的突變形式,引起第30位纈氨酸被甲硫氨酸取代。目前報道TTR基因有130多種不同的突變位點[2]。其病理改變主要是周圍神經(jīng)及營養(yǎng)血管淀粉樣蛋白沉積，心臟、腎臟也常受累。全身其它臟器小血管周圍也有淀粉樣物質(zhì)沉積,可能是產(chǎn)生其他器官病變的原因。最近研究[3]發(fā)現(xiàn)ATTR Val30Met突變患者血液中存在淀粉樣蛋白沉積物，經(jīng)抗TTR抗體反應(yīng)后，血清TTR蛋白檢測陽性率大大提高，可能為早期診斷提供幫助。

圖2　TTR基因測序圖發(fā)現(xiàn)C．148G> A突變(箭頭所示)。A患者(先證者)B：患者兒子TTR基因攜帶者。

根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同及累及不同的人群、不同的基因突變位點大致分為四型。以1型最多見，表現(xiàn)為自主神經(jīng)細(xì)纖維病變，多在25～35歲間發(fā)病，平均存活10年左右。進(jìn)展緩慢，首發(fā)癥狀是雙下肢對稱性感覺異常，肢體疼痛麻木，呈刺痛或閃電樣疼痛，而肌無力癥狀相對較輕；晚期行走困難，足部潰瘍，肌萎縮。植物神經(jīng)功能障礙癥狀突出。中樞神經(jīng)損害表現(xiàn)為精神行為異常，共濟失調(diào)及錐體束征。還可累及心臟、腎臟、肝及胃腸道與視聽神經(jīng)。本病診斷依據(jù)是根據(jù) 20～50歲逐漸起病，有陽性家族史，以下肢為主的感覺障礙及疼痛，周圍性癱瘓，伴有明顯的自主神經(jīng)功能障礙以及其它臟器功能障礙，神經(jīng)電生理檢查呈神經(jīng)源性損害，神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)內(nèi)膜及束膜以及營養(yǎng)血管壁有淀粉樣物質(zhì)沉積，結(jié)合免疫組化、質(zhì)譜分析和基因分析可確定診斷。

本例男性患者，緩慢起病，進(jìn)行性加重，有肢體的深、淺感覺缺失，以及心血管與胃腸自主神經(jīng)功能損害，神經(jīng)傳導(dǎo)及肌電圖顯示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，結(jié)合腓腸神經(jīng)病理顯示淀粉樣物質(zhì)沉積，基因分析提示甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白基因突變，確診為淀粉樣變多發(fā)性周圍神經(jīng)病?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)C.148G→A突變，也是常見的突變位點[4]，主要表現(xiàn)在自主神經(jīng)、周圍神經(jīng)、眼晴和腦膜受累，地域分布集中在葡萄牙、瑞典、日本和美國，國內(nèi)未見有相似點突變報道。由于其子有相同的基因突變，故診斷為家族性淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病。根據(jù)既往病史推測該患者除多發(fā)性周圍神經(jīng)損害外，還存在中樞神經(jīng)血管病變、視聽神經(jīng)傳導(dǎo)障礙、心臟傳導(dǎo)障礙、心肌缺血、腎功能受損的證據(jù)，可能與淀粉樣物質(zhì)在各個組織器官及血管周圍沉積有關(guān)。本例患者體格檢查發(fā)現(xiàn)有T4以下的的感覺障礙平面，病變可能累及到中樞神經(jīng)，或與供應(yīng)脊髓血管壁的淀粉樣物質(zhì)沉積有關(guān)。該患者60歲后才出現(xiàn)臨床癥狀，屬晚發(fā)型。其子有相同的基因突變，尚未發(fā)病，故增加了診斷的難度，以至于長期誤診。Dohrn等[5]分析德國一組來自14個家系的15個患者，其中13個屬于晚發(fā)型，平均年齡65.5歲，所有晚發(fā)型患者臨床癥狀與病理與早發(fā)型無明顯差異，但有18%患者神經(jīng)活檢未發(fā)現(xiàn)有淀粉樣物質(zhì)沉積。Nakazato 曾報道一組107例FAPⅠ型患者，64例TTR基因攜帶者，發(fā)病年齡20～71歲，平均40歲，其中25%的病例為晚發(fā)型 ，20%基因攜帶者年齡超過50歲，最大年齡為94歲女性，推測除遺傳因素外，環(huán)境因素可能對發(fā)病也起一定作用。

本病應(yīng)與慢性格林一巴利綜合征及其他周圍神經(jīng)病相鑒別。該患者就曾長期被誤診為慢性格林巴利綜合征，因此遇到類似慢性格林一巴利綜合征患者，臨床治療無效要考慮有本病可能，并及時作相關(guān)的病理和基因分析，以免誤診或漏診。TTR淀粉樣物質(zhì)主要在肝臟合成，因此早發(fā)患者可行肝移植，可存活10～15年[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)氯苯唑酸[7]應(yīng)用于FAP的早期階段，有一定療效。來自日本的臨床試驗[8]表明，雙氟尼酸對晚發(fā)型患者的植物神經(jīng)功能障礙有一定療效。

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(責(zé)任編輯：李立)

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.06.015

*廣州市第一人民醫(yī)院腦系內(nèi)科(廣州510180)

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2015-08-03)

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