早期肺腺癌EGFREGFR基因突變的相關(guān)因素研究△

張麗吳寧，#李蒙應(yīng)建明孫巍呂律林冬梅國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，PET-CT中心，北京000北京腫瘤醫(yī)院病理科，北京0006

早期肺腺癌EGFREGFR基因突變的相關(guān)因素研究△

張麗1吳寧1，2#李蒙1應(yīng)建明1孫巍3呂律1林冬梅3
國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1影像診斷科，2PET-CT中心，北京100021
3北京腫瘤醫(yī)院病理科，北京100036

目的探討早期（cT1N0M0期）肺腺癌EGFR突變的臨床、病理及高分辨率CT（HRCT）相關(guān)因素，為早期肺腺癌患者術(shù)后行EGFR基因檢測(cè)提供參考。方法回顧性分析行手術(shù)切除且術(shù)后采用DNA直接測(cè)序法完成EGFR基因突變狀態(tài)檢測(cè)的82例cT1N0M0期肺腺癌患者的病歷資料。采用卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)分析臨床、病理學(xué)及HRCT特征在EGFR有效突變組與非有效突變組中的差異；相關(guān)因素的界值采用ROC曲線確定；采用Logistic回歸分析探尋EGFR突變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 82例肺腺癌中發(fā)生EGFR基因有效突變53例，非有效突變（包括野生型、無(wú)效突變）29例。EGFR有效突變組與非有效突變組在性別（P=0.017），年齡（P=0.005），吸煙與否（P=0.004），是否為乳頭為主型（P=0.048），病灶大小（P=0.019）的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者年齡≥60歲（OR=6.852，95%CI 1.985～23.652，P=0.002）為cT1N0M0期肺腺癌EGFR基因有效突變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論cT1N0M0期肺腺癌中女性、年齡≥60歲、無(wú)吸煙、病理亞型為乳頭為主型和病灶≥1.6 cm者出現(xiàn)EGFR有效突變概率較大。對(duì)于具有這些因素的cT1N0M0期肺腺癌患者，可考慮推薦于術(shù)后行EGFR基因檢測(cè)。

肺腺癌；表皮生長(zhǎng)因子受體；突變；體層攝影術(shù)；X線計(jì)算機(jī)；病理學(xué)

Oncol Prog，2016，14（5）

肺腺癌是一種具有遺傳異質(zhì)性的疾病［1］。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者存在一些特異性的基因［2-4］，這些突變的基因可以做為相應(yīng)藥物的靶點(diǎn)，從而對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行個(gè)體化內(nèi)科治療［5］，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因就是其中的一個(gè)。EGFR廣泛分布于人體多種組織細(xì)胞膜上，是一種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展中起著重要作用［6-7］。具有靶向治療意義的EGFR突變，目前已查明主要有三種形式：外顯子18、19和21突變，其中外顯子19、21突變約占80%［8-9］，外顯子18突變發(fā)生率很低。外顯子20突變與耐藥有關(guān)，不作為指導(dǎo)EGFR-TKI治療的有效突變。

2013年9月美國(guó)病理學(xué)會(huì)（CAP）、國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）和美國(guó)分子病理學(xué)學(xué)會(huì)（AMP）三大權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布了一項(xiàng)肺癌分子學(xué)檢測(cè)指南［10］，該指南指出EGFR檢測(cè)最佳時(shí)機(jī)為適合治療的晚期肺癌患者確診時(shí)或者早期肺癌患者疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)。對(duì)于早期肺腺癌在初診時(shí)是否行EGFR狀態(tài)檢測(cè)，指南并未明確規(guī)定，但是認(rèn)為應(yīng)該鼓勵(lì)患者進(jìn)行檢測(cè)。本研究旨在通過(guò)分析cT1N0M0期肺腺癌EGFR有效突變的臨床、病理及高分辨率CT（HRCT）相關(guān)因素，篩選發(fā)生EGFR有效突變的高危人群，為早期肺腺癌患者術(shù)后行EGFR基因檢測(cè)提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2005年1月至2012年12月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除的cT1N0M0期肺腺癌患者82例，男性42例（51.2%），女性40例（48.8%）；年齡35～78歲，平均年齡（58.04±10.49）歲。患者入組標(biāo)準(zhǔn)：PACS內(nèi)存有完整的術(shù)前HRCT掃描圖像（包括連續(xù)薄層重建圖像）；CT圖像病灶肺窗軸位最大層面直徑≤3 cm，影像學(xué)檢查無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)；CT檢查前未行穿刺活檢或任何抗腫瘤治療；手術(shù)病理證實(shí)為腺癌，并于術(shù)后行EGFR基因檢測(cè)；病理切片保存完整，能夠復(fù)閱，臨床資料保存完整。入組患者的臨床、病理資料詳見(jiàn)表1。

1.2 HRCT掃描方法

82例患者均行HRCT掃描，采用GE 64層螺旋CT掃描38例，GE 16層螺旋CT掃描23例，Toshiba 64層螺旋CT掃描21例；進(jìn)行增強(qiáng)掃描48例。掃描參數(shù)為矩陣512×512，層厚/層間距5 mm容積掃描，重建層厚1.0 mm或1.25 mm，重建層間距0.8 mm或1.0 mm。掃描圖像常規(guī)傳送到PACS系統(tǒng)進(jìn)行儲(chǔ)存。行增強(qiáng)掃描者以2.5～3.0 ml/s的流率用壓力注射器經(jīng)肘靜脈注入非離子型碘對(duì)比劑（300 mg/ml）95 ml，靜脈注射30 s后開(kāi)始掃描。

1.3組織病理學(xué)特征分析及基因檢測(cè)

對(duì)石蠟包埋、HE染色的病理切片進(jìn)行復(fù)閱。按2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）肺腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，由1名具有肺癌研究專(zhuān)長(zhǎng)的病理醫(yī)師（8年以上工作經(jīng)驗(yàn)）逐張復(fù)閱病理切片。對(duì)于分型、分級(jí)困難的病例由腫瘤病理專(zhuān)家（30年工作經(jīng)驗(yàn)，具有肺癌專(zhuān)長(zhǎng)）會(huì)診后決定。重新分類(lèi)的病理亞型有原位腺癌、微浸潤(rùn)腺癌、附壁成分為主型浸潤(rùn)腺癌，乳頭成分為主型浸潤(rùn)腺癌，微乳頭成分為主型浸潤(rùn)腺癌，實(shí)體成分為主型浸潤(rùn)腺癌，浸潤(rùn)性腺癌變異型。對(duì)腺癌中的浸潤(rùn)成分（附壁、腺泡、乳頭、微乳頭和實(shí)體）以5%增加方式進(jìn)行半定量記錄。根據(jù)鏡下腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的接近程度，分為高分化、中分化和低分化。

表1　8282例患者的基本臨床和病理特征

使用DNA直接測(cè)序法對(duì)EGFR基因18、19、20、21號(hào)外顯子突變情況進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)突變情況分為有效突變和非有效突變。有效突變包括18、19、21號(hào)外顯子突變，非有效突變包括20號(hào)外顯子突變和野生型。

1.4 HRCT圖像特征分析

HRCT圖像的形態(tài)學(xué)征象包括病灶直徑、密度類(lèi)型、病灶位置、邊緣、壞死情況，病灶內(nèi)是否有含氣成分。病灶直徑指在橫軸位肺窗（窗位：-600 HU，窗寬：1600 HU）上測(cè)量的最大直徑，單位為厘米（cm）；位置根據(jù)腫瘤中心距肋胸膜的垂直距離是否≥3 cm分為中央病變和外周病變［11］；按密度類(lèi)型將病灶分為純磨玻璃密度結(jié)節(jié)，部分實(shí)性結(jié)節(jié)和實(shí)性結(jié)節(jié)［12］；邊緣分為光滑、分葉和毛刺；壞死情況根據(jù)在實(shí)性成分中是否出現(xiàn)明顯低密度區(qū)域來(lái)判斷；病灶中含氣成分根據(jù)肺窗（窗位：-600 HU，窗寬：1600 HU）上是否存在明顯透亮區(qū)域判斷。定量分析指標(biāo)包括實(shí)性成分比例、磨玻璃成分比例（測(cè)量方法見(jiàn)既往文章［13］）。復(fù)閱HRCT前告知兩位影像醫(yī)師所閱病例為經(jīng)手術(shù)切除的肺腺癌，但未告知具體的組織學(xué)亞型、病理分期及EGFR檢測(cè)狀態(tài)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有檢驗(yàn)均應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)（性別、吸煙狀況、病理亞型、是否有附壁成分，是否為腺泡為主型，是否為乳頭為主型，是否為附壁為主型，分化程度、病變類(lèi)型、病變位置、壞死情況、是否有含氣成分）的差異采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量數(shù)據(jù)（年齡、附壁成分比例、磨玻璃成分比例、實(shí)性成分比例）的差異采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；按年齡、病灶直徑區(qū)分EGFR有效突變與非有效突變的界值采用ROC曲線分析確定；相關(guān)因素與EGFR有效突變的獨(dú)立危險(xiǎn)度分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 EGFR有效突變的相關(guān)因素

2.1.1臨床和病理相關(guān)因素EGFR有效突變?cè)诓煌詣e、年齡、吸煙與否的cT1N0M0肺腺癌患者中的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017，0.028，0.004）。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果，年齡的界值為60歲（圖1）。以60歲為界，將病例分為＜60歲組和≥60歲組，EGFR有效突變?cè)趦山M中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。EGFR有效突變?cè)诓煌只潭冉M、是否含有附壁成分組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.288，0.069）。由于重新進(jìn)行組織學(xué)分型后部分亞型組病例數(shù)過(guò)少，因此本研究并沒(méi)有對(duì)EGFR有效突變?cè)诓煌M織學(xué)亞型的腺癌中差異做統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。82例病例中腺泡為主型肺腺癌為最主要的亞型（52/82，63.4%），但該亞型腺癌與其他亞型腺癌的EGFR有效突變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.252）。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，82例cT1N0M0肺腺癌患者中，發(fā)生EGFR有效突變率最高的組織學(xué)亞型為乳頭為主型浸潤(rùn)性腺癌（突變率為100%），其次為附壁為主型浸潤(rùn)性腺癌（突變率為87.5%）。將這兩種亞型腺癌組分別與其他亞型腺癌組的突變率進(jìn)行比較，乳頭為主型浸潤(rùn)性腺癌組與其他亞型組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041），附壁為主型浸潤(rùn)性腺癌組與其他亞型組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.154）。（表2）

表2　EGFREGFR基因有效突變與相關(guān)臨床特征的關(guān)系

2.1.2影像學(xué)相關(guān)因素cT1N0M0肺腺癌的病灶直徑在EGFR有效突變組和非有效突變組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果，病灶直徑的界值為1.6 cm（圖1）。以病灶直徑1.6 cm為界，將病例分為＜1.6 cm組和≥1.6 cm組，EGFR有效突變?cè)趦山M中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.019）。EGFR有效突變?cè)诓煌芏阮?lèi)型，磨玻璃成分比例，實(shí)性成分比例，病灶位置，病灶邊緣，腫瘤內(nèi)壞死，腫瘤內(nèi)是否有含氣成分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

圖1　確定EGFREGFR有效突變的發(fā)病年齡和病灶直徑界值的ROCROC曲線

表3　EGFREGFR基因有效突變與影像學(xué)特征的關(guān)系

2.2 EGFR有效突變相關(guān)因素的多因素分析

多因素Logistic回歸分析顯示年齡≥60歲（OR 6.852；95%CI 1.985～23.652；P=0.002）為EGFR基因有效突變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他單因素分析中的有意義因素包括病灶直徑大于1.6 cm、女性、不吸煙、乳頭為主型浸潤(rùn)腺癌在多因素分析中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

研究顯示針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的TKI在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者中具有較高的敏感性和治療反應(yīng)率。EGFR突變檢測(cè)是篩選應(yīng)用TKI能夠臨床獲益患者的有效方法［14-15］。最新的肺癌分子學(xué)檢測(cè)指南對(duì)于早期肺腺癌在確診時(shí)是否行EGFR狀態(tài)檢測(cè)并沒(méi)有明確的規(guī)定，但認(rèn)為初診時(shí)肺腺癌分期較早但未接受基因檢測(cè)的患者在疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)應(yīng)行EGFR狀態(tài)檢測(cè)［10］。這可能因?yàn)樵缙诜蜗侔╊A(yù)后良好［16］，而該指南充分考慮到了檢測(cè)成本與臨床獲益的比例。但是研究表明仍有27%的ⅠA期和42%的ⅠB期非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)及因腫瘤原因?qū)е滤劳觯?7］。由于EGFR狀態(tài)檢測(cè)對(duì)樣本量及樣本處理的要求［18］，這部分患者一旦出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展而既往未接受基因檢測(cè)極有可能需要再次進(jìn)行有創(chuàng)性取材。本研究通過(guò)對(duì)cT1N0M0期肺腺癌患者EGFR有效突變相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析，試圖尋找早期肺腺癌EGFR有效突變的高危人群，從而為早期肺腺癌患者術(shù)后行EGFR基因檢測(cè)提供依據(jù)。

與既往研究不同，本研究提出EGFR有效突變的概念（指具有靶向治療意義的EGFR突變，包括外顯子18、19和21突變），使研究結(jié)果能更有效地指導(dǎo)高危人群的選擇。既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，亞裔、不吸煙、女性肺腺癌患者是EGFR-TKI治療的優(yōu)勢(shì)人群［3，19］。本研究入組患者均為腺癌，總的EGFR有效突變率為64.6%（53/82），高于既往報(bào)道的亞裔腺癌患者EGFR突變率（30.8%～42.4%）［20-22］，這可能與本組病例直徑均≤3 cm（T1）有關(guān)，Yano等［23］研究亦發(fā)現(xiàn)直徑≤3 cm的腫瘤EGFR突變率更高。本研究中EGFR在女性、不吸煙患者中突變率更高，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。其他與cT1N0M0期肺腺癌患者EGFR有效突變相關(guān)的臨床因素還包括患者年齡，經(jīng)過(guò)多因素分析后發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，以往并未見(jiàn)類(lèi)似的報(bào)道，最終結(jié)論需要更大樣本研究支持。

影像相關(guān)因素與EGFR有效突變關(guān)系的分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥1.6 cm的cT1N0M0期肺腺癌患者EGFR有效突變率更高，但是多因素分析后顯示腫瘤直徑≥1.6 cm并不是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。關(guān)于腫瘤直徑與EGFR有效突變的相關(guān)性研究比較少，Yano等［23］對(duì)80例外周型腺癌的研究發(fā)現(xiàn)直徑≤3 cm的腫瘤EGFR突變率更高，但是他們并未對(duì)≤3 cm的腺癌做進(jìn)一步深入的分析。一項(xiàng)對(duì)214例Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌EGFR蛋白表達(dá)狀況的研究發(fā)現(xiàn)，直徑＞2.43 cm的腫瘤出現(xiàn)EGFR蛋白過(guò)度表達(dá)的比例更高［24］。劉紅雨等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在早期腺癌患者中，EGFR 19號(hào)外顯子和21號(hào)外顯子的突變與EGFR拷貝數(shù)增加具有一致性，即大部分有19號(hào)外顯子和21號(hào)外顯子突變的患者EGFR拷貝數(shù)增加，而無(wú)19號(hào)外顯子和21號(hào)外顯子突變的患者EGFR拷貝數(shù)不增加。另一項(xiàng)對(duì)132例肺腺癌EGFR拷貝數(shù)增加情況的研究（其中Ⅰ期肺腺癌占67.4%，89/132）亦發(fā)現(xiàn)直徑＞1.55 cm的腫瘤出現(xiàn)EGFR拷貝數(shù)增加的比例更高［26］，這也間接的證實(shí)了本研究的結(jié)論。

本研究中，最主要的肺腺癌亞型為腺泡為主型浸潤(rùn)腺癌（63.4%），但該亞型的EGFR有效突變率與其他亞型的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；乳頭為主型浸潤(rùn)性腺癌EGFR有效突變率最高（100%，7/7），其次為附壁為主型浸潤(rùn)性腺癌（87.5%，7/8）。既往研究［27-29］發(fā)現(xiàn)乳頭型腺癌、含細(xì)支氣管肺泡癌（bronchioalveolar carcinoma，BAC）為2004年WHO肺腺癌分類(lèi)中的亞型，現(xiàn)已棄用，該亞型與2012年新分類(lèi)中含附壁成分的肺腺癌有很大一部分重疊成分的腺癌EGFR突變率更高，而黏液性BAC則較少發(fā)生EGFR突變，與本研究結(jié)果一致。目前，基于2011年肺腺癌組織學(xué)亞型新分類(lèi)的研究得到的相對(duì)一致性的結(jié)果，認(rèn)為含附壁成分或附壁為主型浸潤(rùn)腺癌的EGFR突變率更高；但也有研究認(rèn)為乳頭為主浸潤(rùn)腺癌，腺泡為主浸潤(rùn)腺癌或微乳頭為主型浸潤(rùn)腺癌的EGFR突變率較其他亞型高［30-34］。本研究中乳頭為主型浸潤(rùn)腺癌的EGFR有效突變率顯著高于其他亞型的肺腺癌，但附壁為主型浸潤(rùn)腺癌與其他亞型肺腺癌的EGFR有效突變率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究亦對(duì)含附壁成分的腺癌與不含附壁成分的腺癌EGFR有效突變率進(jìn)行了比較，含附壁成分的突變率（73.3%，33/45）高于不含附壁成分者（54.1%，20/37），但也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)樵诒窘M病例中，腺泡為主型浸潤(rùn)性腺癌占了絕大多數(shù)，而其他亞型都相對(duì)較少；同時(shí)也有可能組織學(xué)亞型本身與肺腺癌EGFR有效突變的相關(guān)性并不明顯有關(guān)。因此認(rèn)為肺腺癌組織學(xué)亞型與EGFR有效突變的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，女性、年齡≥60歲、無(wú)吸煙、病灶≥1.6 cm及病理亞型為乳頭為主型的早期肺腺癌患者的EGFR有效突變率較高，術(shù)后可考慮推薦行EGFR基因檢測(cè)。

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The effective mutation of epidermal growth factor receptor in early lung adeno-carcinomas：：study of clinical，radiographic，and pathological factors△

ZHANG Li1WU Ning1，2#LI Meng1YING Jian-ming1SUN Wei3LV Lv1LIN Dong-mei3
1Department of Diagnostic Radiology，2PET-CT Center，National Cancer Center/Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China
3Department of Pathology，Beijing Cancer Hospital，Beijing 100036，China0

ObjectivectiveTo investigate the clinical，pathological and HRCT（high resolution CT）features associated with the effective mutation of epidermal growth factor receptor（EGFR）in early stage（cT1N0M0）lung adenocarcinomas，and to determine the target population of EGFR mutations tests.MethodethodIn 82 cases of surgically resected cT1N0M0lung adenocarcinomas，EGFR mutation was determined by direct DNA sequencing.Distribution of effective and non-effective EGFR mutation in regard of clinical factors，pathological factors and HRCT features were evaluated by Chi-square test，Student t test and Rank-sum test；ROC analysis was applied to calculate the critical values of the related factors in predicting EGFR effective mutation；independent risk factors for effective EGFR mutation were determined by multiple Logistic regression analysis.ResultesultAmong 82 cases of cT1N0M0lung adenocarcinomas，effective EGFR mutation was detected in 53 patients and non-effective EGFR mutation（including EGFR wild type and ineffective mutation）in 29 patients.Significant differences in sex（P=0.017），age（P=0.005），smoking status（P=0.004），predominant papillary invasive adenocarcinoma（P=0.048）and tumor size（P=0.019）between effective and non-effective EGFR mutation were observed.Age≥60 （OR=6.852，95%CI：1.985～23.652，P=0.002）was an independent risk factor of effective EGFR mutation in cT1N0M0lung adenocarcinomas.ConclusionusionIn cT1N0M0lung adenocarcinoma，effective EGFR mutation is associated with female，age≥60，non-smoking，predominant invasive papillary adenocarcinoma and tumor diameter≥1.6 cm.Patients with cT1N0M0lung adenocarcinomas and these risk factors may be encouraged to have postoperative EGFR molecular test.

rdslung adenocarcinoma；epidermal growth factor receptor；mutation；tomography；X-ray computed；pathology

R734. 2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.09

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）項(xiàng)目（2014AA020602）；國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2014BAⅠ09B01）

（corresponding author），郵箱：cjr.wuning@vip.163.com

2016-05-07）