從原位癌到微小浸潤(rùn)：乳腺腫瘤的臨床病理分析及對(duì)外科治療的影響

王一澎郭文青*張麗華※馬沛卿張揚(yáng)王仲照方儀宣立學(xué)高紀(jì)東王靖王翔陳國(guó)際#國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，病理科，北京

從原位癌到微小浸潤(rùn)：乳腺腫瘤的臨床病理分析及對(duì)外科治療的影響

王一澎1郭文青1*張麗華1※馬沛卿2張揚(yáng)1王仲照1方儀1宣立學(xué)1高紀(jì)東1王靖1王翔1陳國(guó)際1#
國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1乳腺外科，2病理科，北京1000210

背景對(duì)乳腺原位癌（CIS）是否應(yīng)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）目前仍處于爭(zhēng)議中。臨床診療中常遇到：一些在術(shù)前穿刺或術(shù)中活檢被診斷為原位癌且未進(jìn)行SLNB的患者，術(shù)后卻經(jīng)病理確診為乳腺微小浸潤(rùn)性癌（MIBC）。此時(shí)，是否二次手術(shù)進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估對(duì)外科醫(yī)師來(lái)說(shuō)是一個(gè)困難的選擇。一方面，MIBC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)尚不明確；另一方面，再次手術(shù)時(shí)SLNB的準(zhǔn)確性及可操作性往往受到質(zhì)疑，多數(shù)情況下腋窩淋巴結(jié)清掃成為唯一的選擇。目的識(shí)別原位癌伴發(fā)微小浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素；比較CIS和MIBC腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；探索選擇合適的病例直接進(jìn)行術(shù)中前哨淋巴結(jié)活檢以避免二次手術(shù)的合理性。方法對(duì)接受手術(shù)且經(jīng)病理確診的乳腺原位癌（493例）及微小浸潤(rùn)癌（199例）患者的臨床病歷資料進(jìn)行回顧性的統(tǒng)計(jì)分析；采用Pearson卡方檢驗(yàn)和Fisher確切概率法進(jìn)行組間比對(duì)；通過(guò)單因素分析和多因素Logistic回歸識(shí)別原位癌伴發(fā)微小浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果原位癌組中出現(xiàn)4例小葉原位癌（LCIS），其余均為導(dǎo)管原位癌（DCIS），而MIBC所伴發(fā)的原位癌均以DCIS為主。單因素分析顯示，X線片BI-RADS≥4級(jí)的鈣化，腫瘤＞2.5 cm，高級(jí)別DCIS，ER（－），PR（－），HER-2（+++）是原位癌伴微小浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）；Ki-67≥20%也可能與發(fā)生微小浸潤(rùn)有關(guān)（P= 0.057）。使用Logistic回歸將重要協(xié)變量（年齡）與上述危險(xiǎn)因素一起進(jìn)行多因素分析顯示，年齡＞50歲（P= 0.034），腫瘤＞2.5 cm（P=0.033），高級(jí)別DCIS（P=0.011）等是原位癌伴微小浸潤(rùn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，相對(duì)于2.0%的原位癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，MIBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為5.5%，二者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）。結(jié)論MIBC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為5.5%，多伴發(fā)于患者年齡超過(guò)50歲的較大范圍的高級(jí)別DCIS中。目前來(lái)說(shuō)，對(duì)合并這些高風(fēng)險(xiǎn)因素的原位癌患者直接進(jìn)行SLNB是一種合理和穩(wěn)妥的診治手段，可以有效避免二次手術(shù)的發(fā)生并為下一步治療提供依據(jù)。

乳腺癌；原位癌；導(dǎo)管原位癌；乳腺微小浸潤(rùn)癌；導(dǎo)管原位癌伴微小浸潤(rùn)；前哨淋巴結(jié)活檢

Oncol Prog，2016，14（5）

正常乳腺上皮的“增生—不典型增生—原位癌—浸潤(rùn)癌”直線性進(jìn)展模式于40多年前被Wellings 和Jensen提出［1-2］，盡管目前認(rèn)為該模式過(guò)于簡(jiǎn)單并受到質(zhì)疑，但乳腺原位癌（carcinoma in situ，CIS）作為重要的癌前病變的地位已成為不爭(zhēng)的事實(shí)。由原位癌進(jìn)展到浸潤(rùn)性癌是乳腺癌發(fā)展最重要的一步，其意味著由一種低危的病變進(jìn)展為一種潛在的致死性的疾病。浸潤(rùn)癌的發(fā)生涉及多個(gè)復(fù)雜機(jī)制以及一系列的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)的改變，包括腫瘤細(xì)胞及其所介導(dǎo)的周?chē)g質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，這個(gè)過(guò)程通常需要很長(zhǎng)時(shí)間，甚至數(shù)十年。近來(lái)的一些研究者推測(cè)乳腺微小浸潤(rùn)癌（microinvasive breast cancer，MIBC）可能是原位癌和浸潤(rùn)性癌的中間過(guò)渡階段［3-4］。

MIBC的定義為：“癌細(xì)胞范圍超過(guò)基底膜浸潤(rùn)臨近組織，但無(wú)病灶最大范圍超過(guò)0.1 cm。當(dāng)存在多個(gè)微小浸潤(rùn)病灶時(shí)，只有最大的病灶可以用于對(duì)微小浸潤(rùn)的分類(lèi)，并且單獨(dú)病灶的大小不應(yīng)累加在一起”。符合這個(gè)定義的病變被視作T1期乳腺癌的一個(gè)亞型，歸為T(mén)1mic期［5］。根據(jù)這個(gè)定義，一般認(rèn)為其發(fā)病率低于1%［6-7］。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）伴微小浸潤(rùn)的病例［8］，但MIBC更常伴發(fā)于較大區(qū)域的高級(jí)別導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS），并表現(xiàn)為所伴發(fā)的原位癌的特點(diǎn)，如鈣化、腫塊或者乳頭溢液等。

事實(shí)上，隨著鉬靶的普及，越來(lái)越多的原位癌被診斷出來(lái)。但臨床醫(yī)師經(jīng)常遇到的一個(gè)問(wèn)題：術(shù)前核芯針穿刺或術(shù)中活檢診斷為原位癌的病例，術(shù)后病理卻為浸潤(rùn)性癌，文獻(xiàn)報(bào)道這類(lèi)情況的比例可高達(dá)39%［9］。此時(shí)，再一次的腋窩手術(shù)進(jìn)行淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估多不可避免。除了造成可能的醫(yī)療資源浪費(fèi)以及患者額外的身體和精神痛苦外，往往還存在以下幾個(gè)問(wèn)題：第一，再次手術(shù)時(shí)前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的準(zhǔn)確性及可操作性往往受到質(zhì)疑；第二，即使發(fā)生浸潤(rùn)，這類(lèi)患者的浸潤(rùn)灶較小，甚至是MIBC，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率很低，多數(shù)患者其實(shí)并不需要再次手術(shù)；第三，對(duì)于那些已接受乳腺全部切除的患者，再次手術(shù)往往意味著清掃淋巴結(jié)，這無(wú)疑大大增加了術(shù)后并發(fā)癥，如上肢水腫等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。為避免這種狀況的出現(xiàn)，對(duì)所有這類(lèi)患者進(jìn)行術(shù)中SLNB似乎是一種較為理想的方案，但它同樣面臨著腋窩手術(shù)之后的并發(fā)癥，盡管其較腋窩清掃術(shù)已經(jīng)有所減少。另外，對(duì)于活檢后淋巴結(jié)檢測(cè)陰性的病例，尤其是術(shù)后病理證實(shí)為原位癌的患者，已然進(jìn)行了過(guò)度治療。因此，識(shí)別原位癌伴發(fā)微小浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素，選擇合適的病例進(jìn)行術(shù)中SLNB成為亟待解決的一個(gè)問(wèn)題。

本研究回顧性分析493例和199例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的CIS和MIBC患者的臨床資料，總結(jié)兩組患者的臨床病理特點(diǎn)和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，探尋原位癌伴發(fā)微小浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素，以期為此類(lèi)患者的臨床治療提供思路及參考。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2010年7月至2015年6月5年間接受手術(shù)且經(jīng)病理確診的所有CIS及MIBC病例，其中排除雙側(cè)乳腺癌患者，乳腺癌新輔助化療后或既往曾接受其他惡性腫瘤放化療者，腫物外院已切除活檢或既往曾接受乳腺惡性腫瘤切除術(shù)的患者。共收集CIS病例493例，MIBC病例199例。對(duì)患者的年齡、性別、臨床及影像學(xué)診斷，是否伴佩吉特（Paget）病，腫瘤大小，病理組織學(xué)分類(lèi)和分級(jí)，免疫組化（ER/PR/HER-2/Ki-67等）以及腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)等臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)總結(jié)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1臨床及影像學(xué)表現(xiàn)重點(diǎn)關(guān)注了兩類(lèi)患者是否伴有Paget病，以及其X線片中的鈣化表現(xiàn)。本研究的病例中多數(shù)的X線片僅表現(xiàn)為成簇或泥沙樣的微小鈣化，因此乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BIRADS）分類(lèi)主要依據(jù)鈣化情況進(jìn)行分級(jí)。為更好地說(shuō)明該類(lèi)患者的臨床特點(diǎn)，伴微小簇狀鈣化且BI-RADS≥4級(jí)單獨(dú)歸為一組；未伴鈣化者，即使BI-RADS≥4級(jí)，亦歸為“其他”組。

1.2.2病理診斷依據(jù)WHO及美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，乳腺CIS和MIBC的主要區(qū)分在于腫瘤細(xì)胞是否突破基底膜進(jìn)入臨近組織。因此，所有患者均對(duì)肌上皮細(xì)胞及基底膜進(jìn)行免疫組化評(píng)估以確定診斷。相關(guān)的免疫組化抗體包括SMA、Calponin、P63、Actin、CK5/6、S-100等，必要時(shí)可對(duì)標(biāo)本進(jìn)行連續(xù)切片以確診。如仍不能明確有無(wú)浸潤(rùn)，則歸類(lèi)為原位癌。

1.2.3腫瘤大小以術(shù)后大體標(biāo)本中的病變范圍計(jì)算，部分患者由于病變累及范圍廣或伴Paget病，或信息不全，則不進(jìn)行大小評(píng)估。病理組織學(xué)分類(lèi)及分級(jí)以原位癌或MIBC所伴發(fā)的原位癌成分進(jìn)行評(píng)估，分類(lèi)包括DCIS和LCIS，分級(jí)分高、中、低三個(gè)級(jí)別。

1.2.4免疫組化對(duì)激素受體，如ER、PR狀態(tài)的評(píng)估以及對(duì)HER-2、Ki-67的檢測(cè)均選擇原位癌或MIBC中所伴發(fā)的原位癌成分；部分MIBC患者僅對(duì)浸潤(rùn)灶進(jìn)行了檢測(cè)，視作未知病例。需要注意的是，ER、PR均以1%作為臨界值；Ki-67指數(shù)以20%作為臨界值；HER-2的評(píng)估以IHC檢測(cè)結(jié)果為準(zhǔn)：0或+視為陰性，+++為陽(yáng)性，因浸潤(rùn)灶小，幾乎所有的++患者均未行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)，因此++被視作待定而單獨(dú)列出。

1.2.5腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)以SLNB或腋窩清掃作為標(biāo)準(zhǔn)，按照常規(guī)HE染色結(jié)果證實(shí)的淋巴結(jié)受累數(shù)目確定淋巴結(jié)分級(jí)。轉(zhuǎn)移灶＞2 mm被認(rèn)為是宏轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶≤2 mm且＞0.2 mm為微轉(zhuǎn)移。由于對(duì)常規(guī)HE結(jié)果證實(shí)陰性的患者，均未進(jìn)行IHC或分子生物學(xué)方法（如反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)）來(lái)做進(jìn)一步的檢測(cè)，因此本組中最大徑不超過(guò)0.2 mm的孤立腫瘤細(xì)胞并未被發(fā)現(xiàn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SAS9.2統(tǒng)計(jì)軟件分析原位癌伴發(fā)微小浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素。Pearson卡方檢驗(yàn)和Fisher確切概率法進(jìn)行單因素分析，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素及P值＜0.1者，使用Logistic回歸將重要協(xié)變量（年齡）一起進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2010年7月至2015年6月，共11 398例乳腺癌患者在本院接受手術(shù)，確診乳腺CIS患者493例，MIBC患者199例，分別占同期手術(shù)患者比例的4.3%和1.7%，其中位年齡分別為49歲（25～80歲）和51歲（30～81歲）。兩類(lèi)患者中僅有4例為男性，均為原位癌病例。除去未知病例，CIS組中53.9% （223/414）伴有BI-RADS≥4級(jí)的鈣化，而在MIBC組中這一比例為70.3%（116/165）。分別有34例（6.9%）原位癌和18例（9.0%）MIBC患者伴有乳頭Paget病。CIS和MIBC組中位腫瘤最大徑分別為2.0 cm（0.4～13.0 cm）和2.5 cm（0.4～14.0 cm）。CIS組中出現(xiàn)4例LCIS，而在MIBC組中所有病例均以DCIS為主（部分病例伴少量小葉癌化），未出現(xiàn)LCIS病例。進(jìn)一步的組織學(xué)分級(jí)顯示高級(jí)別病變?cè)趦山M中分別占63.5%（254/400）和85.0%（147/ 173）。而激素受體檢測(cè)結(jié)果顯示：除去未知病例外，ER、PR、HER-2、Ki-67在原位癌組中的陽(yáng)性表達(dá)比例分別為74.7%（357/478）、77.2%（369/478）、43.1% （193/448）和51.3%（163/318）；而對(duì)MIBC所伴發(fā)的DCIS中，其對(duì)應(yīng)的比例分別為56.3%（54/96）、57.3% （55/96）、69.8%（67/96）和63.5%（47/74）。（表1）

表 1　原位癌及微小浸潤(rùn)癌的單因素分析

2.1原位癌伴發(fā)微小浸潤(rùn)的單因素及多因素分析

原位癌伴發(fā)微小浸潤(rùn)的可能相關(guān)因素見(jiàn)表1。單因素分析顯示BI-RADS鈣化分級(jí)≥4級(jí)，腫瘤＞2.5 cm，高級(jí)別DCIS，ER（－），PR（－），HER-2 （+++）是原位癌伴微小浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）；Ki-67≥20%也可能與發(fā)生微小浸潤(rùn)有關(guān)（P= 0.057）。采用Logistic回歸分析將重要協(xié)變量（年齡）與上述危險(xiǎn)因素一起進(jìn)行多因素分析顯示（表2）：年齡＞50歲（P=0.034），腫瘤＞2.5 cm（P= 0.033），高級(jí)別DCIS（P=0.011）等是原位癌伴微小浸潤(rùn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，經(jīng)Firth回歸校正后依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　原位癌伴發(fā)微小浸潤(rùn)的多因素分析

2.2手術(shù)方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析

手術(shù)方式上，共有155例（31.4%）CIS和22例MIBC（11.1%）患者接受保乳手術(shù)，其余均為乳腺全部切除術(shù)。351例CIS患者接受腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估，其中SLNB者248例，腋窩清掃103例；其中7例（2.0%）患者發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，平均轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)15.7個(gè)（1～38個(gè)），且均為宏轉(zhuǎn)移。同樣，有182例MIBC患者接受腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估，包括SLNB93例和腋窩淋巴結(jié)清掃89例；其中10例（5.5%）患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，8例為宏轉(zhuǎn)移，2例為微轉(zhuǎn)移；平均轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)1.2個(gè)（1～2個(gè)）。相對(duì)于2.0%的原位癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，MIBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為5.5%，二者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.029）。（表3）

表3　原位癌及MIBCMIBC的手術(shù)方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析

3　討論

隨著診療技術(shù)的進(jìn)展，越來(lái)越多的原位癌被診斷出來(lái)。如國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［11］，DCIS已占新診斷乳腺癌的20%～25%。大部分DCIS在鉬靶普查中被發(fā)現(xiàn)，而在這之前，DCIS較為罕見(jiàn)（＜5%）。LCIS更為罕見(jiàn)，真實(shí)發(fā)病率難以統(tǒng)計(jì)，其通常在由于其他原因而進(jìn)行的活檢或切除中被發(fā)現(xiàn)。需要對(duì)原位癌進(jìn)行處理的主要原因是其存在進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)，這已被流行病學(xué)、表觀遺傳學(xué)、基因?qū)W等多個(gè)方面予以證實(shí)。然而，并非所有的原位癌均進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌，其本身存在的組織學(xué)和生物學(xué)上的多樣性，如起源、演化、分級(jí)等的不同，可能會(huì)影響到其發(fā)生浸潤(rùn)性乳腺癌的概率，浸潤(rùn)性癌的類(lèi)型及各種治療方法的敏感性；此外，浸潤(rùn)性癌的發(fā)展應(yīng)當(dāng)也是一個(gè)循序漸進(jìn)、由小增大的過(guò)程，因此，有理由推測(cè)MIBC應(yīng)當(dāng)是腫瘤發(fā)展的早期階段；最后，由原位癌進(jìn)展至浸潤(rùn)性癌應(yīng)當(dāng)有其階段特異性表現(xiàn)，不管從基因表達(dá)還是臨床表觀上，但就目前而言，預(yù)測(cè)DCIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的分子學(xué)標(biāo)志物尚未明確。因此，研究者傾向于選擇分析臨床病理特點(diǎn)變化這種簡(jiǎn)單易行的方法來(lái)分析其每個(gè)階段的生物學(xué)特征，一方面可以為基礎(chǔ)研究提供思路及參考，另一方面能解決臨床診療過(guò)程中的實(shí)際問(wèn)題，如本文涉及的識(shí)別有可能發(fā)生浸潤(rùn)的高危原位癌患者，其宜直接進(jìn)行術(shù)中腋窩前哨淋巴結(jié)活檢。

事實(shí)上，幾乎所有的MIBC均與DCIS伴發(fā)，提示DCIS是MIBC發(fā)生的重要基礎(chǔ)，本研究進(jìn)一步支持了這個(gè)觀點(diǎn)，盡管LCIS伴微小浸潤(rùn)及不超過(guò)1 mm的原發(fā)浸潤(rùn)癌都符合MIBC的定義，但均十分罕見(jiàn)［6，8］。因此，MIBC多顯現(xiàn)伴發(fā)DCIS的臨床表現(xiàn)，如鈣化、累及乳頭的Paget病等。然而，潛在的轉(zhuǎn)移可能性使MIBC與DCIS又有著明顯的不同［7，12］：首先，MIBC的病變一般較單純DCIS大，如在Wang等［4］的研究中，63.4%的MIBC患者腫塊直徑超過(guò)2 cm；Mori等［3］的研究中其腫瘤中位直徑為3.5 cm。本研究中其中位直徑為2.5 cm，而本組中DCIS中位直徑為2.0 cm，且無(wú)論單因素還是多因素分析中，腫瘤＞2.5 cm都是發(fā)生微小浸潤(rùn)的重要危險(xiǎn)因素；其次為年齡，多因素分析顯示MIBC較DCIS患者年齡更大，這同樣得到另外幾個(gè)研究的證實(shí)［3，13］，超過(guò)50歲也成為發(fā)生微小浸潤(rùn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此我們推測(cè)，隨時(shí)間推移的克隆演化可能是DCIS發(fā)生微小浸潤(rùn)的推動(dòng)力。因此，時(shí)間越長(zhǎng)，腫瘤越大，隨機(jī)基因異常導(dǎo)致更具進(jìn)攻性的腫瘤出現(xiàn)并占據(jù)優(yōu)勢(shì)，發(fā)生浸潤(rùn)的可能性更高。

其次，相對(duì)于DCIS來(lái)說(shuō)，文獻(xiàn)報(bào)道MIBC伴發(fā)的原位癌往往有著更高的核分級(jí)或組織學(xué)分級(jí)［3，7，14-16］。這同樣在本文中得以體現(xiàn)，85.0%的MIBC所伴發(fā)的DCIS為高級(jí)別病變，而原位癌組該比例僅為63.5%。這似乎可以解釋為高級(jí)別DCIS是多數(shù)浸潤(rùn)性癌發(fā)展的必經(jīng)階段，低級(jí)別可能先進(jìn)展為高級(jí)別，之后才導(dǎo)致浸潤(rùn)性癌的出現(xiàn)。然而，事實(shí)可能并非如此。首先，基因陣列技術(shù)已證明大部分分子改變?cè)谠话┖徒?rùn)性癌中是一致的，二者有著共同的基因表達(dá)異常，顯示出高度的全基因一致性，均包括所謂的luminal、basel和HER-2擴(kuò)增型，提示這些分子改變可能最先出現(xiàn)在DCIS中，然后擴(kuò)展到浸潤(rùn)性癌，與浸潤(rùn)性癌的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)［17-23］。另外，進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)［17，24-27］，根據(jù)腫瘤形態(tài)、激素受體類(lèi)型和調(diào)控基因的不同，將乳腺癌分為兩類(lèi)：一組為低級(jí)別組，基因表達(dá)譜表現(xiàn)為存在ER/PR及相關(guān)調(diào)控基因的表達(dá)，缺乏HER-2和basel相關(guān)基因的表達(dá)，免疫和分子表型類(lèi)似于luminal A型，主要與扁平上皮不典型增生（FEA）、不典型增生（ADH）、低級(jí)別DCIS、小葉瘤變以及相關(guān)的浸潤(rùn)性癌相關(guān)。其共同的基因改變?yōu)槌^(guò)80%的病例與染色體16q缺失有關(guān)，提示低級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌和分化好的浸潤(rùn)癌相關(guān)；另一組為高級(jí)別組，其基因表達(dá)譜更加復(fù)雜多變，涉及到十余種對(duì)染色體的多個(gè)基因缺陷，主要與高級(jí)別DCIS、除luminal A型以外的其他癌以及內(nèi)分泌型乳腺癌相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)僅僅不到30%的高級(jí)別組存在染色體16q缺失，提示僅僅一小部分高級(jí)別DCIS是由低級(jí)別DCIS發(fā)展而來(lái)的。因此我們推測(cè)低級(jí)別DCIS和高級(jí)別DCIS是本質(zhì)上不同的病變，與不同類(lèi)型的浸潤(rùn)性癌的發(fā)生有關(guān)［28］。而高級(jí)別病變可能從一開(kāi)始就更具有進(jìn)攻性，進(jìn)展為浸潤(rùn)癌速率更快，因此在MIBC病例中表現(xiàn)中明顯的比例升高。

此外，從生物學(xué)分子標(biāo)志物表達(dá)來(lái)看，不同分級(jí)的DCIS之間也存在明顯的不同［24，29-31］：幾乎所有分化良好或低級(jí)別的DCIS在所有細(xì)胞中ER與PR均高表達(dá)（90%～100%），HER-2擴(kuò)增很罕見(jiàn)（約10%），細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）在5%～6%，細(xì)胞凋亡率一般不到1%；相反，高級(jí)別DCIS中ER陽(yáng)性表達(dá)比例在30%～90%，PR比例也相應(yīng)降低，HER-2擴(kuò)增比例可高至70%，細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）升高到30%～40%，細(xì)胞凋亡則從不到1%增加到5%，并以鈣化的方式表現(xiàn)出來(lái)。本研究中，由于MIBC所伴發(fā)的DCIS多為高級(jí)別，因此表現(xiàn)出來(lái)ER/PR降低、HER-2擴(kuò)增、Ki-67指數(shù)增加、鈣化比例升高的趨勢(shì)，說(shuō)明腫瘤的侵襲性及惡性度更高，盡管多因素分析中差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

最后，本研究對(duì)CIS及MIBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也進(jìn)行了分析。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道二者的大多數(shù)轉(zhuǎn)移灶為微轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細(xì)胞，DCIS的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為0～10%［32-33］，而MIBC的風(fēng)險(xiǎn)在0～25%［34］。本組病例中，相對(duì)于2.0%的原位癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，MIBC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率為5.5%，二者差異顯著（P=0.029）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：與MIBC平均1～2個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不同，原位癌中的7例患者平均轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)15.7個(gè)（1～38個(gè)），且均為宏轉(zhuǎn)移。經(jīng)復(fù)查及復(fù)閱切片后認(rèn)為取材充分，未存在誤診。這種現(xiàn)象曾出現(xiàn)于隱匿性乳腺癌，有研究者推測(cè)這可能由于宿主對(duì)原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移灶不同免疫反應(yīng)引起，但具體原因仍有待于進(jìn)一步探索。值得注意的是：所有7例患者均在術(shù)前檢查中診斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此不存在術(shù)中額外的淋巴結(jié)活檢問(wèn)題；而如果僅考慮對(duì)臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的患者才進(jìn)行SLNB的話（去除這7例患者），原位癌組則完全沒(méi)有必要進(jìn)行SLNB，而只需要對(duì)MIBC患者進(jìn)行活檢，更加凸顯了找到原位癌發(fā)生微小浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素的重要性。此外，一些研究者認(rèn)為MIBC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率仍然很低，SLNB應(yīng)當(dāng)僅針對(duì)一些有著很高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的MIBC患者進(jìn)行而非所有的MIBC患者，然而找到這些高風(fēng)險(xiǎn)的患者依然很困難。

綜上，MIBC具有比CIS更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且多伴發(fā)于患者年齡超過(guò)50歲的較大范圍的高級(jí)別DCIS中。就目前來(lái)說(shuō)，對(duì)合并這些高風(fēng)險(xiǎn)因素的原位癌患者直接進(jìn)行SLNB是一種合理和穩(wěn)妥的診治手段，可以有效避免二次手術(shù)的發(fā)生，并為下一步治療提供依據(jù)。

本研究是一項(xiàng)回顧性研究，主要針對(duì)一些在術(shù)前穿刺或術(shù)中活檢診斷為原位癌的病例是否應(yīng)當(dāng)進(jìn)行SLNB而進(jìn)行深入的分析和探討，由于保乳病例數(shù)少以及隨訪時(shí)間短等因素，因此并沒(méi)有對(duì)其復(fù)發(fā)及預(yù)后進(jìn)行分析。即便如此，它仍然是目前已知的關(guān)于此類(lèi)疾病的最大樣本量的研究之一，希望能對(duì)該類(lèi)疾病的臨床診治提供一定的思路和參考。筆者相信未來(lái)大樣本量的前瞻性的研究以及分子生物學(xué)上的進(jìn)展能完整地揭示原位癌及MIBC的本質(zhì)，以便為個(gè)體化診治指引方向。

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Clinicopathologic characteristics of the breast carcinoma in situ and their correlations with microinvasion

WANG Yi-peng1GUO Wen-qing1*ZHANG Li-hua1※MAPei-qing2ZHANG Yang1WANG Zhong-zhao1FANG Yi1XUAN Li-xue1GAO Ji-dong1WANG Jing1WANG Xiang1CHEN Guo-ji1#1
Department of Breast Surgery，2Department of Pathology，National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing Cancer Hospital，Beijing 100021，China

BackgroundroundPerforming sentinel lymph node biopsy（SLNB）for preoperative diagnosis of carcinoma in situ（CIS）remains controversial.A common scenario：some patients are diagnosed as CIS by preoperative core needle biopsy（CNB）or intraoperative frozen section，yet without SLNB，whereas microinvasive breast cancer（MIBC）is the final pathologic finding after surgery，making it a difficult choice to perform reoperation for evaluating the status of axillary lymph nodes.On one hand，the risk of lymph node metastasis is unclear for MIBC；on the other hand，the sensitivity and feasibility of SLNB as reoperation is often questionable，while axillary lymph node dissection（ALND）is left to be the only option generally.ObjectivectiveTo determine the risk factors associated with CIS and microinvasion；compare the risk of auxiliary metastasis of CIS and MIBC；determine the criteria of enrolling patients to take upfront intra and pre-operative SLNB and avoid reoperation.MethodethodAll cases with pathologically confirmed CIS（n=493）and MIBC（n=199）were included and retrospectively analyzed for clinicopathologic parameters；.comparison between the two groups were carried out with Pearson chi-square test and Fisher exact test；univariate and multivariate analysis were used to identify factors predictive of microinvasion from CIS.ResultesultThere were 4 cases of lobular carcinoma in situ（LCIS）in the CIS group，and all the others were ductal carcinoma in situ（DCIS），whereas MIBC was almost always accompanied with DCIS.Univariate analysis revealed that patients with MIBC had a higher frequency of tumors with microcalcification of BI-RADS≥4，tumor size＞2.5 cm，high-grade DCIS，ER（－），PR（－）and HER-2（+++）overexpression（all P＜0.05）；perhaps including the ki-67≥20%（P=0.057）.All these factors（including age）were further analyzed by Logistic regression analysis，and it was found that age＞50（P=0.034），tumor size＞2.5 cm（P=0.033）and high-grade DCIS（P=0.011）were independent predictors of microinvasion.Comparing to the lymph node positivity rate of 2.0%for CIS cases，the rate rose up to 5.5%for MIBC（P=0.029）.ConclusionusionThe rate of lymph node involvement was as high as 5.5%for MIBC cases.Microinvasion was associated with more extensive DCIS，higher grade and older patients（age≥50）.Therefore，upfront SLNB for patients with these characteristics is a reasonable and safe choice，by which can avoid the unnecessary reoperations and pave the way for further therapy.

rdsbreast cancer；carcinoma in situ；ductal carcinoma in situ；microinvasive breast cancer；ductal carcinoma in situ with microinvasion；sentinel lymph node biopsy

R737. 9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.07

（corresponding author），郵箱：yidoctor99@126.com

*進(jìn)修醫(yī)師，原工作單位為山西煤炭中心醫(yī)院普外科

※進(jìn)修醫(yī)師，原工作單位為華北石油管理局總醫(yī)院普外科

2015-04-07）