阿米福汀對直腸癌同步放化療患者的保護作用

牛楠 楊明麗 陳威 曾越燦 吳榮中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤科，沈陽1122

阿米福汀對直腸癌同步放化療患者的保護作用

牛楠 楊明麗 陳威 曾越燦 吳榮#
中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第二腫瘤科，沈陽1100220

目的探討阿米福?。ˋMI）對直腸癌同步放化療患者的保護作用。方法選取經(jīng)病理組織學證實的直腸癌患者80例，隨機分為治療組和對照組，每組各40例。所有患者均予盆腔適形調(diào)強放射治療及口服卡培他濱同步化療。治療組在同步放化療基礎(chǔ)上加用AMI治療，觀察兩組患者的不良反應，并進行對比分析。結(jié)果治療組Ⅱ～Ⅳ級急性直腸炎的發(fā)生率為12.5%，明顯低于對照組的32.5%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者均無Ⅲ～Ⅳ級泌尿系統(tǒng)不良反應發(fā)生；治療組中性粒細胞減少發(fā)生率為22.5%，明顯低于對照組的45%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。AMI相關(guān)不良反應有：低血壓2例，Ⅲ級嘔吐2例，面部溫熱感1例；無因AMI相關(guān)不良反應而中斷治療者。結(jié)論AMI可預防或減輕放化療帶來的不良反應，值得臨床推廣應用。

阿米福汀；直腸癌；適形調(diào)強放療；保護作用

Oncol Prog，2016，14（5）

近年來，直腸癌發(fā)病率逐年增加，每年有超過100萬的新發(fā)病例，居惡性腫瘤譜的第4位。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦對Ⅱ期、Ⅲ期直腸癌患者予手術(shù)為主，輔助放化療的綜合治療方案，可降低腫瘤局部復發(fā)率，延長患者無病生存期。但在盆腔放療過程中常伴有放射性直腸炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制等不良反應。最新臨床研究表明，接受盆腔腫瘤放療的患者，放射性腸炎的發(fā)生率可高達20%［1-3］。阿米福汀（Amifostine，AMI）是世界上第一個被國際權(quán)威機構(gòu)認可的廣譜細胞保護藥，在放化療中能選擇性地保護正常組織免受損傷，并且不影響放化療的療效［4-5］。本研究收集了近3年來就診的直腸癌患者，應用AMI聯(lián)合同步放化療，探討AMI對直腸癌同步放化療患者的保護作用。

1　對象與方法

1.1研究對象

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，選取2012年6月至2015年6月在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院治療的直腸癌患者80例，按照數(shù)字列表法隨機分為治療組及對照組，每組各40例。納入標準：疾病臨床分期為Ⅱ期以上；預計生存期≥12周；ECOG體力狀況（PS）評分≤2分；血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等基本正常；治療前所有患者均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：合并肝腎等重大臟器疾??；合并其他重癥疾病者。所有患者均采用全直腸系膜切除術(shù)，同時結(jié)合其他術(shù)式，且經(jīng)組織病理學確診為直腸腺癌，其中5例有肝臟局部轉(zhuǎn)移，同時行肝局部切除術(shù)。治療組患者：男25例，女15例，年齡39～75歲，中位年齡61歲；2例患者PS評分為2分；病理類型為高分化腺癌的有16例，中低分化腺癌24例；臨床分期為Ⅱ期16例，Ⅲ期21例，Ⅳ期3例（肝轉(zhuǎn)移）。對照組患者：男23例，女17例，年齡42～74歲，中位年齡60.5歲；3例患者PS評分為2分；病理類型為高分化腺癌的有18例，中低分化腺癌22例；臨床分期為Ⅱ期18例，Ⅲ期20例，Ⅳ期2例（肝轉(zhuǎn)移）。兩組患者性別、年齡、病理類型、PS評分、臨床分期等基本特征比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患者的基本特征

1.2治療方法

80例患者均采用適形調(diào)強放射治療：經(jīng)模擬CT定位，取俯臥位，腹下墊鏤空泡沫，水解熱塑膜體罩固定。靶區(qū)為左右髂總、髂內(nèi)、髂外淋巴區(qū)，骶前區(qū)，全部直腸、肛管及1/3～1/2膀胱體積?？偡派鋭┝繛?0 Gy，每次1.8～2 Gy，5次/周，持續(xù)5周左右。所有患者從放療第1天開始同步口服卡培他濱825 mg/m2，每天2次，每周5 d，直至放療結(jié)束。40例治療組患者在同步放化療基礎(chǔ)上加用AMI：放療前30 min應用AMI 300 mg/m2靜脈滴注，15 min滴注完畢。觀察患者有無低血壓或惡心嘔吐等不良反應發(fā)生，隨后可進行放療并口服卡培他濱1次治療。

1.3觀察指標

①下消化道反應：根據(jù)急性放射損傷標準（RTOG）將消化道反應分為0～Ⅳ級。每日觀察記錄患者便次、質(zhì)地，有無便血及出血程度，有無肛門疼痛及疼痛程度，觀察放射性直腸炎發(fā)生情況，共隨訪3個月。②泌尿系統(tǒng)反應：根據(jù)RTOG分級標準分為0～Ⅳ級，放療過程中每日觀察記錄患者有無尿頻、尿急、尿痛、排尿困難及血尿等，觀察放射性膀胱炎發(fā)生情況。③骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)病變等不良反應：每周復查血常規(guī)、肝腎功能等化驗指標。根據(jù)2003年美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標準（NCI-CTCAE）3.0版的分級標準，將不良反應分為0～Ⅳ級。④AMI相關(guān)不良反應：低血壓，在每日早晚及靜脈滴注AMI前監(jiān)測基礎(chǔ)血壓，且于AMI滴注結(jié)束后需再次測量血壓，以判斷有無藥物相關(guān)性低血壓發(fā)生，若收縮壓明顯降低應立即停藥（表2）；低血鈣：于治療前、治療時每周及治療后監(jiān)測血鈣值，觀察患者有無面部溫熱感及皮疹等。

表2　輸注AMIAMI收縮壓降低值停藥標準（mm Hgmm Hg）

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟-件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者急性直腸炎及膀胱炎發(fā)生情況比較

所有入選患者均按計劃完成治療。治療組未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級急性直腸炎，Ⅱ級急性直腸炎的發(fā)生率為12.5%（5/40），其余患者無消化道反應或可耐受，且無需藥物處理。對照組出現(xiàn)2例Ⅲ級急性直腸炎患者，經(jīng)藥物止瀉，調(diào)整腸道菌群及胃腸外營養(yǎng)等治療后好轉(zhuǎn)，均可繼續(xù)完成治療。治療組患者Ⅱ～Ⅳ級急性直腸炎發(fā)生率為12.5%，明顯低于對照組的32.5%（13/40），兩組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.02，P＜0.05）。

治療組患者均為0～Ⅰ級急性膀胱炎，其中2例為Ⅰ級急性膀胱炎；對照組39例患者為0～Ⅰ級急性膀胱炎，其中2例為Ⅰ級急性膀胱炎，且出現(xiàn)Ⅱ級急性膀胱炎1例。兩組患者急性膀胱炎發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.82，P＞0.05），且均無Ⅲ～Ⅳ級泌尿系統(tǒng)不良反應發(fā)生，詳見表3。

表3　兩組的直腸炎及膀胱炎發(fā)生情況

2.2兩組患者其他不良反應比較

對所有患者進行不良反應評價，結(jié)果顯示，治療組中性粒細胞減少發(fā)生率為22.5%，明顯低于對照組的45.0%，比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組貧血、血小板減少、嘔吐、乏力發(fā)生率分別為20.0%、17.5%、20.0%、27.5%，對照組分別為22.5%、25.0%、12.5%、25.0%，兩組差異比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者轉(zhuǎn)氨酶升高及外周神經(jīng)病變發(fā)生率比較差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3兩組患者AAMMII相關(guān)不良反應比較

治療組患者均完成治療，未出現(xiàn)因AMI不良反應而中斷治療者。輸注AMI時出現(xiàn)2例低血壓，但收縮壓降低值均未達到停藥標準，囑患者平臥休息后血壓在半小時內(nèi)恢復正常，可繼續(xù)放療；2例患者出現(xiàn)AMI相關(guān)性Ⅲ級嘔吐，應用5-HT3受體拮抗劑及地塞米松止吐，胃腸外營養(yǎng)等治療后緩解；面部溫熱感癥狀出現(xiàn)1例，且患者可耐受；未發(fā)現(xiàn)患者藥物相關(guān)性低血鈣及皮疹發(fā)生。

3　討論

AMI是一種有機硫代磷酸類化合物，本身無保護作用，其通過膜堿性磷酸酯酶作用脫磷酸成為有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065，從而對正常組織產(chǎn)生選擇性保護作用［3］。由于機體正常組織細胞大多處于需氧環(huán)境，pH值高，細胞膜堿性磷酸酯酶活性較強，AMI可快速轉(zhuǎn)化為WR-1065，與射線產(chǎn)生的有害自由基結(jié)合，保護正常組織細胞。而人體腫瘤組織細胞大多數(shù)處于缺氧環(huán)境，pH值較低，堿性磷酸酯酶活性相對較弱，WR-1065在腫瘤組織中濃度極低，故AMI對腫瘤組織無保護作用［3］。許多體外動物實驗證實，AMI對胃腸黏膜組織、唾液腺、骨髓、睪丸、肺、肝臟、腎臟及皮膚均有放射防護作用［4-5］。國內(nèi)外多項Ⅱ期臨床研究證實AMI可顯著減少放化療導致的相關(guān)骨髓、肝腎、黏膜、神經(jīng)及心臟不良反應，并且不影響治療效果［6-13］。

本研究應用AMI聯(lián)合放化療治療直腸癌，通過觀察急性直腸炎、急性膀胱炎及骨髓抑制等不良反應發(fā)生率，探討AMI對直腸癌同步放化療患者的保護作用。治療組Ⅱ～Ⅳ級急性直腸炎的發(fā)生率為12.5%，明顯低于對照組的32.5%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者急性膀胱炎發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。我國學者馬文等［14］的Ⅱ期臨床研究探討AMI對盆腔腫瘤放療患者膀胱黏膜的保護作用，結(jié)果與本研究相似。Panteliadou等［15］研究結(jié)果顯示，應用AMI 1000 mg患者消化及泌尿系統(tǒng)等不良反應發(fā)生率最低，表明AMI可降低侵襲性膀胱癌大劑量超分割放療的不良反應。Kouloulias等［16］的臨床研究證實，直腸灌注AMI優(yōu)于靜脈注射治療，可降低盆腔放療過程中急性直腸炎的發(fā)生率。因此探討不同給藥方式及不同劑量AMI的臨床應用還有待今后的進一步研究。

對于患者其他不良反應比較，本研究僅觀察到中性粒細胞減少發(fā)生率在兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。研究表明AMI不僅對放化療所致骨髓損傷有保護作用，而且在造血干細胞移植過程中可促進骨髓造血重建，還可以聯(lián)合促紅細胞生成素治療骨髓增生異常綜合征［17］。

多項研究表明，AMI用在放化療前15～30 min靜脈給藥效果最佳，常用劑量為250～350 mg/m2，主要不良反應有惡心嘔吐和低血壓，其他不良反應包括顏面潮紅、低血鈣、眩暈、嗜睡等［18-19］。本研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ級嘔吐2例，經(jīng)止吐及胃腸外營養(yǎng)等治療后緩解，隨后每次應用AMI前均預防性應用5-HT3受體拮抗劑，于第1天用藥前30 min予患者靜脈注射鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg，1～3 d用藥前分別靜脈滴注地塞米松16、8、8 mg，止吐效果良好，患者最終順利完成治療。Rades等［20］推薦在應用大劑量AMI前或?qū)τ诓涣挤磻舾谢颊?，應適當給予補液，地塞米松和5-HT3受體拮抗劑等治療，以減少不良反應發(fā)生。

綜上所述，阿米福汀可避免或減輕放化療帶來的不良反應，值得臨床推廣應用。今后可以進一步探討不同給藥方式及不同劑量阿米福汀的臨床應用，以為臨床治療提供更多幫助。

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Protective effect of amifostine in the concurrent radiochemotherapy for patients with rectal carcinoommaa

NIU Nan YANG Ming-li CHEN Wei ZENG Yue-can WU Rong#
Department of Medical Oncology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110022，China

ObjectivectiveTo observe the protective effects of amifostine in the concurrent radiochemotherapy for patients with rectal carcinoma.Methodethod80 patients with pathologically confirmed rectal carcinoma were randomized into study group or control group，with 40 cases in each.All patients were treated by general treatment of intensity modulated radiation therapy（IMRT）and oral capecitabine concurrent chemotherapy.While the patients in the study group were given intravenous amifostine additionally on the basis of general treatment，the adverse reactions in both two groups were observed and comparatively analyzed.ResultesultThe incidence of acute proctitis of gradeⅡ～Ⅳwas 12.5%，significantly lower in the study group compared with the control group at 32.5%（P＜0.05）；no acute cystitis of gradeⅢ～Ⅳwas found in neither groups；the incidence of neutropenia was 22.5%in study group，which was significantly lower than that of control group at 45%（P＜0.05）.Amifostine-related adverse reactions included：2 cases of hypotension，2 cases of gradeⅢvomiting，1 case of flush；none of the subjects were discontinued due to amifostine-related adverse reactions.Conclusionusion Amifostine is effective in preventing or reducing side effects induced by radiochemotherapy，which is clinically practicable.

rdsamifostine；rectal carcinoma；intensity modulated radiation therapy；protective effect

R735. 3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.08

（corresponding author），郵箱：wur@sj-hospital.org

2016-01-28）