食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷治療進展

孫宏劭 邵明雯武警江蘇省總隊醫(yī)院內(nèi)二科，江蘇揚州 225

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷治療進展

孫宏劭 邵明雯#
武警江蘇省總隊醫(yī)院內(nèi)二科，江蘇揚州 2250000

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（ENEN）是發(fā)生在食管部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是一種比較少見的食管腫瘤類型，發(fā)病率低。但目前隨著胃鏡、病理技術(shù)的不斷發(fā)展，其在臨床工作中病例數(shù)明顯增加。為了進一步認識該腫瘤，本文對ENEN的流行病學(xué)、臨床特點、診斷、治療及預(yù)后作一綜述。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；食管；診斷；治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神經(jīng)外胚層的胺前體攝取和脫羧（APUD）細胞系統(tǒng)的惡性腫瘤，能夠攝取胺前體，并通過脫羧作用合成和分泌胺及多肽激素，是一種相對罕見，卻分布廣泛的腫瘤，占所有惡性腫瘤的1%～2%。NEN可發(fā)生于消化道、肺、胰腺、喉、下咽部、唾液腺、鼻腔和鼻旁竇、胸腺、子宮頸、子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺、膀胱和皮膚等部位，但最多見于消化道［1］，其中發(fā)生于食管的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤稱為食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（esophageal neuroendocrine neoplasm，ENEN）。對于發(fā)生于消化道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，Williams和Sandler［2］在1963年按其胚胎來源，分為前腸型、中腸型以及后腸型，ENEN則屬于前腸型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

1　流行病學(xué)及臨床特點

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較為罕見，其發(fā)病率很低，一項美國的研究發(fā)現(xiàn)20年來僅有42例報道［3］，約占食管惡性腫瘤的1.26%［4］，占消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的1%［5］。隨著診斷手段的提高和普及，近年發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)在逐年上升。食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病年齡跨度大，20～90歲均有可能發(fā)病，但仍以中老年發(fā)病為主，多項研究的中位發(fā)病年齡在65～75歲之間［3，6］。男性發(fā)病遠多于女性［3，6］，Huang等［7］對遠端食管NEN分析發(fā)現(xiàn)男女比例可高達11：1。病變位置多位于食管的中段及下段［3，6］，病變長度通常較長，有半數(shù)以上大于4 cm［6］。食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很少分泌激素，其臨床表現(xiàn)與其他類型的食管癌相似，如吞咽困難，進食后梗阻感，嚴重的體重減輕，胃食管反流，胸痛等癥狀，較少有便血或嘔血等，因此從臨床表現(xiàn)上很難將NEN與其他食管癌相區(qū)別［3］。但有較少數(shù)病例可表現(xiàn)為激素相關(guān)的綜合征表現(xiàn)，如抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征等［11］。

2　診斷

2.1分類、分級、分期診斷

WHO在2000年及2010兩次對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名和分類作了修訂，我國的病理學(xué)專家也在2010年提出了中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)共識。其中2010年WHO基于腫瘤形態(tài)和臨床病理信息對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行分類（表1），確定了腫瘤的最新命名，這與腫瘤是否分泌激素及所分泌的激素類型無關(guān)，且該分類與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。根據(jù)2010年WHO的消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類標準［12］，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）及混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）。NEN根據(jù)Ki-67陽性指數(shù)及核分裂象計數(shù)分為G1、G2、G3三個級別，G1、G2為NET，G3 為NEC（表2），NEC繼續(xù)根據(jù)腫瘤細胞形態(tài)再分為大細胞性和小細胞性兩類。腫瘤細胞中同時具有腺癌細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，兩種細胞均占腫瘤細胞的30%以上診斷為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。根據(jù)2010年WHO診斷標準，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷應(yīng)包括：①腫瘤類型（NET或NEC）；②腫瘤級別（G1、G2或G3）；③相應(yīng)的TNM分期（對手術(shù)切除標本）；④細胞類型和功能活性。大量研究發(fā)現(xiàn)，食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有著與其他消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同的特點，歸納如下：①食管NEC較NET多見，92.1%食管NEN為NEC［7，13］；②食管小細胞癌較大細胞癌多見，小細胞NEC占食管NEN的78%以上［14-15］；③食管混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌中包括混合性鱗狀細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多發(fā)生在食管下段近食管胃結(jié)合部［3，16］。

第七版AJCC的TNM分期中包括有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分期，但主要用于胃、十二指腸/壺腹/空腸/回腸、結(jié)直腸評價，而對于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并沒有特別的講述，在大多數(shù)文獻中對于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期主要參照AJCC分期系統(tǒng)中食管癌的分期［17］。參照小細胞肺癌，也可將小細胞食管癌分為局限期（LD）和廣泛期（ED），在LD中，腫瘤局限于食管與鄰近器官，存在或不存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而ED則是腫瘤超出以上區(qū)域［18］。

表1　WHO消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類

表2　WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級

2.2影像學(xué)及內(nèi)鏡診斷

原發(fā)性食管內(nèi)分泌腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)與常見的食管鱗癌、腺癌相似。食管造影檢查能比較準確顯示病變的范圍及長度，主要表現(xiàn)為黏膜皺襞中斷、破壞，或出現(xiàn)不規(guī)則充盈缺損、腫塊影、龕影等，可伴有病變上段的食管擴張或管腔狹窄。CT和增強CT對于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的位置，密度，增強圖像，與鄰近器官的關(guān)系，轉(zhuǎn)移情況可以提供有用信息，并能排除原發(fā)性小細胞肺癌［19-20］。Wang等［21］報道的5例食管NEN的增強CT表現(xiàn)為80%～90%密度均勻，81.8%動脈期均勻增強，只有17.2%表現(xiàn)為異質(zhì)性增強，86.4%靜脈期增強。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的肝轉(zhuǎn)移也主要依靠CT來診斷，表現(xiàn)為動脈期的明顯增強，其敏感度為79%［22］。PETCT可用于分期和復(fù)發(fā)的檢測，但是由于PET-CT價格昂貴，對于治療后運用PET-CT取代傳統(tǒng)增強CT用于評估治療療效的收益與支出比例，有待更多的研究結(jié)果。常規(guī)胃鏡下食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與常見食管癌的表現(xiàn)類似，多為隆起性病變、潰瘍性病變。超聲內(nèi)鏡（EUS）因其超聲和內(nèi)鏡結(jié)合的優(yōu)勢，是準確判斷食管腫瘤的起源層次、大小及邊界的最佳方法，更有研究報道EUS對消化道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤病灶大小的判斷與病理結(jié)果相近［23］。

生長抑素受體顯像（SRS）是目前神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤功能顯像的金標準，其原理是利用神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶細胞表面高表達的生長抑素受體（SSTR）與放射性核素標記生長抑素類似物相結(jié)合而使腫瘤顯像，一般多指111In標記的奧曲肽SPECT顯像［24］。SRS的適應(yīng)征包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤的檢出、定位、分期和隨訪［25］。食管NEN未見詳細報道，但有報道顯示幾乎所有肺小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤病灶均能顯像，50%～80%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可顯像［26］。聯(lián)合使用CT、超聲內(nèi)鏡、PET-CT及SRS可以為食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行正確的臨床分期。

2.3病理HHEE染色診斷

食管NET（G1，G2）為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，組織學(xué)上G1多表現(xiàn)為：腫瘤細胞大小形態(tài)一致，有少量胞質(zhì)，細胞核呈圓形，染色質(zhì)豐富呈粗顆粒狀，無明顯異形性及核分裂象，呈線管樣、菊團樣、條索狀或?qū)嵭膱F塊狀排列。G2形態(tài)特征與G1級相似，但是細胞異型增大，核分裂象和增殖活性增加，可伴有壞死灶［27］。食管小細胞NEC是由HE染色下的細胞形態(tài)決定的，主要由少漿的小細胞組成，細顆粒狀的染色質(zhì)胞核，核仁缺失或不明顯，細胞為圓形、橢圓形和梭形，壞死明顯，核分裂數(shù)高［28-29］。相比之下，大細胞NEC癌細胞直徑大于淋巴細胞直徑的3倍，多角形，核漿比較小，細顆粒狀嗜酸性胞質(zhì)，核染色質(zhì)粗大，核仁易見，呈巢狀、小梁狀、菊形團樣或柵欄狀排列［30］。

2.4免疫組化診斷

雖然對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，免疫組化不是必檢項目，但單純的HE染色很難從低分化癌，如低分化鱗狀細胞癌，低分化腺癌，未分化癌，惡性黑色素瘤，淋巴瘤和繼發(fā)性腫瘤中區(qū)分出神經(jīng)內(nèi)分泌癌，且神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分級診斷需要檢測Ki-67指數(shù)，因此免疫組化在食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中至關(guān)重要。臨床上常見的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物主要包括Syn、CgA、NSE和CD56。Huang等［7］報道中國12例遠端食管NEC（G3）中Syn 100%表達陽性。Li等［31］報道的11例食管小細胞癌中陽性率為Syn 100%、NSE 100%、CD56 100%、CgA 45.5%。Huang等［15］報道42例高級別食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌中Syn陽性100%、CD56 93%、CgA 67%表達陽性。

另外幾項神經(jīng)內(nèi)分泌標志物也常常用于食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。①蛋白基因產(chǎn)物（protein gene product 9.5，PGP 9.5）：泛素化羧基末端水解酶，在催化降解變性的異常蛋白過程中發(fā)揮作用。因此大量的神經(jīng)元、神經(jīng)纖維和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞均可表達PGP 9.5，但在正常消化道的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中并不表達，相反在類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中可表達PGP 9.5，彌漫表達于細胞胞質(zhì)內(nèi)，在胃腸道NEN中陽性率可高達90%［32］。②甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（thyroid transcription factor-1，TTF-1）：主要表達于甲狀腺上皮和肺上皮中，但在食管小細胞癌中陽性并不罕見。Li等［31］報道的11例食管小細胞癌中TTF-1陽性率為45.5%，Huang等［15］報道的42例高級別食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌中TTF-1陽性率為71%，但也有文獻［33］報道在所有肺外類癌、惡性腫瘤伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化TTF-1表達均為陰性。③促泌素（secretagogin，SCGN）為鈣離子結(jié)合蛋白，近年來研究發(fā)現(xiàn)SCGN在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈高表達狀態(tài)，且與傳統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌標志物CgA、Syn、NSE相同，定位于腫瘤細胞胞質(zhì)中。林萬潤等［34］發(fā)現(xiàn)181例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中115例SCGN表達陽性，而SCGN在非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達僅為3%，SCGN因為較高的敏感度和特異度，可以作為新的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物。王文軍等［35］報道SCGN在食管NEN中的陽性率為：小細胞癌92.3%（12/13），非典型類癌33.3%（1/3），推薦選擇SCGN、CD56和Syn免疫標志組合診斷食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。④KIT及PDGFRA：Terada［10］報道6例小細胞食管癌KIT及PDGFRA免疫組化均為陽性，但6例沒有KIT突變（外顯子9、11、13和17）和PDGFRA突變（外顯子12和18）的基因。在病例報道中一例81歲男性食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌KIT和PDGFRA均表達陽性，PCR直接測序法分析鑒定KIT（外顯子9、11、13和17）和PDGFRA（外顯子12和18）的基因無突變［36］。另外一例72歲老年男性小細胞食管癌患者，KIT、PDGFRA免疫組化陽性，但分子遺傳分析表明無KIT和PDGFRA基因突變［37］。KIT及PDGFRA在食管NEC中表達的意義有待進一步研究結(jié)果。

3　治療

3.1手術(shù)治療

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療目前尚無指南可循，目前手術(shù)是惟一能治愈食管NEN的方法，通常根治性手術(shù)適用于一般情況好的患者，腫瘤局限在原發(fā)灶或僅伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。手術(shù)治療對于沒有遠處轉(zhuǎn)移G1、G2的NET患者是至關(guān)重要的，而局限期的食管NEC為了獲得更長的生存時間也主張手術(shù)治療［38］。Situ等［39］分析44例局限期小細胞食管癌行食管癌根治術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)論為食管癌根治術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)作為局限期食管小細胞癌的首選治療，特別是對那些沒有區(qū)域淋巴結(jié)受累的患者。同其他胃腸道惡性腫瘤一樣，肝臟是食管NEN最容易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的部位。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤僅伴有肝臟轉(zhuǎn)移的治療，目前尚存在爭議，有文獻報道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝臟轉(zhuǎn)移行病灶切除手術(shù)或射頻消融術(shù)，可以改善生存［40］，即使是NET G3，積極的局部治療，包括肝臟病灶手術(shù)、射頻消融和肝動脈栓塞比單純的全身治療有更長的生存時間和癥狀緩解率［41］。

3.2化療

對于食管NEC患者單純手術(shù)治療，甚至是完整切除的手術(shù)仍有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移概率，因此術(shù)前或術(shù)后化療很有必要，可能是提高生存率的關(guān)鍵。Ding等［42］對106例局限期小細胞食管癌的治療進行分析，單獨手術(shù)或放療治療的5年生存率為0，中位生存時間為11個月，而手術(shù)聯(lián)合化療或放化療結(jié)合的5年生存率為27.2%，中位生存時間為22個月，手術(shù)聯(lián)合化療或放化療患者的生存優(yōu)于單獨手術(shù)或放療的患者（P=0.001），且是否行化療治療在遠處轉(zhuǎn)移率上也存在差異（P＜0.001），單因素、多因素生存分析結(jié)果顯示化療是生存的獨立預(yù)后因素。Chen等［43］報道了40例局限期小細胞食管癌，接受根治性手術(shù)和術(shù)后化療的患者有相對更好的生存，建議局限期小細胞食管癌患者根治性手術(shù)和術(shù)后化療聯(lián)合的治療方案?；熕幬锒噙x擇以鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療方案［44］。

廣泛期食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療以全身化療為主，由于食管NEC發(fā)病率低，進行前瞻性的隨機對照臨床研究難度很大，所以食管NEC的標準化療方案目前還沒有達成共識，而小細胞食管NEC和小細胞肺癌有著類似的生物學(xué)特性，因此有腫瘤學(xué)家建議兩種腫瘤可采取同樣的化療方案，推薦方案為EP（順鉑聯(lián)合VP-16）和IP（順鉑+伊立替康）方案［6，11，42，45-46］。因食管小細胞NEC的生物學(xué)特性為侵襲性，其惡性程度高，在一線治療后易再次進展，需要二線治療。小細胞肺癌的二線治療可以考慮有依托泊苷、拓撲替康、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞和氨柔比星等。食管小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有報道：氨柔比星單藥［6，47］，伊立替康聯(lián)合順鉑/卡鉑［46］在二線治療有不錯的療效。然而對于進展期食管NET，化療的治療效果卻是非常有限的，這可能與高分化腫瘤的低有絲分裂率及抗凋亡蛋白Bcl-2和耐藥基因的高表達有關(guān)［48-49］。

3.3放療

食管NEC的放療指征及方案亦無統(tǒng)一規(guī)定，一般建議根據(jù)食管癌放療原則，對腫瘤周圍浸潤明顯，區(qū)域淋巴結(jié)受累的患者，選擇合適的放療劑量及靶區(qū)。但是與肺小細胞癌不同的是食管NEC因發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率很低，不需要預(yù)防，而是全顱照射［50-51］。

3.4內(nèi)鏡下治療

由于胃鏡的普及，前腸型NET的發(fā)病率逐漸增高，很多可能在早期被發(fā)現(xiàn)。NET由于淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，可以在胃鏡下進行局部治療，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（ESD）是近年來開展較多的對于胃腸道良性腫瘤及早癌的治療手段之一，但是對于前腸型NET的內(nèi)鏡下治療還缺乏前瞻性的研究。Li等［52］報道了24例前腸型NEN的ESD治療，其中23例為G1或G2，平均隨訪24.4個月，無淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，隨訪期內(nèi)存活，另外僅一例食管癌為NEC患者（G3），侵犯黏膜下層，病變3 cm，行ESD手術(shù)后，隨訪18個月存活，因此可見ESD對于局限于黏膜層無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NEN來說是有效低風險的治療方式。但是因NEC惡性程度高，即使病變僅局限于黏膜層，也無法排除是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ESD手術(shù)無法行淋巴結(jié)清掃，對于術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險可能高，需要更多的臨床病例報道。

3.5生物治療及靶向治療

許多神經(jīng)內(nèi)分泌細胞具有激素分泌功能，激素的分泌受到生長抑素的調(diào)節(jié)，生長抑素通過與其受體結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，減少鈣通道的開放，從而阻斷激素的合成和分泌。生長抑素類似物奧曲肽長效制劑能夠提高分化良好的轉(zhuǎn)移性NET患者的疾病進展時間及生存時間，可以考慮作為伴或不伴類癌綜合征NET患者控制腫瘤的選擇之一［53］。對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的靶向藥物研究較多的主要為依維莫司和舒尼替尼，該兩種靶向藥物在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療中表現(xiàn)出顯著的臨床益處［54-56］。然而未見相關(guān)食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物治療及靶向藥物治療報道，因此有待更多的藥物臨床試驗。

4　預(yù)后

食管小細胞NEC的生物學(xué)特性為侵襲性，其惡性程度高，預(yù)后差［31］。Chen等［43］報道40例局限期小細胞食管癌的生存分析，手術(shù)（根治性/姑息）（P=0.015），化療（是/否）（P=0.031）是獨立的預(yù)后因素。Mansoor等［57］分析了304例小細胞食管NEC患者，接受局部治療（手術(shù)、放療）聯(lián)合全身治療（化療）的生存狀況要好于僅有局部治療的患者，特別是對于局限期患者。而在Gao等［58］報道的252例小細胞食管癌患者中，124例局限期患者中位生存時間為19個月，88例廣泛期患者為9個月（P＜0.001），由此可見，臨床分期及治療情況是小細胞食管NEC的主要預(yù)后因素。也有學(xué)者提出C反應(yīng)蛋白（CRP）［59］、血小板淋巴細胞比率（PLR）［60］是食管小細胞癌敏感的預(yù)后指標。

大細胞食管NEC與小細胞NEC的預(yù)后相比較，多篇文獻支持二者基本相似，無統(tǒng)計學(xué)差異［3，14-15］。而對于單純NEC與混合性NEC的預(yù)后，Mansoor等［57］及Huang等［15］支持二者之間無差別，而Maru等［3］則認為混合性NEC的預(yù)后要好于單純NEC，分析其原因可能是混合性腫瘤起源于非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的結(jié)果，而在發(fā)展過程中具有了向神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特征，因此這些腫瘤保留有原始非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的性質(zhì)。

綜上所述，食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤甚是罕見，與其他消化道部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相比，食管NEN有著NEC較NET多見，小細胞癌較大細胞癌多見，混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌中包括有混合性鱗狀細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌等特點。其臨床癥狀與常見食管癌相類似，病理為診斷的金標準，免疫組化是病理診斷的重要補充及分級標準。小細胞食管NEC侵襲性高、預(yù)后差。手術(shù)治療是局限期食管NEN治療的關(guān)鍵，但聯(lián)合化療、放療的綜合治療可明顯提高生存時間。

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A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.05

（corresponding author），郵箱：shaomingwenzz@163.com

2015-09-24）