肺磨玻璃結(jié)節(jié)臨床研究進(jìn)展

李鐳 劉丹 朱盈盈 李為民

隨著計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT），尤其是高分辨薄層CT（high resolution CT,HRCT）的廣泛使用，肺部結(jié)節(jié)的檢出率逐年升高。磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodules, GGNs）為其中的特殊類(lèi)型，他的出現(xiàn)與腫瘤密切相關(guān)，同時(shí)常常提示病變處于早期階段。因此，加強(qiáng)對(duì)GGNs的認(rèn)識(shí)可有效地指導(dǎo)隨訪及治療，有助于改善肺癌患者預(yù)后。

1 概述

GGNs又被稱為磨玻璃影（ground-glass opacities,GGOs），指肺內(nèi)局灶性、結(jié)節(jié)狀、淡薄密度增高影，結(jié)節(jié)內(nèi)部原有結(jié)構(gòu)如血管、氣道及小葉間隔仍可見(jiàn)[1]。GGNs可分為兩大類(lèi)，其中不含實(shí)性成分的為單純性GGNs（pure GGNs, pGGNs）；伴有實(shí)性成分、掩蓋部分肺紋理的為混合性GGNs（mixed GGNs, mGGNs）或部分實(shí)性GGNs（part-solid GGNs）[2]。

GGNs是一種非特異性病變，其形成與含氣腔內(nèi)的局部浸潤(rùn)有關(guān)。當(dāng)肺泡腔或腺泡內(nèi)存在液體滲出、炎性浸潤(rùn)、出血或新生物時(shí)，局部組織密度增高，氣體含量減少，即可出現(xiàn)GGNs。GGNs可為良性病變，如局灶性間質(zhì)纖維化（focal interstitial fibrosis,FIF）、感染、出血、水腫等；可為腺癌浸潤(rùn)前病變，如原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）、非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）等；也可為惡性病變，如微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）、浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma, IA）等[3,4]。

2 GGNs與肺癌相關(guān)性研究

既往多項(xiàng)研究關(guān)注GGNs在肺癌中所占比例，但由于納入人群基線情況的差異，目前尚無(wú)一致結(jié)論?？傮w而言，與實(shí)性結(jié)節(jié)相比，GGNs與肺癌的關(guān)系更為密切。尤其是mGGNs的出現(xiàn)，常常高度提示肺腺癌。而就肺鱗癌而言，除少數(shù)個(gè)案報(bào)道提出GGNs最終被確診為鱗癌外[5,6]，其余研究均證實(shí)GGNs與肺鱗癌無(wú)直接相關(guān)性[7,8]。

Henschke等[9]回顧性納入了233例低劑量CT發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，44例（19%）為GGNs，其中15例診斷為肺癌，其惡性構(gòu)成比為34.1%；而實(shí)性結(jié)節(jié)僅7%為肺癌。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，上述肺結(jié)節(jié)中pGGNs及mGGNs的惡性構(gòu)成比分別為18%（5/28）、63%（10/16），后者遠(yuǎn)高于前者（P＜0.05）。該結(jié)論在后續(xù)多項(xiàng)研究中被證實(shí)：Cho等[10]對(duì)330例已接受手術(shù)治療的GGNs患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其惡性構(gòu)成比為95.2%（314/330），其中AIS占12.1%（n=38），MIA占20.1%（n=63），IA占67.8%（n=213）；在Heo等[11]的研究中，90%（45/50）GGNs被診斷為肺癌。Yamaguchi等[12]回顧性納入了33例手術(shù)患者、共47例pGGNs進(jìn)入研究，分析發(fā)現(xiàn)高達(dá)41例（87.2%）結(jié)節(jié)病理診斷為腺癌。此外，在Kim等[13]的研究中49例pGGNs被納入，隨訪1個(gè)月無(wú)變化；分析發(fā)現(xiàn)40例（81.6%）被診斷為肺癌，分別為細(xì)支氣管肺泡癌（broncholoalveolar cell carcinoma, BAC）（n=36）、以BAC為主的腺癌（n=4）。

3 GGNs與肺腺癌病理分型、影像學(xué)特征的相關(guān)性研究

2011年，國(guó)際腫瘤研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（American Thoracic Society, ATS）以及歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society, ERS）對(duì)肺腺癌的分型制訂了新的標(biāo)準(zhǔn)[14]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)該分型標(biāo)準(zhǔn)，各亞型與GGNs的不同影像學(xué)表現(xiàn)具有明顯相關(guān)性。

AAH在CT上通常表現(xiàn)為直徑＜5 mm的pGGNs，極少數(shù)情況下直徑可達(dá)1 cm-2 cm[15,16]。在Oda等[17]的研究中，單因素及多因素分析均證實(shí)圓球形pGGNs與AAH相關(guān)（OR=0.059,P＜0.001; OR=0.125,P=0.042）。非粘液性AIS一般為直徑＞5 mm的pGGNs，部分病例由于內(nèi)部結(jié)構(gòu)崩解也可表現(xiàn)為mGGNs[18]。粘液性AIS較為少見(jiàn)，多為孤立性實(shí)性結(jié)節(jié)[14]。手術(shù)切除后，AIS的疾病相關(guān)生存率可達(dá)100%[13]。

MIA是IASLC/ATS/ERS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中新增的類(lèi)型，目前相關(guān)研究較少。由于間質(zhì)浸潤(rùn)深度≤5 mm，非粘液性MIA通常表現(xiàn)為pGGNs或含有極少量實(shí)性成分的mGGNs[19]。粘液性MIA更為罕見(jiàn)，通常表現(xiàn)為實(shí)性為主的結(jié)節(jié)[14]。在Zhang等[20]的研究中，MIA被證實(shí)多為較大的、分葉或邊緣不規(guī)則的mGGNs，且實(shí)性成分直徑多大于5 mm。MIA預(yù)后佳，手術(shù)切除后疾病相關(guān)生存也可達(dá)100%[14]。

實(shí)性為主型IA表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)，邊緣多光滑[21]。貼壁狀為主型IA多為實(shí)性結(jié)節(jié)或以實(shí)性為主的pGGNs，極少數(shù)可表現(xiàn)為mGGNs[22]；其亞實(shí)性成分為貼壁生長(zhǎng)的細(xì)胞，而實(shí)性成分則為浸潤(rùn)性病變；多分布在外周，邊緣常不清楚[21]。Lim等[23]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管氣相（P=0.012）、結(jié)節(jié)直徑（cutoff=16.4 mm,P=0.032）以及結(jié)節(jié)質(zhì)量（cutoff=0.472,P=0.040）等因素可有效鑒別IA與AIS、MIA。其他種類(lèi)的IA多表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或以實(shí)性成分為主的mGGNs，且其預(yù)后普遍較貼壁狀為主型差。

此外，既往研究多采用Noguich分型標(biāo)準(zhǔn)[24]進(jìn)行病理分型，其病理影像學(xué)特征與上述研究結(jié)果一致。

4 GGNs影像學(xué)特征與肺癌的相關(guān)性研究

GGNs的發(fā)現(xiàn)依賴于體檢篩查。既往篩查手段主要為胸部X光，但由于GGNs密度較低，胸片上常常較難發(fā)現(xiàn)，易發(fā)生漏診。近年來(lái)，隨著胸部CT、特別是HRCT的廣泛使用，對(duì)GGNs的診斷得到了大幅提升。

4.1 GGNs大小與肺癌 Cho等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，良性GGNs的直徑（15.1±9.3）mm明顯小于惡性GGNs（20.3±11.0）mm，較大直徑是惡性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.086;95%CI: 1.001-1.178;P=0.047）。Heo等[11]的研究也得到了一致結(jié)論，良性與惡性GGNs的最大徑分別為（11±3）mm、（19±9）mm（P＜0.05）。但在Fan等[25]的研究中，對(duì)82例GGNs進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：良性GGNs的最大徑（23.3±7.1）mm與惡性GGNs（23.6±7.3）mm無(wú)明顯差異；Lee等[26]納入96例GGNs研究發(fā)現(xiàn)：最大徑＞10 mm的GGNs與最大徑≤10 mm的GGNs惡性構(gòu)成比相近（50%vs51.2%）。造成不同結(jié)論的原因可能為納入人群存在差異：前兩項(xiàng)研究納入標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)切除的GGNs，對(duì)于術(shù)前明確診斷的GGNs予以排除，其惡性構(gòu)成比分別為95.2%及90.0%；而后兩項(xiàng)研究納入標(biāo)準(zhǔn)為CT篩查發(fā)現(xiàn)的GGNs，確診方式包括手術(shù)、活檢及臨床診斷，惡性構(gòu)成比分別為74.3%、51.0%，明顯低于前者。

4.2 實(shí)性成分的比例與肺癌 既往研究證實(shí)：mGGNs惡性程度較pGGNs高，但關(guān)于實(shí)性成分比例與惡性程度的關(guān)系，不同研究間存在差異。在Matsuguma等[27]的研究中，根據(jù)實(shí)性成分比例，GGNs被分為了I度（0%）、II度（1%-25%）、III度（26%-50%）、IV度（51%-75%）、V度（76%-100%），結(jié)果表明實(shí)性成分增多是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.87; 95%CI: 1.51-15.77），實(shí)性成分比例越高，肺癌侵襲能力越強(qiáng)。Lee等[26]納入18例GGNs，采用類(lèi)似分度標(biāo)準(zhǔn)，將GGNs分為1度（≤25%,n=6）、2度（26%-50%,n=4）、3度（51%-75%,n=5）、4度（＞75%,n=3），其惡性構(gòu)成比（83%, 100%, 100%,100%）無(wú)明顯差別。

4.3 GGNs邊緣及內(nèi)部征象與肺癌 一項(xiàng)納入82例GGNs的研究發(fā)現(xiàn)，分葉征（14.3vs83.6,P＜0.001）、短毛刺征（4.8vs34.4,P=0.008）、長(zhǎng)毛刺征（0.0vs29.5,P=0.004）、邊界不清（66.7vs1.6,P＜0.001、不規(guī)則邊緣（33.3vs93.4,P＜0.001）、含氣征（14.3vs59.0,P＜0.001）、胸膜凹陷征（4.8vs70.5,P＜0.001）、血管集束征（4.8vs36.1,P=0.006）等均提示惡性病變[25]。Heo等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)，在50例GGNs患者中空泡征和不規(guī)則邊緣僅見(jiàn)于惡性GGNs。上述結(jié)論被Lee等[28]的研究證實(shí)：惡性pGGNs、惡性mGGNs出現(xiàn)分葉征的比例明顯高于良性（63.6%vs8.0%,P＜0.05; 94.4%vs62.5%,P＜0.05），且分葉征是惡性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=13.769,P=0.016;OR=10.200,P=0.024）。

但在另一項(xiàng)納入53例pGGNs的研究中，Kim等[13]將GGNs的邊緣分為光滑、毛刺、分葉及毛刺伴分葉，分析發(fā)現(xiàn)邊緣特征與GGNs的惡性程度無(wú)明顯相關(guān)性。

5 GGNs與PET/CT的相關(guān)性研究

正電子發(fā)射-計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography, PET/CT）是鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性的重要手段，他結(jié)合了CT及FDG-PET兩種檢查方式，其中前者可檢出形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，而后者提供細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝等功能學(xué)信息。一般情況下，腫瘤細(xì)胞對(duì)氟[18F]脫氧葡萄糖（18F- fluorodeoxyglucose,18F-FDG）攝取率高，在PET/CT中表現(xiàn)為SUV值（maximum standardized uptake value, SUVmax）增高。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SUV值的改變有助于鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性。Lowe等[29]證實(shí)：SUV值＞2.5可診斷惡性肺結(jié)節(jié)，其敏感度、特異度分別為92%、90%。但對(duì)于GGNs而言，由于其生長(zhǎng)代謝不活躍，PET/CT較易出現(xiàn)假陰性。Chun等[30]對(duì)68例GGNs研究發(fā)現(xiàn)：惡性pGGNs與良性pGGNs相比，SUV值接近[(0.64±0.19), range 0.43-0.96; (0.74±0.28), range 0.32-1.00]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.37）；而惡性mGGNs與良性mGGNs相比，前者SUV值[(1.26±0.71), range 0.32-2.6; (2.00±1.18),range 0.48-5.60]較小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018）。Tsushima等[31]的研究發(fā)現(xiàn)：良性GGNs的平均SUV值及最大SUV值明顯高于惡性GGNs（P＜0.001），且SUV＞1.5用于診斷良性病變的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為100.0%、96.4%、100.0%。但Chiu等[32]的研究發(fā)現(xiàn)：最大SUV值在良惡性GGNs間無(wú)明顯差異。上述研究表明PET/CT在鑒別GGNs良惡性方面并非首選。此外，GGNs通常不伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，降低了PET/CT診斷惡性病變的敏感度。

6 GGNs的自然生長(zhǎng)史

研究GGNs的自然生長(zhǎng)史對(duì)于指導(dǎo)GGNs的隨訪、治療具有重要意義。GGNs生長(zhǎng)較實(shí)性結(jié)節(jié)緩慢[33]，且與多種因素有關(guān)[34-36]；體積倍增時(shí)間是反映結(jié)節(jié)自然生長(zhǎng)狀況的重要指標(biāo)，關(guān)于GGNs的平均倍增時(shí)間目前仍不明確，但大量研究證實(shí)體積、密度的改變?cè)诮Y(jié)節(jié)隨訪中均有重要意義。在Matsuguma等[37]的研究中共納入178例GGNs，其中pGGNs 98例，mGGNs 76例，中位隨訪時(shí)間為29（1-136）個(gè)月，定義直徑增長(zhǎng)2 mm及以上為結(jié)節(jié)生長(zhǎng)；在pGGNs中，2年生長(zhǎng)率及5年生長(zhǎng)率分別為13%、23%；而在mGGNs中，分別為38%、55%。Kobayashi等[38]采用相同標(biāo)準(zhǔn)定義結(jié)節(jié)生長(zhǎng)，對(duì)120例GGNs進(jìn)行觀察，中位隨訪時(shí)間為4.2年，共觀察到34例（28.3%）結(jié)節(jié)生長(zhǎng)；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：吸煙史、結(jié)節(jié)直徑1.1 cm-3.0 cm（vs直徑≤1 cm）是結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該結(jié)論與Lee等[36]研究一致：在136例pGGNs、77例mGGNs中，pGGNs≥10 mm及mGGNs≥8 mm均提示結(jié)節(jié)增長(zhǎng)較快。此外，另一項(xiàng)納入125例GGNs的研究亦證實(shí)：結(jié)節(jié)大小、肺癌病史是GGNs生長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[39]。上述研究均表明：GGNs實(shí)性成分比例、直徑大小、肺癌病史等因素均與結(jié)節(jié)生長(zhǎng)有關(guān)。

此外，Eguchi等[40]的研究證實(shí)結(jié)節(jié)CT值也可影響GGNs的生長(zhǎng)。通過(guò)HRCT隨訪124例pGGNs患者，中位隨訪時(shí)間為57.0個(gè)月，其中64例（51.6%）直徑增大，其平均CT值較直徑不變的結(jié)節(jié)高[（-602.9±90.7）HUvs（-705.7±77.7）HU,P＜0.000,1]；同時(shí)，CT值≥-670 HU的pGGNs更易出現(xiàn)直徑增大（P＜0.000,1）。

在GGNs中，pGGNs是生長(zhǎng)速度最為緩慢的類(lèi)型，即使隨訪2年未見(jiàn)體積改變，仍不能完全排除惡性病變的可能。Chang等[41]使用低劑量CT對(duì)122例pGGNs進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間為59個(gè)月，結(jié)果顯示：僅12例pGGNs（9.8%）體積增大，其中位體積倍增時(shí)間為769天，病理診斷證實(shí)其中11例為早期肺癌。在另一項(xiàng)研究[12]中，共89例pGGNs患者納入隨訪；其中僅8例患者結(jié)節(jié)直徑增大，3例CT值升高，其中位生長(zhǎng)時(shí)間為20.6個(gè)月。

7 GGNs的分子病理特征

隨著生物靶向治療的進(jìn)展，越來(lái)越多的研究開(kāi)始著眼于肺癌相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因，加強(qiáng)其管理、監(jiān)測(cè)變得極為迫切。肺腺癌中較為常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、HER2、p53等，其中EGFR、ALK在GGNs中的研究較多。

不同驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性率在不同群體中差異較大。Kobayashi等的研究[42]納入104例GGNs，其中75%（78/104）檢出驅(qū)動(dòng)基因，EGFR、KRAS、ALK、HER2陽(yáng)性率分別為64%、4%、3%及4%。在另一項(xiàng)納入35例患者、60例GGNs的研究中，Wu等[43]通過(guò)手術(shù)標(biāo)本檢測(cè)了EGFR、HER2、KRAS、BRAF、EML4-ALK、ROS1等基因，僅6例患者驅(qū)動(dòng)基因改變情況一致。

既往研究發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性率與腺癌分型、實(shí)性成分比例、結(jié)節(jié)直徑等因素有關(guān)。EGFR陽(yáng)性者多為MIA/IA，陰性者多為AAH/AIS[42]；且其21外顯子缺失在貼壁狀為主型IA中更為常見(jiàn)[44]。同時(shí)，Yang等[45]的研究證實(shí)EGFR突變與GGNs的直徑及體積密切相關(guān)。但關(guān)于實(shí)性成分比例與驅(qū)動(dòng)基因的關(guān)系，目前尚無(wú)一致結(jié)論。Takatoshi等[46]的研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變率在pGGNs、mGGNs中分別為36%、45%，而p53突變?cè)趐GGNs（n=14）中均為陰性，在mGGNs（n=11）中存在6例（55%）陽(yáng)性；這與Wang等[47]的結(jié)論一致，他們發(fā)現(xiàn)在212例Ia期肺癌患者中，實(shí)性成分比例越高，EGFR及KRAS突變率越高；而Yang等[45]則指出EGFR/KRAS突變、EML4-ALK融合在GGNs、實(shí)性結(jié)節(jié)中頻率相當(dāng)。該論點(diǎn)有待后續(xù)大樣本量的高質(zhì)量研究證實(shí)。

圖1 GGNs診治流程建議Fig 1 Suggested guideline for management of GGNs. CT: computed tomography; HRCT: high resolution CT; GGNs: ground-glass nodules; pGGNs:pure GGNs; PET/CT: positron emission tomography/computed tomography.

驅(qū)動(dòng)基因的改變還與結(jié)節(jié)進(jìn)展?fàn)顩r密切相關(guān)，既往多項(xiàng)研究均已證實(shí)EGFR突變與結(jié)節(jié)生長(zhǎng)具有相關(guān)性。Kobayashi等的研究[42]發(fā)現(xiàn)EGFR陽(yáng)性的GGNs在隨訪過(guò)程中體積有增長(zhǎng)（P＜0.01），而陰性者結(jié)節(jié)體積無(wú)明顯改變（P＜0.01）；這一結(jié)論與Takatoshi等[46]的研究一致。

8 GGNs診治流程

美國(guó)Fleischner學(xué)會(huì)[48]綜合IASLC、ATS及ERS的內(nèi)容，對(duì)GGNs的診治流程提出了建議。

GGNs為肺結(jié)節(jié)的一種特殊類(lèi)型，其基因突變、生長(zhǎng)代謝等均與其他肺結(jié)節(jié)不同。GGNs對(duì)于肺腺癌具有高度提示作用，合理應(yīng)用HRCT及PET/CT等手段有助于早期發(fā)現(xiàn)肺癌，改善預(yù)后。