四川地區(qū)2008年-2013年3,663例肺癌臨床病理特征及流行趨勢(shì)分析

趙爽 李鐳 邱志新 程越 景玉婷 周永召 李為民

目前肺癌是全球發(fā)病率及致死率最高的腫瘤之一，盡管近些年治療手段不斷發(fā)展，但其5年生存率僅為17%[1]。在中國(guó)，近三年來(lái)，肺癌的死亡率上升了464.84%，這與吸煙及環(huán)境污染密切相關(guān)[2]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）預(yù)測(cè)中國(guó)到2025年時(shí)每年新發(fā)肺癌病例將超過(guò)100萬(wàn)，變成世界肺癌第一大國(guó)[3]。因此，了解肺癌的人群分布、地域及時(shí)間變化等流行病特征對(duì)肺癌的研究至關(guān)重要。本研究將對(duì)2008年-2013年四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的四川地區(qū)肺癌患者進(jìn)行分析，了解肺癌臨床特點(diǎn)及流行病學(xué)趨勢(shì)，比較川中、川南、川北、川西肺癌患者臨床病理特征及預(yù)后的差異，探索造成這些差異及分布的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究對(duì)象為2008年1月-2013年12月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的四川地區(qū)肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診為原發(fā)性支氣管肺癌患者，手術(shù)標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；②排除無(wú)病理學(xué)證據(jù)，臨床資料不完整患者；③排除合并其他腫瘤或肺癌復(fù)治的患者。收集資料包括年齡、性別、病灶部位、病理學(xué)類型、臨床分期、地區(qū)來(lái)源、診斷年份、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。臨床分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期[4]、病理類型及分化程度按1999年WHO肺癌組織學(xué)類型分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。并根據(jù)“2013年四川統(tǒng)計(jì)學(xué)年鑒[6]”及地理位置將四川地區(qū)劃分為川中（成都、德陽(yáng)、綿陽(yáng)、遂寧、眉山、資陽(yáng)），川南（自貢、瀘州、內(nèi)江、樂(lè)山、宜賓），川北（廣元、南充、廣安、達(dá)州、巴中）及川西（攀枝花、雅安、涼山彝族自治州、甘孜阿壩藏族羌族自治州）四個(gè)區(qū)域，其中以川中及川南經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)，川西地區(qū)最為落后?？偣布{入肺癌患者3,663例，其中川中2,378例，川南469例，川北584例，川西232例。對(duì)其進(jìn)行3年隨訪，最終有1,003例納入生存分析。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)及Fisher確切概率進(jìn)行組間比較。采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析。采用GraphPad Prism進(jìn)行圖片制作。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 如表1所示，本研究總共納入原發(fā)性支氣管肺癌患者3,663例，年齡19歲-93歲，平均59.65歲。其中男性2,505例（占68.4%），女性1,158例（31.9%）。納入患者中，病理類型以腺癌為主，2,032例，占55.5%；鱗癌980例（26.8%），小細(xì)胞癌595例（16.2%）。病灶部位以左肺多見(jiàn)（占54.8%）。臨床分期中，早期肺癌（I期-II期）僅有644例（占17.5%），中晚期有3,019例（82.5%）。此外，2,426例（66.2%）肺癌患者在診斷時(shí)就有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2,161例（59.0%）有肝、腦、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者中有吸煙史的2,002例（54.7%）。其中，鱗癌患者中吸煙者比率較其他病理類型高（P=0.009），約占59.2%。

2.2 地區(qū)與肺癌患者臨床特征分布 如表2所示，四川根據(jù)地理位置被劃分為四個(gè)地區(qū)，不同地區(qū)患者平均年齡不同（P＜0.000,1），以川中最大，為61.0歲。所有地區(qū)肺癌患者均以男性為主，但各個(gè)地區(qū)男性構(gòu)成比存在差異（P=0.014），其中川北最高（73.3%），川中最低（66.7%）。病理類型上看，各個(gè)地區(qū)均以腺癌為主，但是不同的病理類型在各個(gè)地區(qū)的構(gòu)成比存不同（P=0.014），腺癌和鱗癌都在川西構(gòu)成比最高，分別為57.8%和30.2%，小細(xì)胞癌則在川北構(gòu)成比最高（19.9%）。然而，不同地區(qū)間肺癌的病灶部位、臨床分期、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 3,663例肺癌患者臨床病理特征Tab 1 The clinicopathologic features of 3,663 lung cancer patients

表2 肺癌患者臨床特征的地區(qū)分布特點(diǎn)Tab 2 Region distribution characteristics of patients with lung cancer

2.3 年份與肺癌患者臨床特征分布 如表3所示，納入患者中，2008年124例，2009年810例，2010年893例，2011年868例，2012年526例，2013年442例。不同年份間肺癌患者的年齡、男性構(gòu)成比、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及吸煙史等情況均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。然而，不同年份的肺癌患者病理類型不相同，與2008年相比，2013年腺癌與鱗癌構(gòu)成比均有所降低（P=0.002）。早期（I期-II期）肺癌患者近5年構(gòu)成比有所上升（P=0.044），2008年僅為13.7%，而2009年-2013年則波動(dòng)在15.4%-19.9%。此外，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌患者構(gòu)成比近幾年來(lái)亦有增加（P＜0.05）。

2.4 不同地區(qū)肺癌患者的預(yù)后 對(duì)這3,663例患者進(jìn)行3年的隨訪，最終僅1,003例患者獲得生存資料。對(duì)其進(jìn)行生存分析，如表4及圖1所示，其中川中652例，川南130例，川北162例，川西59例。不同地區(qū)，肺癌患者的3年生存率不同（P=0.021），以川南的生存率最高（60.8%），川西最低（44.1%）。中位生存時(shí)間以川中及川南更長(zhǎng)，分別是（30.030±0.889）個(gè)月和（31.785±1.688）個(gè)月；仍然以川西時(shí)間最短，僅（22.525±1.763）個(gè)月。進(jìn)一步我們對(duì)不同地區(qū)可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析（表5），發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)間肺癌的診斷手段、患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床分期情況均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。而治療方式上，手術(shù)、放療、化療及生物靶向治療等在不同地區(qū)間亦不存在差異，僅有采用姑息治療患者的比率有所不同（P=0.007），其中川西肺癌患者選擇姑息治療的比率最高，高達(dá)52.5%。

表4 四川不同地區(qū)肺癌患者的預(yù)后Tab 4 The lung cancer patients’ survival of different regions in Sichuan

3 討論

在全世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第二位，致死率是惡性腫瘤中的首位，其中男性為28%，女性為26%[1]。在美國(guó)所有惡性腫瘤中，肺癌的致死率男性為29%，女性為21%，均居于致死率之首[7]。陳萬(wàn)青等[8]對(duì)1988年-2005年我國(guó)10個(gè)地區(qū)進(jìn)行抽樣調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這18年間，我國(guó)肺癌發(fā)病率是逐年上升的，年平均增長(zhǎng)率為1.63%（男性是1.30%，女性是2.34%）。從性別上看，肺癌在全球發(fā)病率及死亡率均以男性為主。與1985年相比，目前的肺癌患者增加了51%，其中男性增加44%，女性增加77%[9]，表明女性肺癌的發(fā)病率正逐年上升，男女構(gòu)成比逐年下降。而之所以男女性肺癌發(fā)病率不同可能是由于男女性的病理類型、吸煙率、被動(dòng)吸煙率、基因易感性等存在差異[10-14]。但我們的研究發(fā)現(xiàn)，至我院就診的四川地區(qū)肺癌患者男性構(gòu)成比近六年來(lái)無(wú)明顯差異，仍以男性為主。同時(shí)，我們的研究表明超過(guò)半數(shù)以上的肺癌患者有吸煙史，且鱗癌中吸煙者的比率較其他病理類型更高。雖然近六年吸煙肺癌患者構(gòu)成比有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吸煙仍是罹患肺癌的高危因素，尤其是在鱗癌中。Alberg等[15]研究表明主動(dòng)吸煙與被動(dòng)吸煙均增加肺癌的發(fā)病，且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與初始煙齡成反比，吸煙量及吸煙年限成正比，吸煙與肺癌間是劑量-效應(yīng)關(guān)系。Youlden等[16]發(fā)現(xiàn)對(duì)不同國(guó)家或地區(qū)的男女性的肺癌發(fā)病率及變化趨勢(shì)進(jìn)行觀察，可一定程度上反映當(dāng)?shù)責(zé)煵萘餍须A段和程度。針對(duì)于不吸煙的人群，肺癌的發(fā)生可能與基因敏感性、環(huán)境及生活方式等相關(guān)。在臺(tái)灣的一個(gè)對(duì)非吸煙漢族女性腺癌患者的研究[17]發(fā)現(xiàn)，5p15.33的突變與該人群肺癌的發(fā)生密切相關(guān)。

肺癌患者的5年生存率近幾年沒(méi)有明顯改善，其中最為重要的原因是缺乏早期的診斷方法。本研究也發(fā)現(xiàn)肺癌患者在診斷時(shí)以中晚期為主，比率高達(dá)82.5%，且大多數(shù)患者均有淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，這對(duì)肺癌的治療及預(yù)后產(chǎn)生了不良的影響。來(lái)自于荷蘭西北地區(qū)的一項(xiàng)納入13,116例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的研究結(jié)果[18]與我們一致，均顯示肺癌初診時(shí)分期向晚期移行，早期肺癌（I期-II期）比例有所下降?？赡苁怯捎谠缙诜伟┢鸩‰[匿、無(wú)特異臨床表現(xiàn)、患者不重視及當(dāng)?shù)卦\療水平有限等原因而延誤診斷。我們的研究還發(fā)現(xiàn)近六年來(lái)，肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的構(gòu)成比成上升趨勢(shì)，這種現(xiàn)象與醫(yī)療水平的進(jìn)步密不可分。目前肺癌篩查及診斷方式越來(lái)越多樣化，診斷的敏感性也是逐年在提高。所以應(yīng)定期健康體檢，尤其是胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）的篩查是尤為重要的，Henschke等[19]對(duì)1,000例無(wú)癥狀的60歲以上的吸煙人群進(jìn)行隨訪研究顯示，低劑量螺旋CT與胸片相比，肺癌篩查的陽(yáng)性率高5倍，而I期肺癌篩查陽(yáng)性率高6倍。對(duì)于已經(jīng)有咳嗽、胸痛、咯血等癥狀的患者更應(yīng)該及時(shí)就診，行胸部CT、腫瘤標(biāo)志物、纖維支氣管鏡等檢查，盡快明確診斷，及時(shí)進(jìn)行治療。此外，更多從分子學(xué)層面上，關(guān)于肺癌診斷的特異性腫瘤標(biāo)志物研究也是必要的。

表5 四川不同地區(qū)肺癌患者預(yù)后相關(guān)因素分析Tab 5 The prognostic factors of lung cancer patients in Sichuan different regions

圖1 四川不同地區(qū)肺癌患者的生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves for lung cancer patients’survival in Sichuan different regions

不同地區(qū)的人群由于生活環(huán)境及生活方式不同，肺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)也存在差異。我們根據(jù)"2013四川統(tǒng)計(jì)學(xué)年鑒"及地理位置將四川劃分為四個(gè)區(qū)域，研究發(fā)現(xiàn)至華西醫(yī)院就診患者以川中為主，占所有納入人群的64.9%，而川西的最少，僅占6.3%，可能與川中地區(qū)人群經(jīng)濟(jì)條件、健康意識(shí)、就診便捷程度較其他地區(qū)更好等有關(guān)。此外，川中地區(qū)患者的平均年齡也較其他地區(qū)高，同樣可能是由于該地區(qū)的經(jīng)濟(jì)條件與健康政策較好，使肺癌的發(fā)病年齡有所推遲，但具體原因需要進(jìn)一步探究。而本研究還發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)患者男性構(gòu)成比、病理類型構(gòu)成比均存在差異，則可能與該地區(qū)人群生活環(huán)境、污染程度、飲食習(xí)慣及生活方式相關(guān)。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society, ACS）的資料顯示，大氣中的細(xì)顆粒物（particulate matter, PM）2.5的年均濃度每上升10 μg/m3，人群中肺癌的病死率則升高8%[20]。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)1,100例非吸煙肺癌患者進(jìn)行26年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)PM2.5每增加10 μg/m3，肺癌患者的死亡率增加15%-27%[21]。在臺(tái)灣的一項(xiàng)對(duì)空氣中的六種污染物氣體（SO2、CO、NO2、NO、O3和PM10）的研究[22]表明，SO2可明顯增加肺腺癌及鱗癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，且與SO2的濃度呈正相關(guān)，而其他五種污染氣體對(duì)增加肺腺癌及鱗癌患病風(fēng)險(xiǎn)不明顯。因此，空氣污染與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)。關(guān)于飲食對(duì)肺癌影響的研究也有許多，其中有一項(xiàng)針對(duì)1,674例肺癌患者與1,735位健康人的研究[23]顯示，飲食中攝入較多植物雌激素、木酚素、大豆異黃酮、植物固醇等，可以降低健康人患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)及改善肺癌患者的預(yù)后，主要是由于飲食的高抗氧化劑及微量營(yíng)養(yǎng)素可減少脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）的氧化損傷，從而達(dá)到預(yù)防腫瘤的效果。Kubik等[24,25]發(fā)現(xiàn)吸煙的女性增加奶制品和葡萄酒的攝入，適當(dāng)?shù)腻憻捒蓽p少肺癌的風(fēng)險(xiǎn)；非吸煙婦女多飲紅茶可降低肺癌的發(fā)生。目前為止，人們已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注環(huán)境、飲食等與肺癌發(fā)病率的關(guān)系，但現(xiàn)仍缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)密、大樣本的流行病學(xué)研究資料。

我國(guó)30個(gè)市縣的腫瘤登記資料示，男女性中肺癌死亡率較高的城市有上海、北京、哈爾濱、鞍山等，地理位置上出現(xiàn)由北向南、由東向西逐步下降的趨勢(shì)[26]。此外，該研究發(fā)現(xiàn)城市肺癌的死亡率高于農(nóng)村，且與城市的規(guī)模正相關(guān)，但農(nóng)村的發(fā)病率近年亦有上升的趨勢(shì)。本研究表明四川不同地區(qū)，肺癌患者的3年生存率不同。以川南的生存率最高，川西最低，中位生存時(shí)間以川中及川南更長(zhǎng)。川中及川南地區(qū)的經(jīng)濟(jì)較另兩個(gè)地區(qū)發(fā)達(dá)，城鎮(zhèn)化率也較高。而川西地區(qū)地理位置距我院最遠(yuǎn)，經(jīng)濟(jì)水平相對(duì)其他區(qū)域落后，少數(shù)民族所占比率也較高。該地區(qū)患者至我院就診人數(shù)相比其他區(qū)域少，而就診的患者選擇姑息保守治療的比例也最高。這些都與該地區(qū)患者3年生存率較低密切相關(guān)。其他因素如人群、環(huán)境、遺傳敏感性等的影響，需要更多大樣本量的研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，近六年于我院就診的四川地區(qū)肺癌患者以川中地區(qū)為主，男性多見(jiàn)，中老年為甚，腺癌居多，且腺癌和鱗癌的構(gòu)成比與六年前相比均有下降，而早期肺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移構(gòu)成比上升。不同地區(qū)肺癌患者的平均年齡、男性構(gòu)成比、病理類型分布均有差異。川中及川南地區(qū)肺癌3年生存率較高，而川西最低，可能與該地區(qū)采用姑息治療患者比率高相關(guān)。了解肺癌的人群、地域分布及時(shí)間變化等流行病特征對(duì)肺癌的研究至關(guān)重要，為肺癌的診治及預(yù)防提供了依據(jù)。因此，我們應(yīng)該加大戒煙教育力度，提高人群自覺(jué)戒煙意識(shí)，實(shí)現(xiàn)公共場(chǎng)合無(wú)煙化；在城市建設(shè)的同時(shí)，加強(qiáng)環(huán)境污染治理，減少污染物排放；加強(qiáng)人群的自我健康管理意識(shí)，尤其是對(duì)高危人群，更應(yīng)普及健康體檢，加大肺癌篩查的力度[27]。真正做到早篩查，早診斷，早治療。相信在政府部門(mén)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及社會(huì)群體的共同努力下，人們對(duì)肺癌的防治工作將會(huì)取得更大成果。