厄貝沙坦氫氯噻嗪對(duì)老年高血壓患者尿微量白蛋白與尿肌酐比值的影響

李雷，楊榮禮，盧海龍，李平靜，郝敬波，李璐

厄貝沙坦氫氯噻嗪對(duì)老年高血壓患者尿微量白蛋白與尿肌酐比值的影響

李雷1，楊榮禮1，盧海龍1，李平靜1，郝敬波1，李璐1

目的 探討厄貝沙坦氫氯噻嗪對(duì)老年高血壓患者尿微量白蛋白與尿肌酐比值（UACR）的影響。方法 連續(xù)入選2012年2月～2015年2月徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院126例1級(jí)、2級(jí)高血壓患者，根據(jù)UACR分為：正常對(duì)照組（UACR＜30 mg/g）46例、微量蛋白尿組（30 mg/g≤UACR＜300 mg/g）43例、臨床蛋白尿組（UACR≥300 mg/g）37例，3組均給予厄貝沙坦氫氯噻嗪降壓治療，比較3組患者治療前及治療后6個(gè)月末UACR的變化。結(jié)果 與治療前比較，正常對(duì)照組、微量蛋白尿組、臨床蛋白尿組3組患者治療后收縮壓［（128.93±8.77）mmHg vs. （157.66±9.23）mmHg；（130.18±8.56）mmHg vs. （158.35±8.88）mmHg；（131.54±9.07）vs.（158.66±9.15） mmHg］、舒張壓［（79.37±6.15）mmHg vs.（98.93±5.26）mmHg；（80.64±5.84）mmHg vs.（99.24±5.35）mmHg；（80.94±5.59）mmHg vs. （99.36±5.21）mmHg］皆明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。微量蛋白尿組患者UACR治療后與治療前比較明顯下降［（143.27±55.73）mg/g vs.（167.22±62.84）mg/g］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；正常對(duì)照組和臨床蛋白尿組患者UACR治療后與治療前比較 ［（18.67±3.97）mg/g vs.（19.53± 4.57）mg/g；（348.61±23.52）mg/g vs.（356.17±27.35）mg/g］差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 厄貝沙坦氫氯噻嗪可有效降低老年高血壓患者的血壓，并降低微量蛋白尿患者的UACR，對(duì)正常范圍蛋白尿患者及臨床蛋白尿患者的UACR短期作用不明顯。

厄貝沙坦氫氯噻嗪；高血壓；尿微量白蛋白；尿肌酐

高血壓常引起腎臟受損，而腎臟受損又易加重血壓升高。早期發(fā)現(xiàn)高血壓引起的腎臟損害并進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)治療，可延緩高血壓腎損害的發(fā)生、發(fā)展。尿微量白蛋白（MAU）是腎臟受損的早期表現(xiàn)［1］。在正常情況或腎輕度受損時(shí)，MAU與尿肌酐的排出量均受相同因素的影響而產(chǎn)生波動(dòng)，MAU與尿肌酐比值（UACR）可以保持相對(duì)恒定，能更準(zhǔn)確地反應(yīng)早期腎損傷［2］。美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）推薦篩查和診斷MAU采用測(cè)定即時(shí)尿標(biāo)本的UACR。既往研究證實(shí)血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑（ARB）可減少M(fèi)AU，厄貝沙坦氫氯噻嗪作為治療老年高血壓的常用藥物，是否對(duì)正常范圍蛋白尿、臨床蛋白尿患者的UACR也具有降低作用，相關(guān)報(bào)道較少。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 選擇2012年2月～2015年2月在徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院的1級(jí)、2級(jí)原發(fā)性高血壓患者126例，診斷符合《中國高血壓防治指南》［3］。血壓水平為140 mmHg≤收縮壓（SBP）≤179 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）和（或）90 mmHg≤舒張壓（DBP）≤109 mmHg （1mmHg=0.133kPa）。排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，短期不能停用其它抗高血壓藥物治療；有糖尿病、冠心病、心力衰竭、腦血管意外、高脂血癥、肝功能不全、腎功能不全（肌酐或尿素氮升高）等疾??；有其它腎臟系統(tǒng)疾病、慢性消耗性疾病或惡性腫瘤。根據(jù)UACR，隨機(jī)分為3組：正常對(duì)照組46例，UACR＜30 mg/g；微量蛋白尿組43例，30 mg/g≤UACR＜300 mg/g；臨床蛋白尿組37例，UACR≥300 mg/g。

1.2方法

1.2.1藥物干預(yù) 經(jīng)徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，征得患者同意并簽署知情同意書后。所有入選患者給予2周的藥物洗脫，停服降壓藥物，即服用安慰劑，1/日，每周測(cè)血壓1次。入選患者每日晨起6：00～7：00口服1片厄貝沙坦氫氯噻嗪（商品名：依倫平，每片含厄貝沙坦150 mg，氫氯噻嗪12.5 mg，南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)）。治療2～4周時(shí)，如SBP≤90 mmHg或DBP≤60 mmHg時(shí)，其服藥劑量減半。連續(xù)服藥6個(gè)月。

1.2.2觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 血壓測(cè)量參照《中國血壓測(cè)量指南》［4］，在上午9：00～10：00進(jìn)行，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)袖帶臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)，測(cè)量患者右上臂血壓（SBP、DBP）。患者清晨6：30～7：00留空腹靜脈血2 ml，檢測(cè)血鈉（Na+）、血鉀（K+）、空腹血糖（FPG）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、胱抑素C（Cystatin C）。留晨尿3～4 ml，在2 h之內(nèi)測(cè)定其MAU和尿肌酐，計(jì)算UACR。觀察患者治療前及治療后6個(gè)月末的以上指標(biāo)變化。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，治療前后的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　 三組患者治療前一般資料比較

2 結(jié)果

2.1三組患者的一般資料比較 三組患者年齡、性別構(gòu)成比例、高血壓病1級(jí)和2級(jí)比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2三組患者治療前后血壓、生化指標(biāo)及UACR比較 與治療前比較，三組患者治療后收縮壓、舒張壓皆明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）；微量蛋白尿組患者治療后UACR明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；正常對(duì)照組和臨床蛋白尿組患者治療后UACR無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血鈉、血鉀、空腹血糖、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C在三組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

3 討論

高血壓的治療不僅是降血壓，更重要的是保護(hù)靶器官，腎臟是主要的靶器官之一。臨床上高血壓腎損害的檢測(cè)手段主要是24 h尿蛋白定量，但是24 h尿標(biāo)本留取繁瑣，容易受到外界環(huán)境影響，引起檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，而且一旦檢測(cè)為陽性，腎臟病變已發(fā)展到中晚期，無法進(jìn)行早期預(yù)防和干預(yù)治療。MAU是公認(rèn)的診斷早期腎損害的靈敏指標(biāo)［5］，單獨(dú)檢測(cè)MAU的影響因素較多，易受尿路感染等病理因素和尿液pH變化、經(jīng)期等生理因素的影響，目前臨床評(píng)價(jià)腎損傷程度多采用UACR，其尿液取樣和操作相對(duì)便捷，利于臨床快速獲得檢測(cè)結(jié)果，因而成為普遍應(yīng)用的檢測(cè)指標(biāo)［6］。高血壓可造成腎小球高灌注、高濾過性損害，腎小球?yàn)V過膜的生理完整性遭到破壞，最初為小分子量的蛋白質(zhì)濾除增加，當(dāng)腎小管重吸收功能也受到一定損害時(shí)，MAU排泄增加。腎臟損害早期，如果能夠及時(shí)治療，逆轉(zhuǎn)纖維化，尚可修復(fù)腎小球，消除蛋白尿。但當(dāng)MAU超過300 mg /24 h時(shí)，常出現(xiàn)臨床尿蛋白+～++++，腎臟損害往往已比較嚴(yán)重，甚至不可逆轉(zhuǎn)，可見及早進(jìn)行干預(yù)治療的重要性。

厄貝沙坦氫氯噻嗪是一種ARB和噻嗪類利尿劑復(fù)方制劑，它治療原發(fā)性高血壓療效確切、安全性高、不良反應(yīng)少、價(jià)格便宜，是治療老年輕、中度高血壓的理想藥物，同時(shí)可改善動(dòng)脈內(nèi)皮功能及減少動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度［7］。ARB能降低腎小球灌注壓，緩解腎小球病變進(jìn)程中出現(xiàn)高灌注、高濾過狀態(tài)，保護(hù)腎功能或延緩其進(jìn)展。此外，ARB對(duì)血管也具有保護(hù)作用［8］。本研究結(jié)果顯示，厄貝沙坦氫氯噻嗪可有效降低三組老年高血壓患者的收縮壓及舒張壓，并降低MAU，對(duì)早期受損的腎臟具有保護(hù)作用，與楊彬等［9］報(bào)道一致。但厄貝沙坦氫氯噻嗪對(duì)正常范圍蛋白尿短期作用不明顯，可能與ARB對(duì)老年高血壓引起慢性腎臟損害1期、2期的保護(hù)作用不能通過UACR的變化表現(xiàn)出來有關(guān)。目前尚未見ARB對(duì)正常范圍蛋白尿作用的相關(guān)報(bào)道。厄貝沙坦在常規(guī)劑量（150 mg/d） 時(shí)主要作用于循環(huán)中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），降壓效果顯著，而其對(duì)于腎臟局部的RAS，阻斷能力較弱［10］。厄貝沙坦大劑量（600 mg/d）與常規(guī)劑量相比，降壓效果相當(dāng)，但可進(jìn)一步減少尿蛋白［11］。本研究結(jié)果提示厄貝沙坦氫氯噻嗪對(duì)臨床蛋白尿短期也無明顯減低，可能與臨床蛋白尿患者的腎臟受損相對(duì)較重、老年人腎儲(chǔ)備功能降低、厄貝沙坦劑量以及應(yīng)用時(shí)間短等因素有關(guān)，其UACR變化不明顯。以后可以增加劑量、長期應(yīng)用，觀察其對(duì)臨床蛋白尿的影響。厄貝沙坦氫氯噻嗪對(duì)K+、UA、FPG皆未產(chǎn)生不良影響，可能與厄貝沙坦氫氯噻嗪中只含有12.5 mg氫氯噻嗪、ARB具有保K+作用有關(guān)，小劑量氫氯噻嗪的對(duì)血糖、UA也未引起明顯影響。本研究中三組患者Cr、BUN、Cystatin C皆未見變化，可能與選擇的患者腎功能正常、觀察時(shí)間偏短，通過Cr、BUN及Cystatin C等評(píng)價(jià)腎臟受損不如UACR敏感等因素有關(guān)。

MAU是早期發(fā)現(xiàn)腎損害最敏感、最可靠的指標(biāo)，其敏感度高于蛋白尿［12］。老年高血壓患者，一旦出現(xiàn)臨床蛋白尿，其腎臟受損常常難以逆轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果提示，MAU的出現(xiàn)是應(yīng)用厄貝沙坦氫氯噻嗪的最佳時(shí)機(jī)。有研究認(rèn)為MAU可作為觀察動(dòng)脈病變的“窗口”［13］，UACR可預(yù)測(cè)老年高血壓人群發(fā)生心腦血管事件［14］。因此，對(duì)于老年高血壓患者，要定期檢查UACR，適時(shí)應(yīng)用厄貝沙坦氫氯噻嗪，對(duì)血壓的控制、及早發(fā)現(xiàn)腎臟受損、延緩臨床蛋白尿的出現(xiàn)有著重要的意義。

表2　 三組患者治療前后血壓、生化指標(biāo)及UACR比較（±s）

表2　 三組患者治療前后血壓、生化指標(biāo)及UACR比較（±s）

注：SBP：收縮壓； DBP：舒張壓；Na：血鈉；K：血鉀；FPG：空腹血糖；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；Cr：肌酐；BUN：尿素氮；UA：尿酸；Cystatin C：胱抑素C；UACR：尿微量白蛋白與尿肌酐比值；與治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01

項(xiàng)目　正常對(duì)照組（n=46）　微量蛋白尿組（n=43）　臨床蛋白尿組（n=37）治療前　治療后　治療前　治療后　治療前　治療后SBP（mmHg）　157.66±9.23　128.93±8.77b　158.35±8.88　130.18±8.56b　158.66±9.15　131.54±9.07bDBP（mmHg）　98.93±5.26　79.37±6.15b　99.24±5.35　80.64±5.84b　99.36±5.21　80.94±5.59bNa（mmol/L）　140.32±2.14　139.17±2.23　139.65±2.51　140.47±2.19　139.53±2.52　138.72±2.55 K（mmol/L）　4.04±0.36　3.99±0.45　4.08±0.39　4.01±0.46　4.12±0.35　4.10±0.42 FPG（mmol/L）　5.16±0.20　5.36±0.29　5.07±0.25　5.16±0.33　5.15±0.22　5.22±0.34 AST（U/L）　26.53±6.44　25.65±6.73　27.05±6.71　26.49±7.12　26.53±6.55　27.23±7.18 ALT（U/L）　24.96±6.83　26.03±7.14　25.37±6.92　24.87±7.21　26.02±6.45　26.71±6.38 Cr（μmol/L）　74.87±11.12　73.26±12.10　75.66±11.33　73.98±11.68　76.27±10.67　74.47±9.59 BUN（mmol/L）　5.14±1.29　5.97±1.12　5.36±1.31　4.97±1.42　5.33±1.15　5.27±1.26 UA（μmol/L）　339.25±38.65　346.33±36.22　344. 13±37.59　347.77±38.66　338. 87±39.22　343.69±40.11 Cystatin C（mg/L）　0.84±0.13　0.82±0.15　0.86±0.12　0.83±0.14　0.86±0.14　0.84±0.16 UACR（mg/g）　19.53±4.57　18.67±3.97　167.22±62.84　143.27±55.73a　356.17±27.35　348.61±23.52

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本文編輯：田洪榛，田國祥

Influence of irbesartan-hydrochlorothiazide mixture on urine microalbumin creatinine ratio in elderlypatients with hypertension

LI Lei*， YANG Rong-li， LU Hai-long， LI Ping-jing， HAO Jing- bo， LI Lu.*Department of Geriatrics， Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College， Xuzhou 221006， Xuzhou China.

Li lei， E-mail： ligroup-999@126.com

Objective To investigate the influence of irbesartan- hydrochlorothiazide mixture on urine microalbumin creatinine ratio （UACR） in elderly patients with hypertension. Methods The patients with grade 1 or grade 2 hypertension （n=126） were chosen from Feb. 2012 to Feb. 2015， and were divided， according to UACR， into normal control group （UACR＜30 mg/g， n=46）， microalbumin group （30 mg/g≤UACR＜300 mg/g， n=43） and clinical albuminuria group （UACR≥300 mg/g， n=37）. All groups were given irbesartan- hydrochlorothiazide mixture for lowering blood pressure. The changes of UACR were compared in 3 groups before and 6 m after treatment. Results After treatment， systolic blood pressure ［（128.93±8.77） mmHg vs. （157.66±9.23） mmHg； （130.18±8.56） mmHg vs. （158.35±8.88） mmHg； （131.54±9.07） vs. （158.66±9.15） mmHg］， and diastolic blood pressure ［（79.37±6.15）mmHg vs. （98.93±5.26） mmHg； （80.64±5.84） mmHg vs. （99.24±5.35） mmHg； （80.94±5.59） mmHg vs. （99.36± 5.21） mmHg］ all decreased significantly in 3 groups （P＜0.01）. UACR decreased significantly in microalbumin group after treatment ［（143.27±55.73） mg/g vs. （167.22±62.84） mg/g， P＜0.05］. The difference in UACR before and after treatment had no statistical significance in normal control group and clinical albuminuria group ［（18.67±3.97）mg/g vs. （19.53±4.57） mg/g； （348.61±23.52） mg/g vs. （356.17±27.35） mg/g， P＞0.05］. Conclusion Irbesartanhydrochlorothiazide mixture can effectively reduce blood pressure and UACR in elderly patients with hypertension，but has no short-term significant effect on UACR in patients with normal albuminuria or clinical albuminuria.

Irbesartan-hydrochlorothiazide mixture； Hypertension； Urinary micro albuminuria； Urinary creatinine

R544.1

A

1674-4055（2016）03-0320-03

1221006 徐州，徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

李雷，E-mail：ligroup-999@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.03.18