抑郁易感性的fMRI研究進(jìn)展

劉光耀，張靜*，張?zhí)m，劉宏

抑郁易感性的fMRI研究進(jìn)展

劉光耀1，張靜1*，張?zhí)m2，劉宏1

抑郁易感性是一種在特定條件下可以誘發(fā)抑郁癥產(chǎn)生的內(nèi)在素質(zhì)，它是疾病發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，已越來越被研究者重視，其與生物、人格、認(rèn)知、環(huán)境等因素有關(guān)，已出現(xiàn)了不少的理論研究成果。近年來隨著功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）技術(shù)在神經(jīng)精神領(lǐng)域的發(fā)展，研究者開始將fMRI 技術(shù)用于探索抑郁易感性的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，期望使用fMRI 技術(shù)檢測(cè)抑郁認(rèn)知易感者腦灰質(zhì)體積和靜息態(tài)下腦功能特征，探討抑郁易感者特異性的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)記，為其生物學(xué)機(jī)制提供新線索和依據(jù)。本文擬從抑郁易感性的定義及分類、抑郁易感者的腦結(jié)構(gòu)與腦功能改變等方面對(duì)抑郁易感性的fMRI 研究進(jìn)展作一綜述。

抑郁癥；抑郁易感性；功能磁共振成像

1Department of Magnetic Resonance Imaging， Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730050， China

2Department of Psychological health， Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730050， China

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of Youth Science and Technology Fund Project of Gansu （No. 1506RJYA218）.

甘肅省青年科技基金計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：1506RJYA218）

接受日期：2016-03-02

劉光耀， 張靜， 張?zhí)m， 等. 抑郁易感性的fMRI研究進(jìn)展. 磁共振成像， 2016， 7 （6）: 417-421.

抑郁癥是躁狂抑郁癥的一種發(fā)作形式，也是一種常見的精神心理疾病，以顯著而持久的情感低落、思維遲緩、語言動(dòng)作減少、悲觀等為主要特征，它嚴(yán)重影響個(gè)人的認(rèn)知、情感、思維及行為，嚴(yán)重者常伴有消極自殺的觀念或行為，已成為21世紀(jì)威脅人類身心健康的主要疾病之一。預(yù)測(cè)至2020年，抑郁癥將成為全世界導(dǎo)致殘疾和死亡的第二大因素，世界衛(wèi)生組織、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，抑郁癥已經(jīng)成為我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)的第二大病。抑郁癥防治已成為我國(guó)人口與健康領(lǐng)域亟待解決的重大問題。探索抑郁癥發(fā)作、維持機(jī)制和抑郁易感性是目前的研究熱點(diǎn)。本文就抑郁易感性及抑郁易感者功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 抑郁易感性

Ingram等［1］認(rèn)為抑郁易感性是一種相對(duì)穩(wěn)定的特質(zhì)，它具有個(gè)人內(nèi)化的特點(diǎn)，潛在而長(zhǎng)期存在，與遺傳相關(guān)，但又不是一成不變的或獨(dú)立而不受其他因素的影響，可受后天環(huán)境因素的影響變化與發(fā)展，這種易感性形成后即具備相對(duì)穩(wěn)定的特性，它屬于個(gè)體內(nèi)在素質(zhì)，是疾病發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)，抑郁易性個(gè)體在特定條件下容易誘發(fā)產(chǎn)生抑郁癥狀。已有研究表明，這些抑郁易感因素涉及生物學(xué)、遺傳、人格特質(zhì)、認(rèn)知以及社會(huì)環(huán)境等多個(gè)方面［1-2］。

1.1 生物易感因素

目前研究發(fā)現(xiàn)的生物易感因素有性別、遺傳（基因）和神經(jīng)遞質(zhì)水平等。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示女性易誘發(fā)抑郁，其發(fā)病率約為男性的2倍，但其內(nèi)在機(jī)制尚未明確［3］。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期前后約45～55歲是女性患抑郁癥的高峰期，女性在其絕經(jīng)過渡期后發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)是絕經(jīng)前期的2.5倍，這可能與其性激素水平變化有關(guān)［4］。目前的研究表明，抑郁與遺傳具有高度相關(guān)性，其一級(jí)親屬患病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的30倍左右，血緣關(guān)系越近其患病率越高［5］。神經(jīng)遞質(zhì)方面目前的研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥的發(fā)生具有高度相關(guān)性。抑郁癥患者大腦中的多巴胺功能亢進(jìn)，而5-羥色胺和去甲腎上腺素水平較正常對(duì)照組降低。基因?qū)W的證據(jù)表明5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白啟動(dòng)子區(qū)的短（S）等位基因也是抑郁癥的易感基因之一，2010年一項(xiàng)來自歐洲人群和東亞人群的meta分析研究也證實(shí)了 5-羥色胺與抑郁之間的顯著關(guān)聯(lián)［6］。

1.2 人格易感因素

在人格因素方面，人格特質(zhì)與神經(jīng)質(zhì)人格維度之間存在重疊與相互作用，高階人格維度（神經(jīng)質(zhì)）是重要的抑郁易感因素，而低階人格特質(zhì)（述情人格特質(zhì)、依賴、自我批評(píng)、完美主義等）可以增加神經(jīng)質(zhì)對(duì)抑郁的預(yù)測(cè)能力，高神經(jīng)質(zhì)的個(gè)體相對(duì)于低神經(jīng)質(zhì)的個(gè)體更容易出現(xiàn)慢性抑郁癥狀［7-8］。Hallkin等研究表明，神經(jīng)質(zhì)是成年人群和青少年人群抑郁癥發(fā)生的重要心理易感因素之一［9］。

1.3 認(rèn)知易感因素

認(rèn)知易感因素主要包括功能失調(diào)性態(tài)度、負(fù)性認(rèn)知方式以及沉思等。功能失調(diào)性態(tài)度是個(gè)體關(guān)于世界和自我過分僵化的觀念，是極端化、絕對(duì)化，對(duì)自身及周圍世界和未來具有否定和歪曲性質(zhì)的病理性認(rèn)知［10］，通俗說就是個(gè)體對(duì)事物的偏見和歪曲形成的消極圖式。在一些促發(fā)性事件的刺激下容易引起大量負(fù)性自動(dòng)思維，表現(xiàn)出對(duì)所有事物普遍消極的態(tài)度，繼而產(chǎn)生抑郁癥狀。

Abramson的無望理論認(rèn)為一些個(gè)體存在負(fù)性推斷的風(fēng)格，這些個(gè)體在遭遇負(fù)性事件后，傾向于對(duì)這些事件進(jìn)行消極地解釋和歸因，并且更可能產(chǎn)生抑郁癥狀，這些推論風(fēng)格被稱為負(fù)性認(rèn)知方式，是一個(gè)重要的認(rèn)知易感因素［11］。

沉思是指?jìng)€(gè)體將注意力集中到自身的情緒狀態(tài)之中，反復(fù)地冥想，而不去關(guān)注如何避免這種狀況的出現(xiàn)。Nolen-Hoeksema將沉思界定為個(gè)體反復(fù)關(guān)注抑郁癥狀、癥狀可能產(chǎn)生的原因以及癥狀的后果行為和想法，而不是進(jìn)行積極解決。研究表明對(duì)抑郁心境做出冥想的個(gè)體將會(huì)體會(huì)到更長(zhǎng)時(shí)間以及更深層次的抑郁心境，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生［12］。

1.4 抑郁認(rèn)知易感性

抑郁認(rèn)知易感性（cognitive vulnerability）是指?jìng)€(gè)體具有的一種與抑郁癥發(fā)生有關(guān)的內(nèi)在的負(fù)性認(rèn)知特性，具體指?jìng)€(gè)體傾向于對(duì)所接受的外部刺激或經(jīng)歷的外部事件進(jìn)行負(fù)性和扭曲的解釋，這些因素導(dǎo)致個(gè)體在特定條件下更容易出現(xiàn)抑郁癥狀［13］，抑郁認(rèn)知易感性受到了越來越多的關(guān)注。

1.5 社會(huì)環(huán)境易感因素

社會(huì)環(huán)境因素與抑郁癥的誘發(fā)相關(guān)，其對(duì)抑郁癥影響不可忽視，誘發(fā)抑郁癥的常見社會(huì)因素有：應(yīng)激事件、家庭環(huán)境、婚姻狀況、經(jīng)濟(jì)環(huán)境、社交環(huán)境等。Kamiya等［14］的研究結(jié)果顯示抑郁癥狀產(chǎn)生與早期性虐待史密切相關(guān)。在社會(huì)不同經(jīng)濟(jì)地位人群中，抑郁癥等精神障礙和自殺風(fēng)險(xiǎn)的分布存在明顯差異。例如，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于留守兒童的調(diào)查研究顯示，低家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位背景下的留守兒童一般會(huì)經(jīng)歷更多的留守生活煩惱，這些日常煩惱會(huì)使他們對(duì)留守相關(guān)事件的評(píng)價(jià)變得更為消極，從而加劇了留守兒童抑郁和反社會(huì)行為水平［15］。

2 抑郁易感者fMRI 研究

抑郁易感性作為影響個(gè)體罹患抑郁癥的內(nèi)在因素越來越受到研究者的關(guān)注，尤其是這些易感因素起作用的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。抑郁易感者發(fā)病的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制及抑郁易感人群是否存在與抑郁癥患者類似的大腦結(jié)構(gòu)及功能的異常改變目前尚不清楚。隨著fMRI技術(shù)的發(fā)展，研究者逐漸將多模態(tài)fMRI技術(shù)用于探索與抑郁易感性有關(guān)的腦結(jié)構(gòu)或功能異常［16］。

2.1 抑郁易感者腦結(jié)構(gòu)的fMRI相關(guān)研究

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體連鎖多態(tài)性區(qū)域（serotonintransporter-linked polymorphic region， 5-HTTLPR）短等位基因被認(rèn)為是抑郁癥的易感基因之一，Pezawas等［17］基于形態(tài)學(xué)測(cè)量的分析結(jié)果顯示，5-HTTLPR短等位基因攜帶者中處理負(fù)性情緒的邊緣系統(tǒng)灰質(zhì)體積顯著小于長(zhǎng)等位基因攜帶者，尤其是位于邊緣系統(tǒng)的前扣帶回膝部和杏仁核。對(duì)這些區(qū)域（杏仁核-扣帶回情緒調(diào)節(jié)反饋回路）恐懼刺激的感知處理功能分析顯示，緊密結(jié)合作為一個(gè)反饋回路涉及逐漸滅絕的負(fù)性情感。

Ladouceur等［18］對(duì)雙相障礙患者及其健康后代的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，雙相障礙患者健康后代左側(cè)海馬旁回或海馬回的灰質(zhì)體積顯著增加，推測(cè)健康后代灰質(zhì)體積的增加可能是罹患雙向障礙的潛在生物學(xué)標(biāo)志。此外，與Ladouceur等研究不同的是，Amico等研究發(fā)現(xiàn)，有重性抑郁障礙（major depressive disorder， MDD）家族史的健康個(gè)體與無精神疾病家族史的健康個(gè)體相比，右側(cè)海馬和背外側(cè)前額葉的灰質(zhì)體積減小；且右側(cè)海馬區(qū)的灰質(zhì)體積甚至小于MDD患者組［18-19］。

張小崔等［20］對(duì)基于最弱連接理論標(biāo)準(zhǔn)納入的抑郁認(rèn)知易感者的杏仁核體積進(jìn)行測(cè)量分析發(fā)現(xiàn)，其杏仁核體積顯著小于首發(fā)重性抑郁癥患者杏仁核體積，但與健康對(duì)照組無顯著差異。同樣Zhang等［21］在后來的研究中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知易感者普遍存在大腦灰質(zhì)體積異常。此外，抑郁認(rèn)知易感者和重性抑郁癥患者都存在腦灰質(zhì)體積的異常，異常的腦區(qū)主要分布在左側(cè)中央前回，這可能與其存在的負(fù)性認(rèn)知方式有關(guān)。以上研究表明異常的結(jié)構(gòu)改變可能是易感者負(fù)性認(rèn)知方式的發(fā)生機(jī)制之一，而整個(gè)情緒調(diào)節(jié)環(huán)路上各個(gè)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)異?？赡苁莻€(gè)體將來發(fā)生抑郁癥的結(jié)構(gòu)病理性基礎(chǔ)。

總結(jié)上述抑郁易感性的結(jié)構(gòu)fMRI研究，灰質(zhì)體積異常廣泛存在于具有抑郁生物易感性的人群中，且這種腦結(jié)構(gòu)異常出現(xiàn)在抑郁癥發(fā)病之前，某些腦區(qū)表現(xiàn)出來的這種結(jié)構(gòu)異?？赡軐?duì)抑郁癥的發(fā)病起著重要作用，這些關(guān)鍵的腦結(jié)構(gòu)改變可以作為抑郁癥危險(xiǎn)因素的生物學(xué)標(biāo)志。

2.2 抑郁易感者腦功能的fMRI相關(guān)研究

目前，fMRI技術(shù)應(yīng)用于抑郁癥神經(jīng)病理學(xué)研究已取得了一定的成果，抑郁易感者的fMRI研究尚處于起步階段［22-24］。

Rao等［25］采用灌注功能磁共振成像（perfusion weighted imaging， PWI）技術(shù)對(duì)攜帶短等位基因人群與長(zhǎng)等位基因人群在靜息狀態(tài)下的腦功能研究發(fā)現(xiàn)，短等位基因組與長(zhǎng)等位基因組相比，杏仁核的靜息態(tài)腦血流量（cerebral blood flow， CBF）顯著增加，而靜息狀態(tài)下腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層區(qū)域的CBF顯著減低。杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層均是與情緒有關(guān)的腦區(qū)，這些腦區(qū)的靜息態(tài)腦功能改變可能是5-HTTLPR短等位基因抑郁易感性的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。

Liu等［26］采用靜息態(tài)fMRI技術(shù)對(duì)抑郁遺傳易感性人群的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組、一級(jí)親屬組分別與正常對(duì)照組相比，右側(cè)島葉、左側(cè)小腦前葉及左側(cè)海馬旁回局部一致性（regional homogeneity，ReHo）值顯著減低；抑郁癥組、一級(jí)親屬組分別與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，左側(cè)中央前回（額葉）、左側(cè)中央后回（頂葉）（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）值顯著減低。巧合的是既往有研究顯示抑郁癥患者小腦體積減小，而國(guó)內(nèi)fMRI的相關(guān)研究顯示在首發(fā)抑郁癥患者及其未患病的一級(jí)親屬中也存在小腦ReHo值的顯著減低［26-27］。從上面的研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者及其一級(jí)親屬間存在相似腦功能改變，這些腦功能異?？赡芘c抑郁癥內(nèi)在的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

高階人格維度（神經(jīng)質(zhì)）是重要的抑郁易感因素，Wei等［28］采用ReHo方法分析了神經(jīng)質(zhì)與腦自發(fā)血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號(hào)的局部同步性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左側(cè)額中回的ReHo值與神經(jīng)質(zhì)呈負(fù)相關(guān)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層的ReHo值與外傾呈負(fù)相關(guān)。該研究提供了抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)質(zhì)人格易感性神經(jīng)機(jī)制方面的證據(jù)。

張小崔［24］釆用ALFF、ReHo方法分析抑郁認(rèn)知易感者、重性抑郁癥患者及健康對(duì)照不同人群靜息態(tài)下腦同步神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)特征發(fā)現(xiàn)，抑郁癥及抑郁認(rèn)知易感者較正常對(duì)照比較均存在雙側(cè)眶額皮層ALFF值減小及左側(cè)腦島ALFF值增加、右側(cè)眶額皮層ReHo值減小及右側(cè)后扣帶回及右側(cè)腦島ReHo值增加；同時(shí)發(fā)現(xiàn)抑郁認(rèn)知易感者的ReHo值在右側(cè)小腦顯著小于正常組及抑郁組。此研究結(jié)果揭示了抑郁認(rèn)知易感者腦同步神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)存在異常，這些異?？赡軒椭沂疽钟粽J(rèn)知易感性的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

綜上所述，國(guó)內(nèi)外對(duì)于抑郁易感性的研究已經(jīng)取得了較為成熟的研究成果，而對(duì)于抑郁易感性內(nèi)在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理尚處于探索階段，fMRI的出現(xiàn)為利用無創(chuàng)手段觀測(cè)其內(nèi)在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制成為了可能，并在短時(shí)間內(nèi)極大地推動(dòng)了抑郁癥的研究。研究發(fā)現(xiàn)，無論在大腦結(jié)構(gòu)改變方面還是功能異常方面，抑郁易感者均存在與抑郁癥患者相似的改變，而這些改變可能是抑郁易感者一個(gè)重要的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)記，這為進(jìn)一步研究抑郁癥提供了早期檢測(cè)目標(biāo)。但是從上述的研究中可以發(fā)現(xiàn)，目前筆者的研究尚屬于橫向研究，未對(duì)被試者進(jìn)行詳細(xì)分層及長(zhǎng)期縱向追蹤研究，亦未與被試者基因情況進(jìn)行對(duì)照、關(guān)聯(lián)分析。下一步需要進(jìn)行更深入地縱向研究，對(duì)既往研究中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)結(jié)構(gòu)如杏仁核、扣帶回、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層等進(jìn)行詳細(xì)分析，使功能影像與遺傳學(xué)結(jié)果結(jié)合來探討抑郁易感性及在此基礎(chǔ)上抑郁癥發(fā)生的基因、腦結(jié)構(gòu)及功能影像變化?？傊?，對(duì)抑郁易感性及抑郁易感者fMRI的深入研究可以對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)理研究及臨床早期診斷提供幫助。

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Research progress of functional magnetic resonance image in vulnerability to depression

LIU Guang-yao1， ZHANG Jing1*， ZHANG Lan2， LIU Hong1

11 Jan 2016， Accepted 2 Mar 2016

Vulnerability to depression is an inner quality which can cause depression appear under certain conditions， it is the inside foundations of the disease occurrence and the researchers have pay more and more attention to it， as well as it related to biology， personality， cognition， environmental factors， there also has appeared a lot of theoretical research. In recent years with the development of fMRI technology in the neuropsychiatric field， the researchers began to use fMRI to explore the neurobiological foundations of the vulnerability to depression. Using fMRI we examined the features of brain structure and brain function in resting state in subjects with vulnerability to depression， and explored their specificity of the biomarker， in order to provide new clue to neurobiological basis of vulnerability to depression associated with phatophysiological mechanism. In the current paper， we tried to provide a review of fMRI studies focusing on the following aspects: the definition and classification of vulnerability to depression， the brain structure and function changes in depression susceptible.

Depression disorder； Vulnerability to depression； Magnetic resonance imaging， functional

1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院核磁共振科，蘭州 730030

2. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心理衛(wèi)生科，蘭州 730030

張靜，E-mail: lztong2001@163.com

2016-01-11

R445.2；R749.41

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.06.004

*Correspondence to: Zhang J， E-mail: lztong2001@163.com