葉酸干預(yù)伴高同型半胱氨酸血癥的冠心病心力衰竭患者的療效觀察

劉沙沙，田祥，李放，王偉，齊強(qiáng)，邸書(shū)華，耿巍

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冠心病研究

葉酸干預(yù)伴高同型半胱氨酸血癥的冠心病心力衰竭患者的療效觀察

劉沙沙，田祥，李放，王偉，齊強(qiáng)，邸書(shū)華，耿巍

目的：通過(guò)口服葉酸治療伴高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的冠心病心力衰竭（心衰）患者，觀察血同型半胱氨酸（Hcy）與心衰的關(guān)系及血Hcy水平變化對(duì)心功能的影響。

方法：入選126例血Hcy水平增高（Hcy＞15 μmol/L）的冠心病心衰患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組（63例，僅服用抗血小板聚集類(lèi)藥物、他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等基礎(chǔ)藥物）和葉酸治療組（63例，在服用上述基礎(chǔ)藥物的同時(shí)，加用葉酸5 mg，1次/d）。所有觀察對(duì)象分別在治療前及治療后3個(gè)月檢測(cè)空腹血Hcy水平、B型利鈉肽（BNP）水平、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6 min步行試驗(yàn)（6MWT）。

結(jié)果：（1）隨著心功能分級(jí)增加，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)冠心病心衰患者的血Hcy、BNP水平逐漸升高，LVEDD逐漸增大，LVEF逐漸降低，6MWT逐漸縮短，各級(jí)患者之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2） 冠心病心衰患者血Hcy水平與血BNP水平（r=0.733，P＜0.001）、LVEDD（r=0.511，P＜0.001）呈直線(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，與LVEF（r=-0.382，P＜0.001）、6MWT（r=-0.410，P＜0.001）呈直線(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系；（3）治療3個(gè)月后，葉酸治療組與常規(guī)治療組患者血Hcy水平分別降低（8.43±1.87） μmol/L和（3.29±1.68）μmol/L，血BNP水平分別降低（891.84±456.10）pg/ml和（682.24±463.79）pg/ml，LVEDD分別縮?。?.33±1.231）mm和（2.06±1.73）mm，LVEF分別增加（6.59±2.28）%和（2.52±2.37）%，6MWT分別增加（142.97±55.15）m和（86.35±59.06）m，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

結(jié)論：血Hcy水平升高是心衰的危險(xiǎn)因素，葉酸可治療HHcy，并且可進(jìn)一步改善心衰患者的心臟結(jié)構(gòu)及功能。關(guān)鍵詞 葉酸；高同種半胱氨酸血癥；心力衰竭

Abstract

Objective： To observe clinical efficacy of oral folic acid （FA） intervene in hyper-homocysteinemia （HHcy） patients combining coronary artery disease （CAD） and heart failure （HF）， to study the effect of blood level of Hcy on cardiac function.

Methods： A total of 126 relevant patients with blood level of Hcy＞15 μmol/L were randomly divided into 2 groups：Routine group， the patients received anti-platelet therapy， statins， beta-blockers， diuretics， angiotensin converting enzyme inhibitor （ACEI） or angiotensin II receptor antagonist and FA group， in addition to above mentioned therapies， the patients also received FA 5 mg/day. n=63 in each group and all patients were treated for 3 months. Fasting blood levels of Hcy， BNP and left ventricular end diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， 6-minute walk test （6MWT） were compared between 2 groups at pre- and 3 months post-treatment.

Results： ① Based on NYHA classification， the patients with cardiac function at II， III， IV had accordingly increased blood levels of Hcy， BNP and LVEDD， while decreased LVEF and 6MWT， all P＜0.05. ②Blood levels of Hcy were positively related to BNP （r=0.733， P＜0.001） and LVEDD （r=0.511， P＜0.001）， negatively related to LVEF （r=-0.382， P＜0.001） and6MWT （r=-0.410， P＜0.001）. ③With 3 months treatment， FA group and Routine group showed decreased Hcy level as （8.43 ± 1.87） μmol/L vs （3.29 ±1.68） μmol/L and BNP （891.84 ± 456.10） pg/ml vs （682.24 ± 463.79） pg/ml， reduced LVEDD （4.33 ± 1.231） mm vs （2.06 ± 1.73） mm， while elevated LVEF （6.59 ± 2.28） % vs （2.52 ± 2.37） % and 6MWT （142.97 ± 55.15） m vs （86.35 ± 59.06） m， all P＜0.05.

Conclusion： Increased blood level of Hcy is risky for HF occurrence， FA may treat HHcy and further improve the cardiac structure and function in HF patients.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：649.）

慢性心力衰竭（心衰）是危害人類(lèi)健康的主要問(wèn)題之一。隨著社會(huì)的發(fā)展，心衰的發(fā)病率和死亡率逐年升高。目前全球心衰患者約有2 600萬(wàn)，患病率為1%～2%。歐美國(guó)家70歲以上人群心衰患病率≥10%。我國(guó)居民心衰患病率為0.9%，且隨年齡升高，心衰患病率明顯升高［1］。有研究顯示，83%的心衰患者至少住院1次，43%的心衰患者至少住院4次［2］。我國(guó)研究顯示，心衰患者1年內(nèi)的累積再住院/死亡率為34.3%［3］。晚期心衰患者預(yù)后比部分實(shí)體腫瘤和心肌梗死患者更差，嚴(yán)重心衰患者5年存活率不足20%。心衰同時(shí)為社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有調(diào)查顯示，在美國(guó)，每年心衰的治療總費(fèi)用超過(guò)400億美元，其住院費(fèi)用超過(guò)所有疾病住院總費(fèi)用的一半以上［4］。有研究顯示，預(yù)計(jì)至2030年，美國(guó)心衰患者的治療總費(fèi)用將增加120%，將從2013年的320億美元增加到700億美元［5］。

國(guó)外研究顯示，血同型半胱氨酸（Hcy）是心血管疾病的危險(xiǎn)因子［6］；有研究表明，血Hcy水平升高可導(dǎo)致并加重心衰，且其作用機(jī)制與冠心病無(wú)關(guān)，是對(duì)心肌的直接損害，是導(dǎo)致并加重心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［7］。關(guān)于降低血Hcy水平以及控制危險(xiǎn)因素是否可以延緩心衰患者病情進(jìn)展并改善心功能，目前國(guó)內(nèi)外研究仍存在爭(zhēng)議。本研究探討血Hcy水平與冠心病心衰的關(guān)系，并觀察用葉酸治療冠心病心衰患者3個(gè)月后血Hcy水平及心功能的變化情況。

1 資料與方法

研究對(duì)象：入選2014-12至2015-08于保定市第一中心醫(yī)院住院、患冠心病心衰且伴高同型半胱氨酸血癥（HHcy，即血Hcy＞15 μmol/L）的患者126例，年齡38～90歲，其中男性79例，女性47例，根據(jù)Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)以及患者的病史、癥狀、體征、心電圖、超聲心動(dòng)圖、胸部X線(xiàn)片等進(jìn)行診斷，心功能分級(jí)依據(jù)美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的肝、腎功能不全；（2）心肌炎、心包炎、心肌病、風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜病及先天性心臟病以及由慢性阻塞性肺氣腫、高血壓等疾病引起的心衰，嚴(yán)重的惡性心律失常；（3）血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、嚴(yán)重感染及腫瘤等疾?。唬?）1個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)患者簽字同意。

分組：入選的126例冠心病心衰患者隨機(jī)分為兩組：常規(guī)治療組（n=63）接受抗血小板聚集類(lèi)藥物、他汀類(lèi)藥物、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等抗心衰治療；葉酸治療組（n=63）在上述常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用葉酸5 mg，1次/d。

觀察指標(biāo)：于治療前及治療3個(gè)月后抽取空腹肘靜脈血，測(cè)定血Hcy和B型利鈉肽（BNP）水平，超聲心動(dòng)圖測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），記錄患者6 min步行距離即6 min步行試驗(yàn)（6MWT）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 20.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間計(jì)數(shù)資料間的比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，同一變量自身對(duì)照采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩樣本的均數(shù)比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩變量的相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者一般臨床資料比較（表1）：葉酸治療組與常規(guī)治療組患者在年齡、性別、心功能分級(jí)、糖尿病、高血壓、腎功能、血脂、吸煙、飲酒等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

注：*為χ2值

項(xiàng)目　　葉酸治療組（n=63）常規(guī)治療組（n=63）　　χ2/t值　P值年齡 （歲）　68.11±10.9769.46±10.78　-0.696　0.487性別 （男/女，例）　42/21　37/26　0.848*　0.357心功能分級(jí)［例 （%）］　2.037*0.361Ⅱ級(jí)　15 （23.81）　19 （30.16）Ⅲ級(jí)　34 （53.97）　26 （41.27）Ⅳ級(jí)　14 （22.22）　18 （28.57）糖尿病［例 （%）］　25 （39.68）　34 （53.97）　2.582*　0.108高血壓?。劾?（%）］　38 （60.32）　32 （50.79）　1.157*　0.282總膽固醇 （mmol/L）　4.18±1.14　4.30±1.01　-0.620　0.536甘油三酯 （mmol/L）　1.34±0.71　1.25±0.53　0.861　0.391高密度脂蛋白膽固醇 （mmol/L） 1.10±0.35　1.18±0.54　-0.908　0.366低密度脂蛋白膽固醇 （mmol/L） 2.45±0.85　2.51±0.76　-0.433　0.666糖化血紅蛋白 （%）　6.30±1.21　6.58±1.45　-1.184　0.239血肌酐 （μ mol/L）　94.03±23.7191.66±23.68　0.561　0.576飲酒［例 （%）］　22 （34.92）　32 （50.79）　3.241*　0.072吸煙［例 （%）］　30 （47.62　36 （57.14）　1.145*　0.285

治療前不同心功能級(jí)別冠心病心衰患者血Hcy、BNP水平以及LVEDD、LVEF和6MWT比較（表2）：隨著心功能分級(jí)增加，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)冠心病心衰患者的血Hcy和BNP水平逐漸升高，LVEDD逐漸增大，LVEF逐漸降低，6MWT逐漸縮短，各級(jí)患者間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

冠心病心衰患者血Hcy水平與血BNP水平、LVEDD、LVEF、6MWT的相關(guān)性分析（圖1）：冠心病心衰患者的血Hcy水平與BNP水平（r=0.733，P＜0.001）、LVEDD（r=0.511，P＜0.001）呈直線(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，血Hcy水平與LVEF（r=-0.382，P＜0.001）、6MWT（r=-0.410，P＜0.001）呈直線(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。

表2 治療前不同心功能級(jí)別患者血Hcy、BNP水平及LVEDD、LVEF和6MWT比較（±s）

表2 治療前不同心功能級(jí)別患者血Hcy、BNP水平及LVEDD、LVEF和6MWT比較（±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸；BNP：B型利鈉肽；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；6MWT：6 min步行試驗(yàn)。與心功能Ⅱ級(jí)患者比較*P＜0.05；與心功能Ⅲ級(jí)患者比較△P＜0.05

患者心功能分級(jí)　例數(shù) （例）　Hcy （μmol/L）　BNP （pg/ml）　LVEDD （mm）　LVEF （%）　6MWT （m）Ⅱ級(jí)　34　19.98±4.92　896.68±432.31　57.32±4.11　49.68±3.02　335.29±72.25Ⅲ級(jí)　60　22.50±5.42*　1296.27±480.66*　62.45±5.03*　43.28±2.87*　174.88±64.74*Ⅳ級(jí)　32　28.41±6.34*△　2344.69±501.71*△　66.91±4.34*△　37.44±3.31*△　77.50±54.77*△F值　20.336　83.421　35.527　135.291　136.185 P值　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000

圖1 冠心病心力衰竭患者血Hcy水平與血BNP水平、LVEDD、LVEF、6MWT的相關(guān)性分析

兩組患者治療3個(gè)月前后血Hcy、BNP水平以及LVEDD、LVEF、6MWT比較（表3）：治療前，葉酸治療組與常規(guī)治療組患者血Hcy、BNP水平及LVEDD、LVEF、6MWT之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。與治療前相比，治療3個(gè)月后葉酸治療組和常規(guī)治療組患者血Hcy水平［分別降低（8.43±1.87）μmol/L和（3.29±1.68）μmol/L］、血BNP水平［分別降低（891.84±456.10）pg/ml和（682.24±463.79）pg/ml］均顯著降低，LVEDD明顯縮小［分別縮?。?.33±1.231）mm和（2.06±1.73）mm］，LVEF顯著增加［分別增加（6.59±2.28）%和（2.52±2.37）%］，6MWT明顯增加［分別增 加（142.97±55.15）m 和（86.35±59.06）m］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。治療后，葉酸治療組和常規(guī)治療組患者血Hcy、BNP水平及LVEDD、LVEF、6MWT之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表3 兩組患者治療前后血Hcy、BNP水平以及LVEDD、LVEF、6MWT比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血Hcy、BNP水平以及LVEDD、LVEF、6MWT比較（±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸；BNP：B型利鈉肽；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；6MWT：6分鐘步行試驗(yàn)；與葉酸治療組治療前比*P＞0.05；與同組治療前比△P＜0.05；與葉酸治療組治療后相比▲P＜0.05

BNP （pg/ml）　LVEDD （mm）　LVEF （%）　6MWT （m）.65±734.34　62.30±5.44　42.98±4.71　187.67±15.44 .81±472.89△　57.97±5.03△　49.57±4.73△　330.63±126.50△常規(guī)治療組治療前　22.84±6.37*　1426.76±712.89*　62.10±6.11*　44.06±5.94*　199.21±124.05*治療后　19.56±5.63△▲　744.52±557.81△▲　60.03±5.86△▲　46.59±5.29△▲　285.56±138.08△▲

3 討論

心衰是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征［8］，是各種病因?qū)е滦呐K疾病的嚴(yán)重和最終階段，發(fā)病率及死亡率較高，因此識(shí)別并治療導(dǎo)致和加重心衰的危險(xiǎn)因素尤為重要。

大量研究證實(shí)，血Hcy水平與心血管疾病密切相關(guān)［6， 7， 9］。本研究結(jié)果顯示，血Hcy水平與心臟結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)，與以往的研究結(jié)果大致相同。Framingham心臟研究顯示，血Hcy水平與左心室指數(shù)、左心室壁厚度、LVEF呈正相關(guān)［10］；Blacher等［11］的研究顯示，血Hcy水平與心臟質(zhì)量指數(shù)成正相關(guān)關(guān)系，與LVEDD、左心室后壁與室間隔厚度及直徑相關(guān)；曹立平等［12］的研究顯示，血Hcy水平與左心室肥厚相關(guān)。Agoston-Coldea等［13］發(fā)現(xiàn)，血Hcy水平隨NYHA心功能分級(jí)增加而增加，相關(guān)性分析顯示，血Hcy水平與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、LVEDD呈正相關(guān)關(guān)系，與6MWT、最大攝氧量、LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，血Hcy水平隨心功能分級(jí)增加而逐漸升高，相關(guān)性分析顯示，血Hcy水平與血BNP水平、LVEDD呈直線(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，與LVEF、6MWT呈直線(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，與國(guó)外研究結(jié)果一致。這進(jìn)一步表明，血Hcy水平與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)。

研究顯示，血Hcy水平與心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)：Fu等［14］的研究顯示，血Hcy水平是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者長(zhǎng)期死亡率和主要心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Karim等［15］的研究顯示，血Hcy水平與急性ST段抬高型心肌梗死患者的預(yù)后有關(guān)。Tekin等［16］的研究結(jié)果顯示，血Hcy水平＞17.45 μmol/L預(yù)測(cè)心衰患者1年死亡率的特異性為71.4%，敏感性為67.9%，作者認(rèn)為血Hcy水平是預(yù)測(cè)心衰患者生存率的唯一指標(biāo)。大量研究表明，血Hcy水平與心血管疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，所以降低血Hcy水平是治療心血管疾病的一個(gè)新的方向。

葉酸與Hcy的代謝過(guò)程緊密相關(guān)。國(guó)內(nèi)外研究均顯示，補(bǔ)充葉酸（包括或不包括維生素B6、維生素B12）可以降低血Hcy水平［17， 18］；本研究結(jié)果表明，補(bǔ)充葉酸可促使血Hcy水平降幅達(dá)35.4%；國(guó)外有研究顯示降幅達(dá)25%［19］。葉酸是細(xì)胞分化過(guò)程中的重要組成部分，葉酸缺乏不但可影響Hcy代謝，亦有一些小型研究表明可能增加腫瘤發(fā)生率；薈萃分析顯示，應(yīng)用葉酸治療不增加腫瘤發(fā)病率及死亡率，所以補(bǔ)充葉酸治療是安全的［19］；大量臨床試驗(yàn)證明，小劑量葉酸治療即可達(dá)到降低血Hcy水平的最大效果，所以應(yīng)用葉酸應(yīng)當(dāng)遵循適量原則，以減少副作用。

應(yīng)用葉酸降低血Hcy水平后，心血管疾病是否能夠好轉(zhuǎn)仍存在爭(zhēng)議。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表明，補(bǔ)充葉酸可改善心臟結(jié)構(gòu)并改善心功能：Qipshidze等［20］開(kāi)展雄性C57BL/J小鼠實(shí)驗(yàn)觀察到，心肌梗死后補(bǔ)充葉酸可明顯降低血Hcy水平并改善心肌結(jié)構(gòu)和心功能；Muthuramu等［21］和王會(huì)芹等［22］的研究結(jié)果顯示，降低血Hcy水平可以改善心肌肥厚和心肌基質(zhì)纖維化，并可以改善心室重構(gòu)，為本研究提供理論依據(jù)。國(guó)外臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)充葉酸可以改善心衰患者的心功能：Witte等［23］給予心衰患者補(bǔ)充微量元素（包括葉酸、維生素B6、維生素B12）9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，患者LVEF增加（5.3±1.4）%，左心室容積減小13.1%，生活質(zhì)量提高9.5%；Herrmann等［24］發(fā)現(xiàn)，健康受試者補(bǔ)充葉酸2個(gè)月后血NT-proBNP和Hcy水平均降低。本研究?jī)H補(bǔ)充葉酸治療3個(gè)月后，與常規(guī)治療組相比，葉酸治療組患者LVEDD、LVEF、6MWT均有所改善，而血Hcy、BNP水平均降低，與國(guó)外研究結(jié)果一致，進(jìn)一步表明補(bǔ)充葉酸治療可以降低血Hcy水平并可以改善心功能。但國(guó)內(nèi)外研究顯示，補(bǔ)充葉酸對(duì)心血管事件無(wú)明顯有益影響［17， 25， 26］。但從1998年開(kāi)始，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局強(qiáng)制要求所有的谷物產(chǎn)品都添加葉酸［27］。

本研究結(jié)果表明，補(bǔ)充葉酸治療可以降低冠心病心衰患者的血Hcy水平，并可進(jìn)一步改善心臟結(jié)構(gòu)及心功能，為心衰的治療提供了一條新的思路。但由于樣本量小，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，本研究存在一定的局限性和不足，仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

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（編輯：朱柳媛）

Clinical Efficacy of Folic Acid Intervene in Hyper-homocysteinemia Patients Combining Coronary Artery Disease and Heart Failure

LIU Sha-sha， TIAN Xiang， LI Fang， WANG Wei， QI Qiang， DI Shu-hua， GENG Wei.
Department of Cardiology， The First Central Hospital of Baoding， Baoding （071000）， Hebei， China
Corresponding Author： TIAN Xiang， Email： 15903126523@163.com

Folic acid； Hyper-homocysteinemia； Heart failure

071000 河北省，保定市第一中心醫(yī)院 心內(nèi)科

劉沙沙 碩士研究生 研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科 Email：18330268106@163.com 通訊作者：田祥 Email：15903126523@163.com

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1000-3614（2016）07-0649-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.007

（2015-10-14）