肝功能Child-Turcotte-Pugh評(píng)分在住院心力衰竭患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用

趙雪梅，張宇輝，張榮成，黃燕，胡奕然，劉小寧，翟玫，王運(yùn)紅，安濤，甘天翊，張健

?

臨床研究

肝功能Child-Turcotte-Pugh評(píng)分在住院心力衰竭患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用

趙雪梅，張宇輝，張榮成，黃燕，胡奕然，劉小寧，翟玫，王運(yùn)紅，安濤，甘天翊，張健

目的：心力衰竭（心衰）患者常伴有肝功能損害，Child-Turcotte-Pugh （CTP）評(píng)分可用于評(píng)估肝臟功能，但其在心衰患者的應(yīng)用尚不清楚。本研究旨在評(píng)估CTP評(píng)分在預(yù)測(cè)住院心衰患者死亡的價(jià)值。

方法：連續(xù)入選1180例因心衰住院的患者，根據(jù)患者入院時(shí)肝功能情況進(jìn)行CTP評(píng)分并按照CTP評(píng)分由小到大將患者分為3組：CTP A級(jí)組（n = 951）、CTP B級(jí)組（n = 206）及CTP C級(jí)組（n = 23），終點(diǎn)事件為全因死亡。

結(jié)果：隨訪1年后，有180例患者發(fā)生死亡，CTPA、B、C級(jí)心衰患者住院死亡率及1年死亡率均隨著CTP等級(jí)的升高而增加（住院死亡率0.8%， 11.7%， 56.5%， P＜ 0.001； 1年死亡率 9.6%， 34.5%， 78.3%， P＜ 0.001）。多因素Cox回歸分析顯示CTP 等級(jí)越高患者住院及1年死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。CTP評(píng)分對(duì)住院死亡及1年全死亡判斷的受試者工作特征曲線下面積分別為0.88與0.74。Kaplane Meier生存曲線顯示出院時(shí)由CTP B或C級(jí)改善為CTP A級(jí)的患者1年生存率明顯高于未改善的患者（P=0.028）。

結(jié)論：CTP評(píng)分可以獨(dú)立預(yù)測(cè)住院心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其住院期間的變化可用于評(píng)估患者住院期間的治療效果。

心力衰竭；死亡；Child-Turcotte-Pugh評(píng)分

Abstract

Objective： Heart failure （HF） patients are usually associated with liver function impairment， Child-Turcotte-Pugh （CTP）scores can evaluate liver function， but its effect in HF patients has been unclear. We want to study the application of CTP scores in predicting the risk of death for in-hospital HF patients.

Methods： A total of 1180 consecutive in-hospital HF patients were enrolled. According to CTP scores evaluated liver function at admission， the patients were divided into 3 groups： CTP grade A group， n=951， CTP grade B group， n=206 and CTP grade C group， n=23. The endpoint of this study was all-cause death.

Results： There were 180 patients died at 1 year follow-up period， the in-hospital and 1 year mortalities were increased with the elevated CTP grades accordingly： for in-hospital mortalities in CTP grade A， B and C groups were （0.8%， 11.7% and 56.5%） respectively， P＜ 0.001； for 1 year mortalities were （9.6%， 34.5% and 78.3%） respectively， P＜ 0.001. Multivariable Cox regression analyses indicated that the higher CTP grades， the higher risk of in-hospital and 1 year mortalities in HF patients. The area under curve for CTP scores in predicting the in-hospital and 1 year mortalities were 0.88 and 0.74 respectively. Kaplan-Meier survival analysis presented that the patients with improved CTP scores from grade B or C to grade A at discharge had the higher 1 year survival rate than those without improvement， P=0.028.

Conclusion： CTP scores may independently predict the risk of death for in-hospital HF patients， the levels of CTP scores might be used for evaluating the efficacy of in-hospital treatment.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：668.）

心力衰竭（心衰）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其住院死亡率可達(dá)5.3%［1］。心衰患者在血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重紊亂時(shí)，肝臟和腎臟這兩類臟器受損最為明顯。盡管在心腎綜合征方面的研究已經(jīng)相當(dāng)透徹，但心臟、肝臟相互作用的研究卻明顯匱乏［2］。目前評(píng)估肝功能受損需要聯(lián)合多項(xiàng)生化指標(biāo)，如肝酶、膽紅素、白蛋白以及凝血酶原時(shí)間［3］，這些指標(biāo)在評(píng)估心衰患者預(yù)后方面存在較大差異，這可能說(shuō)明單純一項(xiàng)生化指標(biāo)并不能完全反映肝功能情況，而需要一種全面反映肝功能的評(píng)分系統(tǒng)［4，5］。Child-Turcotte-Pugh （CTP）評(píng)分依據(jù)膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、腹水程度以及肝性腦病進(jìn)行評(píng)分，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局推薦用于評(píng)價(jià)肝功能受損程度［6，7］。CTP分級(jí)可以很好的預(yù)測(cè)肝硬化患者的死亡率，但其在心衰患者方面的作用尚不明確。本研究通過(guò)對(duì)住院心衰患者CTP評(píng)分進(jìn)行分析，探索其在預(yù)測(cè)心衰患者風(fēng)險(xiǎn)中的價(jià)值。

1 資料與方法

研究對(duì)象：研究入選了北京阜外醫(yī)院心衰中心2009-03到2013-04以心衰主要原因住院的患者1 180例，平均年齡（56.5 ± 16.1）歲。心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)心衰指南［8， 9］，由2名心臟?？漆t(yī)師確診。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力明顯下降和（或）水腫等癥狀，結(jié)合查體、超聲心動(dòng)圖及胸片明確診斷為心衰的患者。（2）性別不限，年齡＞18 歲?；颊咝乃ゲ∫虬ü谛牟?、心肌病及瓣膜性心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性冠脈綜合征、腫瘤以及急性肺栓塞。（2）有潛在的肝臟疾病、可能影響肝功能的全身系統(tǒng)性疾病、診斷為藥物或酒精性肝損害住院、入院前7天內(nèi)口服抗凝治療以及接受過(guò)其他任何可能影響CTP評(píng)分臨床治療的患者同樣排除在外。

CTP的評(píng)分判定：CTP的分級(jí)根據(jù)膽紅素升高水平（＜2 mg/dl=1 分； 2～3 mg/dl=2 分； ＞ 3 mg/ dl=3 分）、血清白蛋白下降水平（＞3.5 g/dl=1分；2.8～3.5 g/dl=2分； ＜2.8 mg/dl=3分）、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)范圍（＜4 s=1分； 4～6 s=2分； ＞ 6 s=3分）、腹水嚴(yán)重程度（無(wú)=1分； 輕度= 2分； 中度或重度=3分），輕度腹水判定為腹水300～500 ml，中重度腹水判定為腹水大于500 ml，由于晚期心衰患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂并不少見(jiàn)，尤其合并低血壓或長(zhǎng)期存在慢性心衰，因此肝功能不全所致腦病的嚴(yán)重程度在臨床上很難判斷，故將心衰患者存在肝性腦病統(tǒng)一定為1分。按照CTP評(píng)分由小到大將患者分為3個(gè)等級(jí)：CTP A級(jí)（5～6 分），CTP B級(jí) （7～9分），CTP C級(jí) （≥10分）。

研究方法：于入院時(shí)記錄所有入選患者的人口學(xué)特點(diǎn)、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、心衰病因、伴隨疾病、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及用藥等情況。所有患者均根據(jù)指南給予標(biāo)準(zhǔn)治療。入院48 h內(nèi)對(duì)患者行超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)及左心室功能。終點(diǎn)事件設(shè)定為住院期間死亡及1年全因死亡。血清可溶性ST2及N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP） 的檢測(cè)方法參照既往研究［10］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及范圍表示，計(jì)數(shù)資料采用頻率或率。CTP A、B、C級(jí)3個(gè)組比較符合正態(tài)分布的采用方差分析，不符合正態(tài)分布采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素Cox回歸用于分析CTP分級(jí)與死亡的關(guān)系，分析中有非正態(tài)分布的參數(shù)進(jìn)行自然對(duì)數(shù)的log轉(zhuǎn)換，受試者工作特征（ROC）曲線下面積用于判定CTP評(píng)分對(duì)死亡的預(yù)測(cè)能力。Kaplane Meier生存曲線用于判定不同CTP分級(jí)患者治療前后的變化與死亡的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

住院心衰患者按照CTP評(píng)分系統(tǒng)的基線特征：1 180例住院心衰患者中男性占70.3%，有62.5%患者既往有心衰病史，NYHAⅢ/Ⅳ級(jí)患者占73.6%，患者平均左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為40.0%，LVEF≤40%的患者占49.8%。住院心衰患者CTP評(píng)分在5～12分之間，平均評(píng)分為（5.73±1.18）分，CTP A、B、C級(jí)組患者所占比例分別為80.6% （951例）、17.5%（206例）及1.9%（23例）。CTP B或C級(jí)組患者在LVEF≤40%所占比例明顯高于LVEF＞40%患者（22.2% vs. 15.8%，P＜0.001）。各組CTP評(píng)分患者臨床特點(diǎn)組間比較如表1所示。CTP評(píng)分較高的患者（CTP為B、C級(jí)）血壓、體重指數(shù)、LVEF、血鈉水平均低于CTP評(píng)分較低的患者（CTP 為A級(jí)），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。

表1 住院心力衰竭患者按照CTP評(píng)分系統(tǒng)的基線特征

CTP評(píng)分對(duì)死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值：所有患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，共有180例心衰患者死亡，其中住院死亡患者為45例。住院期間死亡率和1年死亡率隨著CTP等級(jí)（A、B、C級(jí)）的提高而增加（住院死亡A、B、C級(jí)組分別為：0.8%，11.7%，56.5%，P＜0.001； 1年死亡分別為：9.6%，34.5%，78.3%，P＜0.001）。Kaplan-Meier曲線顯示CTP評(píng)分等級(jí)越高患者住院生存率（圖1A）及1年生存率越低（圖1B）。采用多因素Cox回歸模型分析，在調(diào)整年齡、性別、糖尿病、冠心病、收縮期血壓、紐約心功能分級(jí)、LVEF、血紅蛋白、血鈉、腎小球?yàn)V過(guò)率、入院前是否應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II受體抑制劑和β受體阻滯劑、可溶性ST2及NT-proBNP后，CTP評(píng)分每增加1分，心衰患者住院死亡率增加1.84倍，1年死亡率增加1.42倍。根據(jù)CTP評(píng)分進(jìn)行分類后分析顯示CTP B、C級(jí)患者住院死亡率較CTP A級(jí)患者增加4.68倍及5.90倍，1年死亡率增加2.16倍及4.52倍（表2）。以連續(xù)性變量做CTP評(píng)分對(duì)住院死亡及1年死亡判定的ROC曲線，曲線下面積分別為0.88（0.82～0.94）及0.74 （0.70～0.79）。

CTP評(píng)分變化與心衰患者死亡的關(guān)系：對(duì)住院存活患者評(píng)估其入院及出院CTP分級(jí)的變化與1年死亡的關(guān)系。排除住院期間死亡（45例）、接受抗凝藥物治療（75例）以及出院無(wú)法提供CTP分級(jí)數(shù)據(jù)的患者（均為CTP評(píng)分為5分的患者，211例），共849例患者納入分析。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示入院時(shí)CTP A 級(jí)患者出院時(shí)分級(jí)沒(méi)有改變其1年生存率最高，其次為住院期間CTP分級(jí)由B或C級(jí)提高至A級(jí)的患者，而出院分級(jí)仍為B或C級(jí)的患者1年生存率最低（圖2）。

圖1 Child-Turcotte-Pugh （CTP）評(píng)分分級(jí)預(yù)測(cè)住院生存率（1A） 和1年生存率（1B） 的Kaplan-Meier曲線

表2 CTP評(píng)分和分級(jí)預(yù)測(cè)住院死亡和1年死亡的危險(xiǎn)比結(jié)果

圖2 出院心衰患者Child-Turcotte-Pugh （CTP）評(píng)分分級(jí)變化預(yù)測(cè)1年生存率的Kaplan-Meier曲線

3 討論

心衰進(jìn)展到一定程度由于組織灌注不足及淤血常常導(dǎo)致多臟器損害，肝功能異常在心衰患者中普遍存在，不但見(jiàn)于慢性失代償心衰患者，還存在于一些新發(fā)心衰的患者，國(guó)外研究結(jié)果顯示約有39%～70%心衰合并肝損害患者有慢性心衰病史［11-13］，正因如此心衰引起的肝功能異常近年越來(lái)越被人們所重視。過(guò)去認(rèn)為，急性心原性肝損傷是由于心衰患者進(jìn)展到嚴(yán)重的心原性休克階段，導(dǎo)致心輸出量不能滿足肝細(xì)胞正常代謝所致［14］。然而Seeto等［15］研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)低血壓并不能導(dǎo)致急性心原性肝損傷，升高的右心室或靜脈充盈壓在心衰患者肝損傷發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色。心衰引起肝損害的主要因素有肝靜脈壓力的升高、肝血流灌注的減少以及動(dòng)脈血氧飽和度的降低［16］，另外治療心衰的藥物也易造成肝功能的損害。

肝臟功能的評(píng)估較為復(fù)雜，包括物質(zhì)代謝、凝血因子合成、毒素清除等，需要多項(xiàng)生化指標(biāo)共同判斷。CTP評(píng)分可以全面反應(yīng)患者肝功能的儲(chǔ)備，通常用于評(píng)價(jià)肝硬化患者肝功能受損程度，本研究借助該評(píng)分來(lái)評(píng)估既往無(wú)肝臟疾病心衰患者肝功能的狀況，因?yàn)樾乃セ颊吒喂δ苁軗p可能存在與肝硬化患者相似的病理生理機(jī)制包括肝臟充血引起的膽紅素的升高、長(zhǎng)期血流動(dòng)力學(xué)紊亂可能引起的纖維化增生及轉(zhuǎn)氨酶升高、肝細(xì)胞功能受損所引起的凝血因子及白蛋白合成減少等［17］。本研究發(fā)現(xiàn)有19.4%的心衰患者入院時(shí)處于CTP高評(píng)分（B或C級(jí)），提示約有1/5住院心衰患者存在明顯肝臟功能損害，且在LVEF＞40%心衰患者中仍占有較高比例（15.8%），這提示臨床醫(yī)生需高度關(guān)注心衰患者肝功能的異常狀況。既往多項(xiàng)研究均指明肝臟生化指標(biāo)與心衰患者的預(yù)后密切關(guān)系，CHARM研究證實(shí)，總膽紅素是心衰惡化、心血管死亡和全因死亡的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［18］；SURVIVE研究顯示，升高的血漿肝酶能夠預(yù)測(cè)1個(gè)月死亡，ALB和總膽紅素的基線水平及住院期間發(fā)生變化能夠?yàn)轭A(yù)后評(píng)估提供額外的價(jià)值［4］。與以上研究相似，本研究首先通過(guò)組間比較發(fā)現(xiàn)CTP評(píng)分增高與臨床常見(jiàn)危險(xiǎn)因素如血壓、體重指數(shù)、LVEF及血鈉水平密切相關(guān)，進(jìn)一步將CTP評(píng)分及分級(jí)變量分別納入多因素分析發(fā)現(xiàn)，CTP評(píng)分或分級(jí)越高心衰患者住院死亡及1年全因死亡率越高。

通過(guò)比較入院及出院心衰患者CTP變化，我們還發(fā)現(xiàn)CTP評(píng)分可能在評(píng)估住院心衰患者治療效果方面還存在一定價(jià)值。Kaplan-Meier生存分析顯示入院時(shí)CTP評(píng)分為B或C級(jí)的患者經(jīng)治療出院后評(píng)估為CTP A級(jí)，其一年生存率明顯高于出院后未明顯改善的患者，這要求臨床醫(yī)師在評(píng)估心衰患者治療效果時(shí)不但要注意心衰患者癥狀及心臟功能相關(guān)指標(biāo)的變化，還需要全面評(píng)估其他臟器如肝功能情況，進(jìn)一步采取措施，提高患者的生存率。本研究還存在一定的局限性，由于心原性引起肝硬化腦病的患者并不多見(jiàn)且在臨床中與心衰癥狀難以鑒別，所以本研究將所有患者CTP肝性腦病評(píng)分定為1分，這在一定程度影響了CTP的總體評(píng)分；其次，本研究未長(zhǎng)期觀察患者CTP的動(dòng)態(tài)變化，在觀察出入院患者CTP評(píng)分變化時(shí)，有211例出院患者未納入分析，這在一定程度上可能影響了整體結(jié)果，但未納入分析患者入院時(shí)肝功能指標(biāo)均正常且出院后未復(fù)查，本研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)CTP評(píng)分低的患者出院時(shí)CTP評(píng)分未見(jiàn)變化。最后，本研究未對(duì)死亡原因如心衰或猝死進(jìn)行更詳細(xì)分析，不同的死因可能對(duì)結(jié)果有一定影響，我們將在今后研究中進(jìn)行分析。

總之，肝功能受損在心衰患者中并不少見(jiàn)，CTP評(píng)分可用于評(píng)估住院心衰患者肝功能的損傷程度且與患者短期及長(zhǎng)期死亡顯著相關(guān)，其住院期間的變化可用于評(píng)估心衰患者的治療效果。

［1］ 張健， 張宇輝， 代表中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記協(xié)作組. 多中心、前瞻性中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記研究——病因、臨床特點(diǎn)和治療情況初步分析. 中國(guó)循環(huán)雜志， 2015， 30： 413-416.

［2］ Ronco C， Haapio M， House AA， et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol， 2008， 52： 1527-1539.

［3］ Samsky MD， Patel CB， Dewald TA， et al. Cardiohepatic interactions in heart failure： an overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol，2013， 61： 2397-2405.

［4］ Nikolaou M， Parissis J， Yilmaz MB， et al. Liver function abnormalities，clinical profile， and outcome in acute decompensated heart failure. Eur Heart J， 2013， 34： 742-749.

［5］ Ambrosy AP， Vaduganathan M， Huffman MD， et al. Clinical course and predictive value of liver function tests in patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction： an analysis of the EVEREST trial. Eur J Heart Fail， 2012， 14： 302-311.

［6］ FDA， CDER， CBER. Guidance for industrypharmacokinetics in patients with impaired hepatic function： study design， data analysis，and impact on dosing and labeling. ［EB/OL］. http： // www. fda. gov. cber. guidelines. htm， 2003-5/2011-3.

［7］ Pugh RN， Murray-Lyon IM， Dawson JL， et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg， 1973， 60：646-649.

［8］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病學(xué)雜志， 2007， 12： 1076-1095.

［9］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 急性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病學(xué)雜志， 2010， 3： 195-208.

［10］ 張榮成， 張宇輝， 張健， 等. 多種標(biāo)記物變化在晚期心衰患者預(yù)測(cè)中的初步分析， 中國(guó)循環(huán)雜志， 2015， 30： 428-432.

［11］ Henrion J， Schapira M， Luwaert R， et al. Hypoxic hepatitis： clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases. Medicine （Baltimore）， 2003， 82： 392-406.

［12］ Fuhrmann V， Kneidinger N， Herkner H， et al. Hypoxic hepatitis：underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients. Intensive Care Med， 2009， 35： 1397-1405.

［13］ Raurich JM， Llompart-Pou JA， Ferreruela M， et al. Hypoxic hepatitis in critically ill patients： incidence， etiology and risk factors for mortality. J Anesth， 2011， 25： 50-56.

［14］ Henrion J. Hypoxic hepatitis. Liver Int， 2012， 32： 1039-1052.

［15］ Seeto RK， Fenn B， Rockey DC. Ischemic hepatitis： clinical presentation and pathogenesis. Am J Med， 2000， 109： 109-113.

［16］ Giallourakis CC， Rosenberg PM， Friedman LS. The liver in heart failure. Clin Liver Dis， 2002， 6： 947-967.

［17］ Auer J. What does the liver tell us about the failing heart？. Eur Heart J，2013， 34： 711-714.

［18］ Allen LA， Felker GM， Pocock S， et al. Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure： data from the Candesartan in Heart Failure： Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity （CHARM） program. Eur J Heart Fail， 2009， 11： 170-177.

（編輯：梅平）

Application of Child-Turcotte-Pugh Scores in Predicting the Risk of Death for In-hospital Heart Failure Patients

Z HAO Xue-mei， ZHANG Yu-hui， ZHANG Rong-cheng， HUANG Yan， HU Yi-ran， LIU Xiao-ning， ZHAI Mei，WANG Yun-hong， AN Tao， GAN Tian-yi， ZHANG Jian.
Heart Failure Center， Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital， CAMS and PUMC， Beijing （100037）， China
Corresponding Author： ZHANG Yu-hui， Email： yuhuizhangjoy@163.com

Heart failure； Death； Child-Turcotte-Pugh scores

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃重大項(xiàng)目心力衰竭項(xiàng)目（2011BA111B02）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心力衰竭中心

趙雪梅 碩士研究生 主要研究方向?yàn)樾牧λソ?Email：abby121811@126.com 共同通訊作者：張宇輝 Email： yuhuizhangjoy@163.com黃燕 Email：peace 0625@163.com

R541.4

A

1000-3614（2016）07-0668-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.011

（2016-04-02）