替加環(huán)素相關(guān)急性胰腺炎國外文獻分析

周艷玲（廣西玉林市第三人民醫(yī)院藥劑科，廣西 玉林537000）

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替加環(huán)素相關(guān)急性胰腺炎國外文獻分析

周艷玲
（廣西玉林市第三人民醫(yī)院藥劑科，廣西 玉林537000）

【摘要】目的：調(diào)查替加環(huán)素引起急性胰腺炎的臨床特征和發(fā)生原因及提供可能的治療措施。方法：以“tigecycline”AND“pancreatitis”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，收集2005-2013年國外報道的替加環(huán)素引起胰腺炎的文獻，對患者的一般情況、用藥情況、急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)、用藥關(guān)聯(lián)性、治療與轉(zhuǎn)歸等進行分析。結(jié)果：共有9例患者因使用替加環(huán)素引起急性胰腺炎。其中5名男性和3名女性，1例性別不詳。替加環(huán)素引起急性胰腺炎，癥狀出現(xiàn)與胰腺酶的升高均為用藥7～ 14天，停藥后，癥狀消除約在停藥后5～ 6天，胰腺酶恢復(fù)約在停藥后7～ 12天。替加環(huán)素的平均每日總劑量為107～ 150 mg。停藥和對癥治療后，9例患者均好轉(zhuǎn)。替加環(huán)素目前引起胰腺炎的機制尚不清楚，但由于替加環(huán)素與四環(huán)素的結(jié)構(gòu)之間的相似性，替加環(huán)素可能有著與四環(huán)素引起急性胰腺炎發(fā)作的相同的機制。結(jié)論：在使用替加環(huán)素的治療過程中，如臨床表現(xiàn)疑似急性胰腺炎，應(yīng)高度警惕腹部疼痛的癥狀和嚴(yán)密監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶濃度水平，一旦出現(xiàn)急性胰腺炎，應(yīng)立即停藥，給予禁食、體液復(fù)蘇、止痛等對癥治療。

【關(guān)鍵詞】替加環(huán)素；急性胰腺炎；四環(huán)素；不良反應(yīng)

替加環(huán)素（原名 GAR-936，tygacyl）為甘氨酰環(huán)素類（glycyclines）抗生素的首個藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)特征及不良反應(yīng)均與四環(huán)素類藥物相似。于2005年6月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，已批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染（cSSSI），復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（CIAI）以及社區(qū)獲得性肺炎。替加環(huán)素對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌和非典型病原體具有廣譜抗菌活性，替加環(huán)素主要由膽道排出體外，藥物組織濃度高，該藥不受β-內(nèi)酰胺酶（包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）、靶位修飾、外排泵或酶靶位改變（拓撲異構(gòu)酶）等耐藥機制的影響，總體來說，替加環(huán)素為抑菌劑［1-2］。目前多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌已呈世界性流行，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦對于泛耐藥鮑曼不動桿菌導(dǎo)致的院內(nèi)獲得性肺炎和機械通氣相關(guān)性肺炎可選用替加環(huán)素或聯(lián)合其他藥物治療［3-4］。近年資料表明，替加環(huán)素致急性胰腺炎有所增加，臨床表現(xiàn)主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹以及血清脂肪酶和淀粉酶水平升高。替加環(huán)素致胰腺炎的機制尚不明確，但由于替加環(huán)素的結(jié)構(gòu)與四環(huán)素結(jié)構(gòu)相似，推測替加環(huán)素是通過與四環(huán)素致胰腺炎同樣的機制引起急性胰腺炎。為更好地了解替加環(huán)素在使用中所致胰腺炎的情況，本文對2005-2013年替加環(huán)素引起急性胰腺炎的病例報告進行分析和探討，旨在為臨床安全合理應(yīng)用替加環(huán)素提供參考。

1　資料與方法

以“tigecycline”AND“pancreatitis”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，收集2005-2013年國外報道的替加環(huán)素引起急性胰腺炎的文獻，剔除綜述性文獻及重復(fù)病例報告等，共檢索到替加環(huán)素引起胰腺炎文獻8篇，均為個案報道。對患者的一般情況、既往病史、急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)、用法用量與急性胰腺炎出現(xiàn)時間、恢復(fù)時間、聯(lián)合用藥、用藥關(guān)聯(lián)性評價、治療與轉(zhuǎn)歸及發(fā)病機制等進行分析。

2　結(jié)果

從數(shù)據(jù)庫中共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻8篇，涉及病例9例。

2.1患者的性別及年齡分布

9例患者中，男性 5例（占 55.56%），女性 3例（占33.33%），不詳1例（占11.11%），年齡最大69歲，最小9歲。

2.2原患疾病

骨、關(guān)節(jié)感染（急性、慢性感染）5例，肺部感染2例，糖尿病神經(jīng)病變1例，感染性休克1例，手術(shù)切口感染（腹股溝）1例，敗血癥1例。

2.3患者既往病史

9例患者既往均無胰腺炎或腹腔感染病史、入院查體腹膜刺激征檢查均為陰性，臨床無腹痛、惡心嘔吐等相關(guān)癥狀，同時均沒有引起急性胰腺炎的常見因素，如內(nèi)鏡逆行膽胰管造影（ERCP）、肝膽結(jié)石、高三酰甘油血癥和高鈣血癥、創(chuàng)傷、酗酒或全胃腸外營養(yǎng)的使用。

2.4替加環(huán)素引起急性胰腺炎患者臨床表現(xiàn)

9例患者主要的臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的腹痛，伴隨惡心和嘔吐等現(xiàn)象，血清脂肪酶、淀粉酶均不同程度升高，具體見表1。

2.5患者聯(lián)合用藥及平均日劑量與用藥時間及治療時間

具體見表2。

2.6替加環(huán)素相關(guān)急性胰腺炎的聯(lián)合用藥、關(guān)聯(lián)性評價、治療與轉(zhuǎn)歸

9例患者的聯(lián)合用藥，均為正?？垢腥韭?lián)合用藥方案，大部分藥物為停用替加環(huán)素后，仍然繼續(xù)使用，未發(fā)現(xiàn)有加重胰腺炎證據(jù)，但其中丙泊酚是唯一可能會引起胰腺炎的聯(lián)合用藥方案。在某些情況下，丙泊酚可增加三酰甘油的水平，從而引起急性胰腺炎，但該例患者沒有出現(xiàn)血脂異常并且之前用過2次丙泊酚均沒有出現(xiàn)胰腺炎［13］。使用替加環(huán)素引起急性胰腺炎的患者，經(jīng)過對癥治療，臨床癥狀及血清脂肪酶、淀粉酶恢復(fù)正常后，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的后遺癥。9例患者均沒有再次使用替加環(huán)素，所引起的急性胰腺炎均沒有再次復(fù)發(fā)，所以9例替加環(huán)素相關(guān)急性胰腺炎均很可能為替加環(huán)素引起。9例患者停用替加環(huán)素后，給予禁食、體液復(fù)蘇、止痛等對癥治療后，癥狀均逐漸好轉(zhuǎn)，血清脂肪酶和淀粉酶水平恢復(fù)正常。

2.7替加環(huán)素相關(guān)急性胰腺炎的發(fā)病機制

表1　替加環(huán)素引起胰腺炎患者血淀粉酶、脂肪酶檢驗結(jié)果，影像學(xué)檢查及臨床表現(xiàn)

表2　患者聯(lián)合用藥及平均日劑量與用藥時間及治療時間的分布

引起急性胰腺炎有很多原因，包括膽道、呼吸道疾?。?0%）和酒精的暴露史（35%），其他原因包括（特發(fā)性胰腺炎、后經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)，創(chuàng)傷，藥物，感染，高鈣血癥，高三酰甘油血癥，腫瘤和自身免疫性疾?。?。其中，某些藥物（四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，異煙肼，甲硝唑，丙泊酚，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）引起急性胰腺炎的發(fā)生率達到0.1% ～ 2.0%［14］。四環(huán)素類藥物包括四環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素已經(jīng)有引起急性胰腺炎的報道。四環(huán)素類藥物能引起藥源性胰腺炎［15-16］，雖然四環(huán)素類藥物引起急性胰腺炎機制尚未清楚，但至少已經(jīng)有3種不同機制的假設(shè)，包括：四環(huán)素類相似的機制引起急性胰腺炎。目前，四環(huán)素類藥物的發(fā)病機制主要有以下3種不同的理論：①產(chǎn)生有毒代謝物；②高三酰甘油血癥；③膽汁濃度高。

Steinberg WM［17］認為一種不明有毒代謝產(chǎn)物的不斷產(chǎn)生可能為四環(huán)素類藥物誘發(fā)胰腺炎的原因。Elmore MF等［18］認為四環(huán)素類藥物通過抑制肝細胞內(nèi)30S核糖體亞基在mRNA中的翻譯轉(zhuǎn)錄抑制蛋白的合成，促進有缺陷的蛋白質(zhì)不斷積累造成堵塞，進而抑制三酰甘油的釋放，誘導(dǎo)的高三酰甘油血癥引起胰腺炎。Gilson M等［9］認為膽汁中高濃度的四環(huán)素類藥物可能為導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生的原因。米諾環(huán)素在人體內(nèi)藥代動力學(xué)特征的研究證明，給予200 mg負荷劑量，100 mg維持劑量的米諾環(huán)素中觀察到，膽汁中米諾環(huán)素的藥物濃度為血液中的10倍以上［19］。Gotfried MH等［20］對替加環(huán)素的藥代動力學(xué)研究顯示，患者單次給予替加環(huán)素100 mg后，膽汁中的藥物濃度與在血清中濃度之比為39∶1。

3　討論

替加環(huán)素剛剛被批準(zhǔn)上市時，胰腺炎并沒有被藥品說明書列入替加環(huán)素的藥品不良反應(yīng)，同時基于未曾公開的數(shù)據(jù)，替加環(huán)素誘導(dǎo)的胰腺炎的發(fā)病率約為0.1% ～ 1%［9］。然而這項數(shù)據(jù)與替加環(huán)素的Ⅳ期臨床試驗結(jié)果是不一致的。在替加環(huán)素Ⅲ期臨床試驗階段中發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素引起淀粉酶升高的發(fā)生率為3.1%，腹痛癥狀的發(fā)生率為4.5%，均高于對照組1.1%與2.5%［21-24］。盡管目前所公開的替加環(huán)素引起急性胰腺炎或引起血清淀粉酶和脂肪酶異常的個案例數(shù)缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支持，但制造商（惠氏公司）于2009年7月更新產(chǎn)品的說明書，將急性胰腺炎作為上市后的不良事件之一［25］。

急性胰腺炎病程中淀粉酶及脂肪酶水平一般均升高。血清脂肪酶升高持續(xù)時間可能稍長于淀粉酶。由表1的數(shù)據(jù)可知，9例患者的淀粉酶的濃度范圍超過正常值3～ 14倍，脂肪酶的濃度范圍超過正常值3～ 26倍。但淀粉酶和（或）脂肪酶升高的程度與急性胰腺炎的輕重并不直接相關(guān)。由表1的數(shù)據(jù)可知：Lipshitz J等［10］報道的病人血清脂肪酶和淀粉酶分別高達806 UI/L，1 406 UI/L，患者癥狀腹部疼痛伴惡心嘔吐，CT僅提示：十二指腸輕度炎癥和左后腹腔少量積液。Mascarello M等［12］報道的病人血清脂肪酶和淀粉酶為 382 UI/L，312 UI/L，患者癥狀為急性重度上腹部疼痛伴隨惡心、嘔吐，CT提示：重癥胰腺炎（胰腺及胰周脂肪炎癥，40%胰腺、胰周壞死和積液滯留。Balthazar分級：E級，CTSI：7分）。同時由表1和表2可知，9例患者的血清脂肪酶和淀粉酶恢復(fù)正常的時間和淀粉酶及脂肪酶升高的水平也并不直接相關(guān)。

四環(huán)素誘導(dǎo)急性胰腺炎與潛在的肝臟疾病是密切相關(guān)的［26-27］，對于過往沒有肝臟疾病病史并使用四環(huán)素抗感染治療的病人，引起急性胰腺炎的時間多數(shù)需要達到4個月到2年的時間，平均每日總劑量為1 083～ 1 353 mg/d。然而，對那些存在嚴(yán)重肝功能障礙的患者，四環(huán)素引起急性胰腺炎所需時間僅為8～ 17天，平均每日總劑量為1 500～ 4 000 mg/d［28］，患者癥狀及淀粉酶、脂肪酶恢復(fù)的時間約為13～ 21天。由表2的數(shù)據(jù)可知，9例替加環(huán)素引起急性胰腺炎的患者均沒有肝臟疾病病史，大部分患者開始使用替加環(huán)素約7～ 14天引起急性胰腺炎，逐漸出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，平均每日總劑量為107～150 mg，患者的腹痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀在停用替加環(huán)素5～ 6天消除，血清脂肪酶、淀粉酶恢復(fù)的時間為7～ 12天。本文9例患者替加環(huán)素的用法用量均符合說明書規(guī)定，說明替加環(huán)素引起急性胰腺炎與用藥情況無顯著關(guān)聯(lián)。對于無肝臟疾病史的患者，替加環(huán)素引起的胰腺炎比四環(huán)素誘導(dǎo)更加快速，同時，停藥后，患者癥狀的消除及血清脂肪酶、淀粉酶恢復(fù)的時間比四環(huán)素要快。

4　結(jié)語

本文回顧性分析了2005-2013年P(guān)ubMed數(shù)據(jù)庫關(guān)于替加環(huán)素引起急性胰腺炎的病例報道，目前，替加環(huán)素引起的急性胰腺炎是一種罕見的現(xiàn)象，替加環(huán)素引起的急性胰腺炎的9例病例報道中，患者平均發(fā)病時間大約為10天。現(xiàn)階段沒有更靈敏的鑒別方法來預(yù)防替加環(huán)素的這種不良反應(yīng)。制造商（惠氏公司）不推薦血清淀粉酶和脂肪酶的常規(guī)監(jiān)測。然而，如果在替加環(huán)素治療過程中，臨床表現(xiàn)疑似急性胰腺炎，應(yīng)高度警惕腹部疼痛的癥狀和嚴(yán)密監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶濃度水平。由于替加環(huán)素的這種潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)進一步強調(diào)臨床需要謹(jǐn)慎使用替加環(huán)素，因為與有著同樣療效的抗感染藥物相比，替加環(huán)素引起的相關(guān)不良事件有著顯著的高風(fēng)險因素。未來應(yīng)更多地關(guān)注替加環(huán)素導(dǎo)致急性胰腺炎的機制及替加環(huán)素引起急性胰腺炎是否與四環(huán)素類藥物存在交叉反應(yīng)的可能。

參考文獻：

［1］Seputiene V，Povilonis J，Armalyte J，et al.Tigecycline-how powerful is it in the fight against antibiotic-resistant bacteria？［J］. Medicina（Kaunas），2010，46（4）：240-248.

［2］Wyeth Pharmaceutics.Tygacil○R（Tigecycline）for Injection for Intravenous Use（Prescribing Information）［S］.Philadelphia，PA：Wyeth Pharmaceuticals Inc.，2010-11-09.

［3］陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-85.

［4］ Sopirala MM，Mangino JE，Gebreyes WA，et al.Synergy testing by Etest，microdilution checkerboard，and time-kill methods for pan-drug-resistant Acinetobacter baumannii［J］.Antimicrob A-gents Chemother，2010，54（11）：4678-4683.

［5］Prot-Labarthe S，Youdaren R，Benkerrou M，et al.Pediatric acute pancreatitis related to tigecycline［J］.Pediatr Infect Dis J，2010，29（9）：890-891.

［6］ Rodrigo SO，Dulce EL，Alejandra PP，et al.Pancreatitis probablemente inducida por tigeciclina：reporte de un caso［J］.Med Int Mex，2010，26（3）：273-275.

［7］ Marshall RS.Tigecycline-induced pancreatitis［J］.Hospital Pharmacy，2009，44（3）：239-241.

［8］ Marot JC，Jonckheere S，Munyentwali H，et al.Tigecycline-induced acute pancreatitis：about two cases and review of the literature［J］.Acta Clin Belg，2012，67（3）：229-232.

［9］ Gilson M，Moachon L，Jeanne L，et al.Acute pancreatitis related to tigecycline：case report and review of the literature［J］.Scand J Infect Dis，2008，40（8）：681-683.

［10］ Lipshitz J，Kruh J，Cheung P，et al.Tigecycline induced pancreatitis［J］.J Clin Gastroenterol，2009，43（1）：93.

［11］ Hung WY，Kogelman L，Volpe G，et al.Tigecycline-induced acute pancreatitis：case report and literature review［J］.Int J Antimicrob Agents，2009，34（5）：486-489.

［12］Mascarello M，Papa G，Arnez ZM，et al.Acute necrotizing pancreatitis related to tigecycline［J］.J Antimicrob Chemother，2012，67（5）：1296-1297.

［13］Jawaid Q，Presti ME，Neuschwander-Tetri BA，et al.Acute pancreatitis after single-dose exposure to propofol：a case report and review of literature［J］.Dig Dis Sci，2002，47（3）：614-618.

［14］ Balani AR，Grendell JH.Drug induced pancreatitis［J］.Drug Saf，2008，31（10）：823-837.

［15］ 炎晏妮，吳勝林，王贅春，等.藥源性胰腺炎［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2011，20（10）：541-543.

［16］ 隋忠國.四環(huán)素合理用藥指導(dǎo)［J］.中國醫(yī)刊，2011，46（6）：88-90.

［17］ Steinberg WM.Acute drug and toxin induced pancreatitis［J］. Hosp Pract，1985，20（5）：95-102.

［18］Elmore MF，Rogge JD.Tetracycline induced pancreatitis［J］.Gastroenterology，1981，81（6）：1134-1136.

［19］ MacDonald H，Kelly RG，Allen ES，et al.Pharmaeokinetic studies on minocycline in man［J］.Clin Pharmacol Ther，1973，14 （5）：852-861.

［20］ Gotfried MH，Rodvold KA，Cwik M，et al.An open label clinical evaluation of tigecycline（TGC）concentrations in selected tissues and fluids［J］.Clin Pharmacol Ther，2005，77（S2）：98.

［21］ Florescu I，Beuran M，Dimov R，et al.Efficacy and safety of tigecycline compared with vancomycin or linezolid for treatment of serious infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin resistant enterococci：a Phase 3，multicenter，double-blind，randomized study［J］.J Antimicrob Chemother，2008，62（S1）：i17-i28.

［22］ Vasilev K，Reshedko G，Orasan R，et al.A Phase 3，open-label，non-comparative study of tigecycline in the treatment of patients with selected serious infections due to resistant Gramnegative organisms including Enterobacter species，Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae［J］.J Antimicrob Chemother，2008，62（S1）：i29-i40.

［23］ Bergallo C，Jasovich A，Teglia O，et al.Safety and efficacy of intravenous tigecycline in treatment of community-acquired pneumonia：results froma double blind randomized Phase 3 comparison study with levofloxacin［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2009，63（1）：52-61.

［24］ Kadoyama K，Sakaeda T，Tamon A，et al.Adverse event profile of tigecycline：data mining of the public version of the U. S.Food and Drug Administration adverse event reporting system［J］.BiolPharm Bull，2012，35（6）：967-970.

［25］ Wyeth Pharmaceutics.Tygacil（package insert）［S］.Philadelphia，PA：Wyeth Pharmaceutics，2009-07-11.

［26］Nicolau DP，Mengedoht DE，Kline JJ.Tetracycline induced pancreatitis［J］.Am J Gastroenterol，1991，86（11）：1669-1671.

［27］ Elmore MF，Rogge JD.Tetracycline induced pancreatitis［J］. Gastroenterology，1981，81（6）：1134-1136.

［28］ Kunelis CT，Peters JL，Edmondson HA.Fatty liver of pregnancy and its relationship to tetracycline therapy［J］.Am J Med，1965，38：359-377.

doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2016.02.012

收稿日期：（2015-11-02）

作者簡介：周艷玲，女，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：89570353@qq.com

Acute Pancreatitis Related to Tigecycline:Analysis of Foreign Literatures

Zhou Yanling（Department of Pharmacy，The Third People’s Hospital，Guangxi Yulin 537000，China）

ABSTRACTObjective:To investigate the clinical features，cause and possible measure for treatment of acute pancreatitis related to tigecycline.Methods:Using”Tigecycline”and“Pancreatitis”as keywords，PubMed data were retrieved and the case repots of pancreatitis induced by tigecycline published in foreign literatures from 2005 to 2013 were collected，in which the baseline characteristics，drug use，clinical features，medication association，therapy and prognosis of patients with acute pancretitis were analyzed.Results:A total of 9 cases of acute pancreatitis induced by tigecycline were collected.The patients included 5 male，3 female and one of unknown gender.Both acute pancreatic enzyme elevation and symptoms occurred 7～14 d after administration with tigecycline，while the of symptoms disappeared about 5～6 d，and acute pancreatic enzyme recovered to the normal level 7～ 12 d，after withdrawal of the drug.The average total daily dose of tigecycline was 107～150 mg. After withdrawal of the drug and symptomatic treatment，all the 9 cases were improved.The mechanism of acute pancreatitis caused by tigecyclins remains unclear.However，because of the structural similarity between tigecycline and tetracycline，the mechanism of tigecycline in induction of acute pancreatitis might be similar to that of tetracycline.Conclusion:In the course of treatment with tigecline，if the clinical manifestation of suspected acute pancreatitis appeared，care should be taken to the symptom of abdominal pain，and the serum amylase and lipase levels should be monitored strictly.Once acute pancreatitis occurs，the drug should be withdrawn immediately，and symptomatic treatment，such as fasting，fluid resuscitation and acesodyne，should be adopted.

KEY WORDSTigecycline；Acute Pancreatitis；Tetracycline；Adverse Reaction