腎臟小體積占位的自然史和臨床處理

李應龍，曾　凱，王勤章

(新疆石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆石河子　832008)

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·專家論壇·

腎臟小體積占位的自然史和臨床處理

李應龍，曾凱，王勤章

(新疆石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆石河子832008)

摘要：隨著現(xiàn)代影像學技術的迅速發(fā)展以及人們健康意識的增強，腎臟小體積占位(SRMs)的檢出率越來越高，并以2%～3%的速度逐年增加。由于對于SRMs自然史的研究尚不十分明確，絕大部分腫物一經(jīng)診斷都會及時行手術干預，而術后病理診斷發(fā)現(xiàn)部分腫物為分化較好的腎細胞癌，僅有20%～25%的惡性腫瘤具有潛在侵襲性。目前，腎部分切除術或腎癌根治術是SRMs的標準治療方法，同時腹腔鏡手術、機器人及消融術的發(fā)展，對腎臟小腫物的處理手段也有了更多的選擇。然而對于高齡、存在較高手術風險的患者進行積極的影像學監(jiān)測隨訪也是一種可選擇的處理方式。

關鍵詞：腎臟小體積占位；自然史；治療

腎臟小體積占位(small renal masses，SRMs)是指通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)的最大直徑≤4 cm的腎臟實質性占位。腎腫瘤的檢出率正以每年2%～2.5%的速度增加，部分原因歸結于頻繁的影響學檢查。雖然腎腫瘤各臨床分期發(fā)病率均有所上升，但SRMs的發(fā)病率上升尤為顯著。由于目前對SRMs自然病程缺乏足夠的認識，當前其處理方式還存在較大爭議。在美國已將積極監(jiān)測作為處理SRMs的初選治療方案，但在我國仍以腎部分切除術或腎癌根治術作為治療腎腫瘤的標準方案。我們結合自身臨床經(jīng)驗及復習相關文獻對SRMs的自然病程及處理方式作以下簡要介紹。

1腎臟小腫物的自然史

了解SRMs的生物學特性和自然病程有助于預測腫瘤的生長速度和轉移的潛能，對選擇最佳的治療方法和確定最合理的治療干預時間十分重要。但是腎腫瘤自然病程的研究并不是十分透徹，直到近些年才開始有關于小腎癌自然病程的報道。部分原因歸結于腫瘤一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就會及時行手術干預，所以至今SRMs的自然病程都未能進行廣泛而深入的研究。

CHAWLA等[1]報道了對286例SRMs進行積極監(jiān)測的Meta分析結果，平均隨訪時間為34個月，腎腫瘤直徑平均為2.60 cm，每年平均生長速度為0.28 cm，僅131例患者最終接受了手術治療，術后病理診斷為腎細胞癌的為120例。其中腎癌的平均生長速度為0.4 cm/年，但生長速度與腫瘤良惡性無明顯相關。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗證實初始腫瘤大小并不影響腫瘤生長速度，在隨訪結束前僅有3例患者發(fā)生轉移，部分患者在發(fā)生轉移或腫瘤特異性死亡前已因并存其他疾病死亡。

據(jù)近15年來已發(fā)表的關于SRMs自然病程報道的分析發(fā)現(xiàn)：SRMs直徑平均增長速度為0.37 cm/年，而最終約有86.2%的患者經(jīng)病理診斷為腎細胞癌，大部分數(shù)據(jù)證實腫瘤生長速度較為緩慢(表1)。WEHLE等[2]報道29例SRMs(最大徑平均為1.83 cm)患者的隨訪觀察結果，患者平均隨訪時間為32個月，腫塊直徑平均每年增大為0.12 cm：29例患者中有4例最終行腎癌根治術，病理診斷為腎細胞癌3例，嗜酸細胞瘤1例，2例患者行消融術，其中1例病理活檢診斷為腎細胞癌。CRISPEN等[3]報道了1例患者在54歲時診斷為腎臟腫瘤(直徑 2 cm),隨訪54個月后發(fā)生肺部轉移，腫瘤平均生長速度為1.3 cm/年。有學者對154例患者的SRMs進行了為期24個月的隨訪，最初腎臟腫物直徑平均為2.45 cm，隨訪結束時腫瘤平均增長速度為0.285 cm/年。除以上研究外，還有多項研究也證實并非所有的腎臟小腫塊均為惡性，即使惡性的SRMs其生物學行為也相對較好，具有“惰性”生長特征，生長速度慢。目前的文獻關于影響腎臟小腫瘤生長或進展的因素并不多，可能還需要深入研究腫瘤的分子學特征才能找出真正原因。

表1已發(fā)表的SRMs自然史報道

作 者年份患者/病變(n)平均年齡(歲)平均原始MTD(cm)平均隨訪時間(月)平均LGR(cm/年)平均VGR(cm3/年)遠處轉移[例(%)]病理RCC/SRMs(n)FUJIMOTO,etal.19956/659.72.4724.00.479.70(0.0)5/5BOSNIAK,etal.199537/4065.51.7339.00.365.260(0.0)22/26ODAET,etal.200116/1654.02.025.00.54-0(0.0)16/16VOLPE,etal.200429/3271.02.4827.90.13.80(0.0)8/9WEHLE,etal.200429/2970.01.8332.00.12-0(0.0)3/4KATO,etal.200418/1856.52.027.00.424.40(0.0)18/18LAMB,etal.200436/3676.17.227.70.39-1(2.8)23/24CHAWLA,etal.200649/6171.02.9736.00.2-1(1.6)16/21王林輝,等.200721/2147.01.9222.90.564.70(0.0)21/21ABOUYOUSSIF,etal.200735/4471.82.247.60.212.72(5.7)6/8KOUBA,etal.200743/4667.02.9232.80.7-0(0.0)12/14SIU,etal.200741/4768.02.029.00.27-1(2.4)10/16FERNANDO,etal.200713/1380.45.0138.40.1711.971(7.7)0MATSUZAKI,etal.200715/1567.02.238.00.060.670(0.0)3/3LEE,etal.200830/3065.52.612.60.5919.13(10.0)30/30BEISLAND,etal.200963/6576.34.333.00.66-2(3.2)15/18CRISPEN,etal.2009154/17369.02.4531.00.28517.02(1.3)52/61ROSALES,etal.2010212/22371.02.835.00.34-4(1.9)32/40HWANG,etal.201056/5864.32.122.00.211.90(0)10/15JEWETT,etal.2011127/15173.02.128.00.13-1(0.7)37/46LI,etal.201232/3252.22.1446.00.8-0(0.0)32/32MEHRAZIN,etal.201468/7268.95.338.90.44-0(0.0)16/23BRUNOCILLA,etal.201462/6475.02.091.50.44.61(1.6)14/16總 計1192/129267.02.8134.10.377.1519(1.6)401/465

注：MTD:最大徑; LGR: 直徑增長速度; VGR: 體積增長速度; RCC: 腎細胞癌。

2影響SRMs增長及進展的因素

2.1腫瘤的病理類型及分期分級良性腫瘤約占SRMs的20%～30%，最常見的病理類型為腎嗜酸細胞瘤和腎平滑肌瘤；惡性腫瘤占SRMs的70%～80%，其中腎透明細胞癌占90%左右[4-5]。病理類型和分級是腎癌重要的預后指標，但是對于腎臟小腫塊生長的影響目前并不是很確切。SIU等[6]發(fā)現(xiàn)腎臟腫塊生長速度在嗜酸性細胞腺瘤(0.52 cm/年)與腎細胞癌(0.71 cm/年)之間沒有顯著性統(tǒng)計學差異。張磊等[7]對13例乳頭狀腎細胞癌病例的病理切片和臨床資料分析證實乳頭狀腎細胞癌與其他腎細胞癌類型不同,具有獨特的組織學特點并且預后較好。細胞核Fuhrman分級是腫瘤預后的重要指標：KATO等[8]報道腎細胞癌Fuhrman2級和3級腫瘤的生長速度有明顯差異，而1級和2級腫瘤的生長速度則無明顯差異。王功偉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期是腎細胞癌獨立的預后因素，在腎細胞癌的診斷中應該注意腎竇侵犯和淋巴結的評價。HASEEBUDDIN等[10]對600例直徑≤4 cm的腎腫瘤患者，根據(jù)腎功能評分、病理和腫瘤分級情況建立Logistic回歸模型來預測患者腫瘤的良惡性和分級情況，結果顯示該模型對腫瘤良惡性判斷具有中等效率，為判斷腫瘤的性質提供了依據(jù)。

2.2腎腫塊大小及生長速度有研究表明腎臟腫塊大小與預后存在一定的相關性。王林輝等[11]跟蹤隨訪了21例小腎癌患者，初診時腫瘤平均直徑1.92 cm，平均隨訪23個月后所有患者均無遠處轉移，最終證實大多數(shù)小腎癌自然生長速率較緩慢，且年齡、腫瘤病理分級和初診時腫瘤大小為小腎癌自然病程相關風險因素。KUNKLE等[12]發(fā)現(xiàn)隨著腎臟腫塊直徑的增大可增加腫瘤遠處轉移的概率，105例腎腫瘤患者中細胞核Fuhrman分級為3級和4級者直徑2～3 cm的腫塊占5%～6.5%，而占3～4 cm腎腫瘤的18.7～25.5%。FRANK等[13]報道46.3%的腎臟良性腫塊直徑<1 cm，22.4%的良性腫塊直徑為1.0～1.9 cm，隨著腫塊直徑增加惡性程度也隨之上升。CHAWLA等[1]發(fā)現(xiàn)腫瘤生長速度在腎嗜酸細胞腺瘤(0.16 cm/年)和腎惡性腫瘤(0.35 cm/年)并無顯著性統(tǒng)計學差異，提示腎臟小腫塊的生長速度與其良惡性程度無直接關系。

2.3腫瘤生物學指標和基因近些年腎臟腫瘤相關的分子標記物和基因的研究一直是研究腫瘤生長和侵襲性的熱點，其中包括蛋白質類腫瘤標記物，如凝血因子ⅩⅢ、補體C3、C3前體、CD147、Survivin、P27等；基因及其轉錄產(chǎn)物類腫瘤標記物，如PTEN、Ki-67、IMP3等；酶類腫瘤標記物，如PK2、HDAC7等；細胞類腫瘤標記物，如循環(huán)腫瘤細胞。HE等[14]研究發(fā)現(xiàn)，腎癌組織中存在miRNA表達的異常，其可能在腎腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮轉錄調節(jié)因子的作用，為腎癌的診斷、預后以及分子靶點的治療提供了新的思路。KATO等[8]研究發(fā)現(xiàn)腎腫瘤的生長速度和Ki-67陽性率無明顯相關性，但與TUNEL陽性率顯著相關。張慶玲等[15]研究發(fā)現(xiàn)新抑癌基因WTX表達降低與腎腫瘤有關，可能在腎腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。同時，劉國斌等[16]發(fā)現(xiàn)腎癌組織中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白及其底物激酶核糖體蛋白S6激酶水平增高可能在腎癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。但這些研究大都包括了直徑>4 cm的腎臟腫瘤。HORSTMANN等[17]最新研究發(fā)現(xiàn)，在直徑<4 cm的腎癌患者的血漿中，Kisspeptin蛋白水平顯著高于對照組，并與腫瘤的大小和病理性質具有相關性，這些都提示Kisspeptin可能成為診斷腎癌的標記物。

縱然已經(jīng)有了很多的相關研究，但到目前為止還尚無任何包括腫瘤病理診斷和腫瘤大小在內的臨床或影像學特征可以有效地預測SRMs生長速度，尚無用以輔助臨床治療的預測SRMs進展的分子標志物及有效方法評估SRMs在積極監(jiān)測和自然惰性生長下的轉移進展。因此，我們應予以相關研究更多關注并建立SRMs風險預測模型，為臨床決策提供依據(jù)。

3SRMs的診療現(xiàn)況

SRMs的治療方式正在向多樣化、個體化及微創(chuàng)化的方向發(fā)展，總的趨勢是擺脫以往過度治療的觀念。近年來積極監(jiān)測SRMs成為一種較新的治療理念逐漸進入人們的視線。但對于SRMs治療方案的選擇至今尚無一種最佳的治療方案，這也是近年來是臨床上研究和爭論的熱點內容。

3.1積極監(jiān)測隨著對SRMs自然病程發(fā)展的進一步了解，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者平均年齡較高且合并有較多的基礎疾病，存在的手術風險更高。同時發(fā)現(xiàn)腫瘤多呈惰性發(fā)展趨勢，平均生長速度為0.13 cm/年[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)有約26%～33%的SRMs在2～3年內無生長[14]。JEWET等[18]報道對178例SRMs患者進行為期5年的跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，初診為腫瘤時平均直徑為2.1 cm，隨訪時間內腫瘤平均生長速度為0.13 cm/年，且經(jīng)最終病理診斷發(fā)現(xiàn)良性和惡性腫塊間生長率無統(tǒng)計學差異，直至隨訪結束時有25例局部侵襲發(fā)展，其建議在第1年時每3個月行CT或MRI檢查，1年之后則可降低檢查頻率。如果在第1年的連續(xù)監(jiān)測中SRMs并無快速生長，則第2年以后可改為每半年復查一次。也有學者建議對SRMs患者應每3～6個月進行影像學評估腫瘤大小，對于腫塊直徑超過4 cm或有潛在進展轉移的腫塊(腫塊直徑倍增時間小于1年)可考慮手術干預[19]。

目前，觀察方案的制定應遵循個體化原則，應根據(jù)患者的年齡、身體狀況、初發(fā)時SRMs大小、生長速度、影像學特征等綜合判斷。

多數(shù)SRMs患者大于70歲，且術后1/3患者死于非手術并發(fā)癥，而腎細胞癌又具有“惰性”特征，一度被認作“內科腫瘤”。因此，對于老年、并發(fā)癥多、存在明顯手術禁忌、預期壽命短者行手術并無生存優(yōu)勢，推薦行積極監(jiān)測。

3.2手術治療從傳統(tǒng)的根治性腎切除術到當今腹腔鏡下腎部分切除術，外科手術一直都是治療SRMs的首選方法。隨著對腎臟解剖結構認識的不斷深入及微創(chuàng)外科技術的提高，保留腎單位的手術逐漸廣泛地應用到SRMs。不可否認，外科干預確實能取得較為滿意的結果，有研究表明SRMs術后患者5年生存率可達到95%以上[20]。但與根治性腎切除術相比，保留腎單位手術的療效有學者進行了觀察： THOMPSON等[21]經(jīng)過長達平均為7.1年的隨訪后得出結論，SRMs患者行腎部分切除術可顯著降低死亡風險；WEIGHT等[22]研究發(fā)現(xiàn)腎部分切除術的5年生存率為95%，而根治性腎部分切除術的5年生存率僅為83%。同時也有學者提出疑問，是否術后患者的預后一定優(yōu)于積極監(jiān)測？PATEL等[23]對分別行手術治療和積極觀察的兩組患者進行了長期隨訪，結果發(fā)現(xiàn)對于SRMs，觀察和手術對腫瘤學預后類似。

近年來，隨著腹腔鏡技術的快速發(fā)展與普及，腹腔鏡下腎部分切除術逐漸被越來越多的學者所關注，同時也使SRMs的患者實現(xiàn)了微創(chuàng)和保腎的愿望。作為一種微創(chuàng)治療手段，實踐證明腹腔鏡下腎部分切除術確實能取得不錯的療效。GILL等[24]對比了分別接受開放性腎部分切除術和腹腔鏡下腎部分切除術的1 800例SRMs患者的臨床療效，結果表明腹腔鏡組患者住院時間和手術時間更短，手術出血量更少。方平等[25]對30例行后腹腔鏡腎部分切除術及5例行經(jīng)腹腹腔鏡下腎部分切除術的SRMs患者進行了近3年的密切隨訪，結果表明所有患者均無腫瘤局部復發(fā)或遠處轉移，無患者出現(xiàn)腎功能不全。可見，腹腔鏡下腎部分切除術治療SRMs安全有效，手術創(chuàng)傷更小。但該術式技術難度相對較高，要求術者熟悉后腹膜徑路，其在國內的推廣仍需要較長時間。

3.3消融手術消融治療系微創(chuàng)手術的一種，近年來用以治療腎臟小腫塊倍受歡迎。目前臨床應用較多的消融技術包括冷凍消融、射頻消融等。其在切除腫瘤、保護腎功能的同時還能減輕術后疼痛、降低死亡和縮短住院時間。射頻消融術通過產(chǎn)生射頻波使局部溫度上升至60～100℃，導致細胞凝固性壞死，達到滅活腫瘤組織的作用;而冷凍消融術是使腫瘤組織快速冷卻到-20℃來達到殺傷細胞的效果。二者都是通過腹腔鏡通路和經(jīng)皮通路實現(xiàn)。消融術特別適用年齡大、無法耐受大手術創(chuàng)傷的SRMs的患者，對于遠離腎盂輸尿管連接處和腎門部的腫瘤往往可取得更好的手術效果。顧曉等[26]對30例行冷凍消融術的腎臟小腫瘤患者進行3～60個月的隨訪，結果表明冷凍消融是治療小腎腫瘤安全有效的方法，適用于高?；颊摺EVINSON等[27]對31例 T1a期的小腎癌患者進行了射頻消融術，平均隨訪時間為62個月，至隨訪結束時無復生存率為90.3%，腫瘤特異性生存率為100%。KUNKLE等[28]對137 5例腎腫瘤進行了Meta分析來比較射頻消融術與冰凍消融術的臨床療效，結果表明行射頻消融術的患者二次手術率較高，且差異具有統(tǒng)計學意義，射頻消融術組局部腫瘤侵襲范圍也更大。熊六林等[29]研究也證實射頻消融術治療腎癌和腎錯構瘤的近期療效確切。可見，消融手術具有微創(chuàng)、不用阻斷腎血供、可保留腎功能等優(yōu)勢，但也有文獻報道消融術可增加二次手術治療的難度，尤其是冰凍消融術會引起腎周組織纖維化。然而，對于高齡且存在較高手術風險的患者消融術仍是一種安全有效的治療手段。

參考2013年AUA腎癌治療指南和2014年歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology，EAU) 腎癌治療指南， 總結SRMs的推薦處理建議見圖1。

圖1　 SRMs的推薦處理流程

綜上所述，隨著對SRMs自然病程的深入研究及腫瘤分子生物學、基因工程的不斷發(fā)展，將對明確SRMs的性質及選擇合適的治療方式產(chǎn)生重要的影響。保留腎單位手術是目前治療腎臟小腫物的標準方案，同時消融手術也顯示出具有其安全性和可靠性的優(yōu)勢。而積極監(jiān)測SRMs成為近年來一種新的治療理念也慢慢進入人們的視線?？傊?，SRMs的治療方式已趨向個體化、多樣化、微創(chuàng)化，應根據(jù)患者的腫瘤狀態(tài)、生活條件、預期壽命、醫(yī)師的經(jīng)驗和醫(yī)療條件決定治療方案，總的趨勢是逐漸擺脫以往過度治療的觀念。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-12-20修回日期：2016-02-18

通訊作者:王勤章，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師.研究方向：泌尿生殖系腫瘤及腔內泌尿外科學等.E-mail：wqz1969@sina.com

作者簡介:李應龍(1976-)，男(漢族)，副主任醫(yī)師，碩士生導師.研究方向：泌尿生殖系腫瘤及腔內泌尿外科學等. E-mail：2014409111@sina.com

中圖分類號:R737.11

文獻標志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.05.002

Natural history and clinical procedures of small renal masses

LI Ying-long, ZENG Kai, WANG Qin-zhang

(Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Medical College,Shihezi University, Shihezi 832008,China)

ABSTRACT:With the rapid development of modern imaging technology and people’s health awareness, the detection rate of small renal masses (SRMs) has increased by 2% to 3% every year. Yet studies on the natural history of SRMs haven’t yielded clear results, because the majority of tumors are intervened surgically after confirmation, while postoperative pathological examinations indicate only 20% to 25% of the well-differentiated renal cell carcinoma are potentially invasive. Currently, partial nephrectomy and radical nephrectomy are the standard treatment of SRMs. At the same time the development of laparoscopic surgery, robotic surgery and ablation have provided more choices in the treatment of SRMs. Senior patients and patients with high surgical risks should be actively followed up.

KEY WORDS:small renal masses; natural history; treatment