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    桃仁紅花煎治療心血管疾病的計(jì)算藥理學(xué)研究

    2016-08-02 16:41:34榮毅楨侯亞飛徐順
    卷宗 2016年6期
    關(guān)鍵詞:分子對(duì)接心血管疾病

    榮毅楨 侯亞飛 徐順

    摘 要:通過(guò)理論計(jì)算方法研究桃仁紅花煎治療心血管疾病的藥理學(xué)行為。首先將從桃仁紅花煎各味中藥中分離得到的672個(gè)小分子與30個(gè)與心血管疾病有關(guān)的靶標(biāo)(55個(gè)結(jié)合位點(diǎn))進(jìn)行初步對(duì)接,篩選出活性成分,構(gòu)建小分子——靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò);接下來(lái)將虛擬篩選出來(lái)的活性較高的分子與部分靶標(biāo)作進(jìn)一步的精細(xì)對(duì)接,研究其相互作用機(jī)理,為治療心血管疾病的新藥設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)。

    關(guān)鍵詞:桃仁紅花煎;心血管疾?。环肿訉?duì)接;計(jì)算藥理學(xué)

    桃仁紅花煎出自《素庵醫(yī)案》,主要由紅花、當(dāng)歸、桃仁[1]、香附、延胡索、赤芍、川芎、丹參[2]、青皮、生地黃組成。以桃仁、紅花為主藥,配香附、延胡索、青皮行氣以活血,丹參尤屬要物,研究表明其對(duì)心血管疾病有較好的治療作用,與赤芍配伍有抗凝血作用,而與川芎、赤芍、生地黃等配伍則有預(yù)防血栓形成的功效。臨床表明桃仁紅花煎具有降低血壓、有效對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心血管的效果[3]。然而對(duì)該方劑具體的藥理學(xué)研究很少。中藥體系成分復(fù)雜,具有與多種藥靶作用,調(diào)控多種生物途徑的復(fù)雜作用機(jī)理,因此在分子水平研究中藥作用機(jī)理有很大的難度。近年來(lái),隨著計(jì)算化學(xué)的發(fā)展,人們已經(jīng)注意到通過(guò)計(jì)算藥理學(xué)研究探討中藥可能的作用機(jī)理[4-7],對(duì)中藥現(xiàn)代化研究可能是一條有效的途徑。

    本文利用桃仁紅花煎已分離得到的672個(gè)化合物分子,再結(jié)合一些重要的與心血管疾病有關(guān)的靶標(biāo),運(yùn)用理論計(jì)算方法研究桃仁紅花煎的藥理學(xué)性質(zhì),并篩選出活性成分,為新藥的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)提供指導(dǎo)。

    1 桃仁紅花煎中有效成分的虛擬篩選

    1.1 桃仁紅花煎中含有小分子化合物的收集

    通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫(kù)搜集到中藥方劑桃仁紅花煎中十味中藥中已分離得到的化合物672種,均已被確定結(jié)構(gòu)。然后用Cerius2軟件對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化,并對(duì)最優(yōu)構(gòu)象進(jìn)行加氫及能量?jī)?yōu)化,保存為T(mén)RHHJ.sd文件。

    1.2 分子對(duì)接與打分

    在DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)及PDB數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出30個(gè)與心血管疾病相關(guān)的靶標(biāo),其中包括環(huán)氧化酶、白細(xì)胞介素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、腫瘤壞死因子等30個(gè)靶酶,共55個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。將672個(gè)化合物分子與靶標(biāo)蛋白的55個(gè)結(jié)合位點(diǎn)在Cerius2的LigandFit模塊下進(jìn)行對(duì)接。對(duì)接之前,首先需對(duì)靶標(biāo)蛋白進(jìn)行預(yù)處理,然后去除原配體,保存。去除原配體也須處理后保存。對(duì)接中使用柔性對(duì)接,另外將Pose Saving Strategy下的參數(shù)Max number of pose saved改為1,其余參數(shù)均為默認(rèn)設(shè)置。保存為合適的名字,點(diǎn)擊Ligand Fit下的Dock Ligands按鈕進(jìn)行對(duì)接。對(duì)接完成后,還需要進(jìn)行原配體與靶標(biāo)蛋白的對(duì)接,與上述步驟相同。構(gòu)建小分子-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)圖

    經(jīng)過(guò)LigandFit對(duì)接,我們可以得到672個(gè)小分子化合物與靶標(biāo)蛋白的55個(gè)位點(diǎn)對(duì)接的DockScore值,取得分前四十的小分子和靶標(biāo)利用Pajek軟件構(gòu)建小分子-靶標(biāo)蛋白相互作用的D-T網(wǎng)絡(luò)圖。最后,使用軟件CentiBin計(jì)算其Degree值。

    通過(guò)網(wǎng)絡(luò)圖可以直觀的看到多個(gè)化合物分子分別靶向多個(gè)不同的靶標(biāo)蛋白,表明中藥的作用機(jī)理是多靶點(diǎn)相互協(xié)同作用,進(jìn)一步揭示了中藥復(fù)雜的作用機(jī)制。

    2 活性化合物分子與靶標(biāo)的精細(xì)對(duì)接

    活性化合物與靶標(biāo)的精細(xì)對(duì)接在Autodock軟件中完成。采用拉馬克遺傳算法(Lamarckian GA)以及半經(jīng)驗(yàn)自由能的方法分別來(lái)尋找和評(píng)價(jià)配體和受體間相互作用的最佳結(jié)合位置及匹配情況,通過(guò)分子精細(xì)對(duì)接得到的結(jié)合能和最佳構(gòu)象在受體中的位置,為新藥的研發(fā)與設(shè)計(jì)提供更精確的數(shù)據(jù)。

    2.1 配體的篩選

    由于Autodock對(duì)接不像LigandFit對(duì)接可以批量處理,只能逐個(gè)進(jìn)行對(duì)接,因此在初步選出的11個(gè)化合物小分子中,選出Degree較大的6個(gè)化合物分子做精細(xì)對(duì)接的配體。他們分別是T56、H1、C71、D67、D14、H17。

    2.2 受體的選擇

    由于檢索到的與心血管疾病相關(guān)的靶標(biāo)較多,若在Autodock軟件中一一做精細(xì)對(duì)接工作量相對(duì)較大,因此根據(jù)化合物分子和靶標(biāo)蛋白質(zhì)的LigandFit對(duì)接篩選出的活性成分,在這30個(gè)靶標(biāo)蛋白中找出與上述11個(gè)活性化合物分子結(jié)合較好的部分靶標(biāo)蛋白作為精細(xì)對(duì)接的受體,如1TVO、1ALU等。

    2.3 精細(xì)對(duì)接

    首先是受體分子的準(zhǔn)備,將切除原配體的蛋白靶標(biāo)三維結(jié)構(gòu)導(dǎo)入AutoDock中,去掉溶劑并加極性氫和點(diǎn)電荷。其次是配體小分子的準(zhǔn)備,將已經(jīng)優(yōu)化好的6個(gè)小分子也導(dǎo)入Autodock中,轉(zhuǎn)換格式并保存。接下來(lái)選擇Grid選項(xiàng)卡計(jì)算格點(diǎn)親和力,輸入受體和配體分子,并設(shè)定格點(diǎn)參數(shù),number of points in x-dimension,number of points y-dimension,number of z-dimension均為60,Spacing為0.375,以受體分子作為中心,然后在選項(xiàng)卡下選擇運(yùn)行Run Autogrid;待Autogrid運(yùn)行完畢后便是AutoDock的對(duì)接了,設(shè)定好配體和受體及相應(yīng)的參數(shù),選擇拉馬克算法進(jìn)行分子對(duì)接,得到一個(gè)DLG文件。

    2.4 對(duì)接的結(jié)果

    以選出的6個(gè)活性化合物分子與靶標(biāo)蛋白1ALU的精細(xì)對(duì)接結(jié)果為例進(jìn)行討論。主要根據(jù)受體與配體的鍵合自由能、抑制常數(shù)等參數(shù)來(lái)分析受體與配體的結(jié)合情況,對(duì)接自由能=分子間能(vdw + Hbond + desolv energy)+旋轉(zhuǎn)能+總內(nèi)能-其他能量

    注:對(duì)接自由能=Free Energy of Binding;靜電能=Electrostatic Energy 分子間能量=Final Intermolecular Energy ;旋轉(zhuǎn)能=Torsional Free Energy 總內(nèi)能=Final Total Internal Energy ; 非鍵系統(tǒng)能=Unbound System&apos;s Energy

    當(dāng)結(jié)合自由能(BE)的絕對(duì)值較大而抑制常數(shù)偏小時(shí),說(shuō)明受體與配體之間結(jié)合較好。H17的結(jié)合自由能最大且抑制常數(shù)較小,所以H17與該受體的對(duì)接為最佳對(duì)接。因此舍棄其他5個(gè)分子,僅對(duì)上述H17分子做進(jìn)一步研究。

    如圖2所示,H17的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)一定程度的旋轉(zhuǎn)和折疊之后,剛好嵌入1ALU的環(huán)形口袋,二者具有很高的契合度,H17與1ALU上的殘基LYS86、GLU93、LEU64、ASN63、LEU62 等具有明顯的相互作用;苯環(huán)骨架上的羥基和殘基上的羰基發(fā)生了分子間氫鍵作用,可見(jiàn)這個(gè)位置上如果有活性氫則有助于配體與受體之間的結(jié)合,同時(shí)酯基上的羰基與殘基上的N-H發(fā)生了氫鍵作用[10],說(shuō)明在該位置如果有C=O等易生成氫鍵的基團(tuán)時(shí)則有助于配體與受體之間的結(jié)合,通過(guò)鍵能比較發(fā)現(xiàn),苯環(huán)上的羥基對(duì)二者的相互作用影響最大。

    3 結(jié)論

    通過(guò)桃仁紅花煎中已知的672個(gè)化合物分子與心血管疾病有關(guān)的30個(gè)靶標(biāo)蛋白的55個(gè)活性位點(diǎn)的對(duì)接,虛擬篩選出11個(gè)生物活性較高的成分,這些化合物可以作為開(kāi)發(fā)治療心血管疾病藥物的先導(dǎo)化合物。利用對(duì)接結(jié)果構(gòu)建了小分子-靶標(biāo)蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖,證實(shí)了桃仁紅花煎中所含的化合物分子具有多靶點(diǎn)相互協(xié)同作用。接下來(lái)選取活性較高的6個(gè)分子與部分靶標(biāo)蛋白做了進(jìn)一步的精細(xì)對(duì)接,獲得了活性小分子與靶標(biāo)蛋白相互作用的定量數(shù)據(jù),揭示了桃仁紅花煎在治療心血管疾病方面的作用機(jī)理,對(duì)篩選出的治療心血管疾病的活性小分子的結(jié)構(gòu)改造,新藥設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供了詳 細(xì)信息和指導(dǎo)。

    參考文獻(xiàn)

    [1]王仁芳,范令剛,高文遠(yuǎn),等.桃仁化學(xué)成分與藥理活性研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床:2010,25(6):426-429

    [2]張金濤,于敏佳.丹參化學(xué)成分及其臨床應(yīng)用探討[J].黑龍江科技信息:2011,15(18):44-44

    [3]劉俊峰,張建偉.桃仁紅花煎加減治療腦血管性癡呆 40 例[J].陜西中醫(yī):2007,28(2):147-148

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