低分子肝素聯(lián)合中藥預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成臨床療效Meta分析

王峰 王植榮 王慶凱 楊寶剛 高秀榮 劉芳茹

摘要：目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)低分子肝素聯(lián)合中藥預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的臨床療效。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬方數(shù)據(jù)）、Embase、PubMed中2005年6月-2015年6月低分子肝素聯(lián)合中藥預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入17篇文獻(xiàn)，受試者1542例。Meta分析結(jié)果顯示：與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯(lián)合中藥組下肢深靜脈血栓的發(fā)生率明顯降低[OR=0.37，95%CI（0.26，0.51），Z=5.85，P<0.000 01]，凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)[MD=4.34，95%CI（4.24，4.45），Z=80.18，P<0.000 01]，活化部分凝血活酶時(shí)間明顯延長(zhǎng)[MD=6.00，95%CI（5.40，6.60），Z=19.64，P<0.000 01]，纖維蛋白原水平明顯降低[MD=-0.66，95%CI（-0.78，-0.54），Z=10.81，P<0.000 01]，D-二聚體水平明顯降低[MD=-0.05，95%CI（-0.08，-0.02），Z=3.02，P=0.003]，血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.63，95%CI（-8.30，1.03），Z=1.53，P=0.13]。結(jié)論 低分子肝素聯(lián)合中藥可降低髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，但尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：低分子肝素；中藥；髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；下肢深靜脈血栓；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.08.012

中圖分類號(hào)：R259.436.3；R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）08-0042-05

下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）為人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）常見的并發(fā)癥，其急性期血栓容易脫落導(dǎo)致肺栓塞，甚至引發(fā)猝死，如治療不及時(shí)，可影響患肢功能，形成慢性靜脈功能不全綜合征等。相關(guān)研究表明，盡管采取了藥物抗凝、物理治療等多種預(yù)防措施，THA術(shù)后仍存在較高的DVT發(fā)生率[1-2]，如何減少術(shù)后DVT的發(fā)生率仍是目前臨床研究的熱點(diǎn)問題之一。中醫(yī)在防治靜脈血栓栓塞方面具有自身優(yōu)勢(shì)，本研究收集近10年來低分子肝素聯(lián)合中藥預(yù)防THA術(shù)后DVT相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)低分子肝素聯(lián)合中藥預(yù)防THA術(shù)后DVT的臨床療效，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬方數(shù)據(jù)）、Embase、PubMed中2005年6月-2015年6月低分子肝素聯(lián)合中藥預(yù)防THA術(shù)后DVT的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)。檢索語種限定為中、英文，中文檢索詞包括髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、下肢深靜脈血栓、低分子肝素、中藥、中成藥、中草藥、中西醫(yī)結(jié)合，英文檢索詞包括total hip arthroplasty、deep vein thrombosis、deep venous thrombosis、low molecular weight heparin、Chinese herb、integrative medicine。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①低分子肝素聯(lián)合中藥預(yù)防THA術(shù)后DVT的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)；②存在明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用在低分子肝素抗凝治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療，對(duì)照組僅給予低分子肝素；④結(jié)局指標(biāo)：DVT的發(fā)生率、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②數(shù)據(jù)不完整或未表明終點(diǎn)結(jié)局；③干預(yù)措施采用了低分子肝素和中藥之外的其他治療措施；④綜述、病例報(bào)道和會(huì)議摘要；⑤重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”7項(xiàng)條目對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。條目包括：①分組是否隨機(jī)；②分配方案是否隱藏；③參與者是否采用盲法；④研究結(jié)果的評(píng)價(jià)是否采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否為選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。由2名研究者對(duì)上述7個(gè)指標(biāo)按照低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若出現(xiàn)分歧通過討論或由第3名研究者評(píng)判解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）合并效應(yīng)量，連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）和95%可信區(qū)間CI合并效應(yīng)量。通過χ2檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50%，則具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1且I2≥50%，則存在異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性的來源，去除異質(zhì)性，如異質(zhì)性無法去除，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)57篇，均為中文文獻(xiàn)，未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)，按照排除標(biāo)準(zhǔn)，排除非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、其他干預(yù)措施、數(shù)據(jù)不完整等文獻(xiàn)23篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)17篇，研究基線具有一致性，共計(jì)受試者1542例，其中試驗(yàn)組772例，對(duì)照組770例，納入研究的基本資料見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的17篇研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，納入的所有研究均提及“隨機(jī)”，但只有3個(gè)研究提到使用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究均未提及具體的隨機(jī)方法；所有文獻(xiàn)均未提及分配方案是否隱藏，僅有1個(gè)研究采用雙盲的實(shí)施方法；所有研究未明確報(bào)道失訪、退出人數(shù)及是否進(jìn)行了意向性分析，均未討論其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生率比較 納入的17篇文獻(xiàn)均報(bào)道了DVT的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果表明，各文獻(xiàn)研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.96，I2=0%），故選取固定效應(yīng)模型。與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯(lián)合中藥組DVT的發(fā)生率明顯降低[OR=0.37，95%CI（0.26，0.51），Z=5.85，P<0.000 01]，見圖2。漏斗圖分析結(jié)果顯示左右不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性，見圖3。

2.3.2 凝血酶原時(shí)間比較 6個(gè)研究[3，5，11-13，15]報(bào)道了PT水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.000 01，I2=99%，分析其異質(zhì)性的來源與干預(yù)措施（低分子肝素采用不同劑量和中藥方劑不同）和干預(yù)時(shí)間等因素相關(guān)。因納入研究較少，故未進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯(lián)合中藥組PT明顯延長(zhǎng)[MD=4.34，95%CI（4.24，4.45），Z=80.18，P<0.000 01]，見圖4。

2.3.3 活化部分凝血活酶時(shí)間比較 6個(gè)研究[3，5，11-13，15]報(bào)道了APTT水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.000 01，I2=99%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯(lián)合中藥組APTT明顯延長(zhǎng)[MD=6.00，95%CI（5.40，6.60），Z=19.64，P<0.000 01]，見圖5。

2.3.4 纖維蛋白原水平比較 4個(gè)研究[8，11-12，17]報(bào)道了FIB水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.000 01，I2=98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯(lián)合中藥組FIB水平纖維蛋白原水平明顯降低[MD=-0.66，95%CI（-0.78，-0.54），Z=10.81，P<0.000 01]，見圖6。

2.3.5 D-二聚體水平比較 4個(gè)研究[3，7，10-11]報(bào)道了D-二聚體水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.000 01，I2=99%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯(lián)合中藥組D-二聚體水平明顯降低[MD=-0.05，95%CI（-0.08，-0.02），Z=3.02，P=0.003]，見圖7。

2.3.6 血小板計(jì)數(shù)比較 5項(xiàng)研究[5，8-9，16，19]報(bào)道了血小板計(jì)數(shù)水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.04，I2=61%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯(lián)合中藥組血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.63，95%CI（-8.30，1.03），Z=1.53，P=0.13]，見圖8。

2.3.7 敏感性分析 本研究中逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與排除前比較，改變不明顯，在轉(zhuǎn)變模型后結(jié)果改變也不明顯，表明本研究Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

3 討論

DVT是骨科手術(shù)常見的并發(fā)癥，尤其多發(fā)于THA術(shù)后。中醫(yī)學(xué)在防治DVT方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。DVT屬中醫(yī)學(xué)“脈痹”“股腫”等范疇。手術(shù)及術(shù)后臥床等因素?fù)p傷患者氣血，“氣為血帥”，氣虛則血行不暢，加之手術(shù)致血脈損傷，血溢脈外，離經(jīng)之血停于體內(nèi)，以致瘀血阻于絡(luò)道。脈絡(luò)滯塞不通，不通則痛。絡(luò)道阻塞，營(yíng)血回流受阻，水津外溢，聚而為濕，停滯肌膚則腫。血瘀阻絡(luò)，瘀久化熱，故有患肢溫度升高。瘀血結(jié)聚，則表淺絡(luò)脈顯露。正如《備急千金要方》記載：“久勞，熱氣盛，為濕熱所折，氣結(jié)筋中”，“氣血瘀滯則痛，脈道阻塞則腫，久瘀而生熱?！惫省皾瘛薄盁帷薄梆觥睘楸静〉幕静C(jī)，而清熱利濕、活血祛瘀則為本病的基本治則。

本研究共納入17篇文獻(xiàn)，共計(jì)受試者1542例，療程7～21 d不等。結(jié)果表明，與單純使用低分子肝素比較，低分子肝素聯(lián)合中藥組DVT發(fā)生率明顯降低，凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，活化部分凝血活酶時(shí)間明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)IB水平明顯降低，D-二聚體水平明顯降低，提示中藥與低分子肝素具有協(xié)同抗凝作用。安全性方面，2組比較血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中藥未增加低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少的發(fā)生率。17篇文獻(xiàn)中采用的中藥均以丹參、紅花、川芎、當(dāng)歸等活血祛瘀藥物為主，輔以黃芪、黨參等補(bǔ)氣行血，或薏苡仁、蒼術(shù)、澤瀉等利水滲濕，或黃柏、金銀花等清熱解毒，共奏清熱利濕、活血祛瘀之功。

本研究存在一定局限性，所納入的17篇文獻(xiàn)極少描述具體的隨機(jī)分配方法，隨機(jī)和隱藏方法不詳，多數(shù)研究未提及是否采用盲法，文獻(xiàn)質(zhì)量不高。且納入的研究療程長(zhǎng)短不一，缺乏長(zhǎng)期隨訪。另外，“漏斗圖”不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚。因此，尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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