Ⅰ、Ⅱ型食管胃連接處腺癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析

黃永高，王鵬程，王　嵩， 吳領(lǐng)梅江蘇泰州市人民醫(yī)院胸外科，江蘇　泰州　225300

?

Ⅰ、Ⅱ型食管胃連接處腺癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析

黃永高，王鵬程，王嵩， 吳領(lǐng)梅
江蘇泰州市人民醫(yī)院胸外科，江蘇泰州225300

［摘要］背景與目的：食管胃連接處腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）術(shù)后早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高，預(yù)后差，而目前關(guān)于AEG術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素的研究很少。該研究通過(guò)闡明影響Ⅰ、Ⅱ型AEG術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要臨床病理因素，從而可以對(duì)具有危險(xiǎn)因素的患者提供積極的治療，可能對(duì)改善預(yù)后有幫助。方法：該研究回顧性分析從2008年12月—2012年12月期間在江蘇泰州市人民醫(yī)院胸外科行根治性切除（R0切除）的145例Ⅰ、Ⅱ型AEG患者的臨床資料，分析早期復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果：R0切除后腫瘤復(fù)發(fā)的平均時(shí)間是25.4個(gè)月，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為38.6%。單因素分析表明，組織學(xué)分級(jí)（腫瘤分化程度）、陽(yáng)性淋巴結(jié)的數(shù)目、TNM分期和脈管侵犯與早期復(fù)發(fā)相關(guān)（P＜0.05）。Logistic多因素回歸分析顯示，只有組織學(xué)分級(jí)和脈管侵犯是腫瘤早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立相關(guān)因素（P＜0.05）。結(jié)論：組織學(xué)分級(jí)和脈管侵犯是預(yù)測(cè)Ⅰ、Ⅱ型AEG R0切除后腫瘤早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

［關(guān)鍵詞］食管胃結(jié)合部腺癌；腫瘤復(fù)發(fā)；危險(xiǎn)因素

食管胃連接處腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）是指腫瘤位于食管與胃之間的移行區(qū)域。由于其獨(dú)特的流行病學(xué)、遺傳學(xué)特征及預(yù)后，AEG被視為一類獨(dú)特的疾?。?］。與胃和食管其他部位發(fā)生的癌相比，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移，術(shù)后早期復(fù)發(fā)率也更高，預(yù)后差［2］。到目前為止，關(guān)于AEG術(shù)后預(yù)后相關(guān)因素的研究較多，而關(guān)于AEG術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素的研究很少，大多數(shù)AEG患者術(shù)后都因?yàn)閺?fù)發(fā)而死亡。本研究回顧性分析從2008年12月—2012年12月期間在我院行根治性切除的145例Ⅰ、Ⅱ型AEG患者的臨床資料，分析早期復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1　資料和方法

1.1臨床資料

選擇從2008年12月—2012年12月期間在江蘇省泰州市人民醫(yī)院胸外科行R0切除Ⅰ、Ⅱ型AEG患者，按照以下標(biāo)準(zhǔn)再篩選：①只選擇Ⅰ、Ⅱ型AEG患者，且行R0切除。行R1（顯微鏡下腫瘤殘留）或R2（肉眼下腫瘤殘留）切除患者排除。②按照UICC第7版腫瘤TNM分期定義，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者（M0），即排除Ⅳ期患者。③術(shù)后病理證實(shí)為腺癌。④有完整的隨訪記錄。⑤術(shù)后早期因并發(fā)癥死亡的患者被排除。共145例患者符合標(biāo)準(zhǔn)，73例患者行術(shù)后放療或化療，術(shù)前無(wú)患者行放化療。

1.2方法

128例患者采用胸腹聯(lián)合切口入路，17例因心肺功能欠佳采用經(jīng)腹部切口。所有患者均行遠(yuǎn)端食管、胃食管交界處及近端胃切除，無(wú)全胃切除病例。主要淋巴清掃區(qū)域包括：賁門(mén)區(qū)，胃大、小彎側(cè)，胃左動(dòng)脈至腹腔干，脾動(dòng)脈、胰腺上緣至脾門(mén)，下后縱隔淋巴結(jié)等，其中有40%的患者腹腔行D2根治性淋巴結(jié)清掃，60%的患者僅行D1淋巴結(jié)清掃。統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量、TNM分期、腫瘤分化程度、脈管是否被侵犯、術(shù)后化療、術(shù)后并發(fā)癥等臨床資料（表1）。術(shù)后1年以內(nèi)復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)，術(shù)后1年以后復(fù)發(fā)定義為晚期復(fù)發(fā)。按照解剖位置分為局部復(fù)發(fā)、胸腹腔轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、血行轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（如轉(zhuǎn)移到肝、骨骼或大腦等）。術(shù)后的無(wú)病生存期為從根治性切除到出現(xiàn)癥狀、有影像學(xué)表現(xiàn)或組織學(xué)證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)的一段時(shí)間?；颊咝g(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年后每6個(gè)月隨訪1次，若患者死亡則結(jié)束隨訪。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Logistic單因素分析，得出Ⅰ、Ⅱ型AEG R0切除后早期復(fù)發(fā)的可能危險(xiǎn)因素；之后進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，得出早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　AEG術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素分析Tab.1　Univariate statistical analysis of early postoperative recurrence in AEG patients

2　結(jié)　果

平均隨訪時(shí)間為26（1～96）個(gè)月，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為25.4個(gè)月，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為38.2%。復(fù)發(fā)位置：腹腔轉(zhuǎn)移為45.4%，血行轉(zhuǎn)移為30.3%，局部復(fù)發(fā)為24.3%。單因素分析表明，組織學(xué)分級(jí)、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量、TNM分期、脈管侵犯是AEG術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高危因素（表1）。具體表現(xiàn)為：低分化比高分化更容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)；淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)量增加，早期復(fù)發(fā)的比例也增加；脈管內(nèi)出現(xiàn)瘤栓患者發(fā)生早期復(fù)發(fā)的比例明顯高于脈管內(nèi)無(wú)瘤栓患者；TNM分期越晚，早期復(fù)發(fā)的概率越大；而性別、年齡、T分期、術(shù)后化療、術(shù)后并發(fā)癥不是早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

對(duì)可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析表明，組織學(xué)分級(jí)和脈管侵犯是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（表2）。

表2　AEG術(shù)后早期復(fù)發(fā)的Logistic多因素回歸分析Tab.2　Multivariate logistic regression analysis of early postoperative recurrence in AEG patients

3　討　論

AEG位于食管與胃的移行區(qū)，腫瘤的分類非常復(fù)雜，目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。近年來(lái)，許多西方國(guó)家和地區(qū)的AEG發(fā)生率明顯升高，我國(guó)的發(fā)病率也有上升傾向，這使人們開(kāi)始重視研究AEG。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)AEG同時(shí)具有胃癌和食管癌的特點(diǎn)，但其預(yù)后又遠(yuǎn)不如食管癌和胃癌［2-3］。在其歸屬于食管癌、胃癌還是獨(dú)立性疾病方面產(chǎn)生爭(zhēng)議?，F(xiàn)在比較公認(rèn)的AEG分類方法基于解剖學(xué)的Siewert分型［4］。Siewert等［4］將AEG定義為指腫瘤或腫瘤中心（進(jìn)展期）位于食管胃交界上、下各5cm之內(nèi)的腫瘤，進(jìn)一步分為食管遠(yuǎn)端腺癌（Ⅰ型，腫瘤位于食管胃連接處上1～5cm）、真性賁門(mén)癌（Ⅱ型，腫瘤位于食管胃連接處上1cm至下2cm）和賁門(mén)下癌（Ⅲ型，腫瘤位于食管胃連接處下2～5cm）。目前Siewert分型方法已得到廣泛認(rèn)可。由于AEG的研究尚處于起步階段，對(duì)于其臨床病理特點(diǎn)、生物學(xué)行為、分子生物學(xué)特點(diǎn)、有效的治療方法等有待深入細(xì)致的研究。

到目前為止，外科手術(shù)仍然是治療AEG的最主要方法，R0切除是目前最有效的治療方式和最好的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)，我們把術(shù)后1年以內(nèi)復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)，術(shù)后1年后復(fù)發(fā)定義為晚期復(fù)發(fā)。按照解剖位置分為局部復(fù)發(fā)、胸腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)（如轉(zhuǎn)移到肝、骨骼、大腦等），然而，術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者占很高比例，晚期復(fù)發(fā)比早期復(fù)發(fā)的患者具有更好的預(yù)后及更長(zhǎng)的生存期，復(fù)發(fā)時(shí)間是影響患者生存期最為重要的因素之一。目前一致認(rèn)為，是否行根治性切除術(shù)是影響AEG術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要因素［5］，然而，其他影響AEG術(shù)后早期復(fù)發(fā)的因素仍存在爭(zhēng)議［6］。研究表明，Ⅰ型AEG胸腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，Ⅱ型AEG同時(shí)向腹腔、胸腔轉(zhuǎn)移，而Ⅲ型AEG主要是向腹腔轉(zhuǎn)移，Ⅰ、Ⅱ型AEG與Ⅲ型AEG生物學(xué)特性及預(yù)后具有較大差異［7］。本研究的病例均接受R0切除術(shù)，進(jìn)一步分析影響早期復(fù)發(fā)的其他危險(xiǎn)因素，從而更有利于指導(dǎo)臨床工作。

Ⅰ、Ⅱ型AEG R0切除術(shù)早期復(fù)發(fā)受多個(gè)因素影響。在眾多的影響因素中，性別、年齡、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)的深度、陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)、TNM分期、脈管有無(wú)瘤栓、術(shù)后是否化療及術(shù)后并發(fā)癥等都是值得分析的可能相關(guān)因素。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素分析，進(jìn)一步證實(shí)腫瘤分化程度、脈管有無(wú)瘤栓為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本組研究資料顯示，中、高分化的Ⅰ、Ⅱ型AEG患者共81例，其中23例出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，早期復(fù)發(fā)率為28.3%（23/81）；而低分化Ⅰ、Ⅱ型AEG患者共64例，其中33例出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，早期復(fù)發(fā)率為51.6%。單因素分析結(jié)果表明，腫瘤的分化程度與AEG術(shù)后早期復(fù)發(fā)相關(guān)（P=0.006）。Logistic多因素回歸分析結(jié)果表明，腫瘤分化程度是Ⅰ、Ⅱ型AEG R0切除術(shù)早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這表明腫瘤分化程度越差，越容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，因?yàn)椴罘只蛭捶只[瘤能增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提示患者術(shù)后預(yù)后較差［8］。本組有脈管瘤栓的患者共76例，其中37例出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，早期復(fù)發(fā)率為48.6%（37/76）；無(wú)脈管瘤栓的患者69例，19例出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，早期復(fù)發(fā)率為27.5%（19/69）。單因素分析表明，脈管瘤栓與AEG術(shù)后早期復(fù)發(fā)相關(guān)（P=0.017）。Logistic多因素回歸分析結(jié)果表明，脈管瘤栓是Ⅰ、Ⅱ型AEG R0切除術(shù)早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明有脈管瘤栓的患者，更容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，提示術(shù)后預(yù)后較差，可能是因?yàn)槊}管瘤栓與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移具有密切的關(guān)系。

在單因素分析中發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量、TNM分期、腫瘤分化程度、脈管瘤栓是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的可能相關(guān)因素。但Logistic多因素回歸分析中，TNM分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量并不是AEG R0切除術(shù)早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能因?yàn)殛?yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量與腫瘤分化程度和脈管瘤栓密切相關(guān)。有學(xué)者主張，AEG腹腔行標(biāo)準(zhǔn)D2根治性淋巴結(jié)清掃，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期更有利。清除14枚以上淋巴結(jié)可降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)率［9］。本組只有40%的患者行D2根治性淋巴結(jié)清掃，有50.3%的患者淋巴結(jié)清掃數(shù)小于15個(gè)，其中淋巴結(jié)清掃總數(shù)小于15個(gè)的患者中，陽(yáng)性淋巴結(jié)平均數(shù)為2.1個(gè)，淋巴結(jié)清掃總數(shù)大于15個(gè)的患者中，陽(yáng)性淋巴結(jié)平均數(shù)為4.5個(gè)（P＜0.01）。該結(jié)果表明，統(tǒng)計(jì)偏倚可能來(lái)源于清掃淋巴結(jié)的數(shù)量不夠，導(dǎo)致部分患者術(shù)后分期靠前，如果全部患者均采用腹腔D2根治性淋巴結(jié)清掃，則能夠清掃更多淋巴結(jié)，使患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況更接近真實(shí)。另外，本組患者的例數(shù)較少，也可能是導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)偏倚的原因。有學(xué)者研究表明，使用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)/清掃淋巴結(jié)總數(shù)）能夠更準(zhǔn)確反映患者的生存預(yù)后。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是AEG術(shù)后影響預(yù)后、復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。

AEG的TNM分期一直存在分歧，UICC/AJCC 第7版指南將AEG按第7版食管癌的TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。但其數(shù)據(jù)多來(lái)源于西方國(guó)家，且多為食管下段腺癌。因此，這種分期標(biāo)準(zhǔn)究竟是否能反映出AEG獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征有待深入探討。

有些學(xué)者極力主張，對(duì)術(shù)后局部復(fù)發(fā)應(yīng)積極地進(jìn)行二次外科手術(shù)切除，其根治性切除效果明顯優(yōu)于姑息性切除和保守治療［10-11］。因此，對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，根治性切除的機(jī)會(huì)仍存在，應(yīng)盡量采取根治性切除術(shù)。如果不能行根治性切除術(shù)，行姑息性切除術(shù)對(duì)緩解或減輕癥狀（例如出血、梗阻）和提高生活質(zhì)量也有一定幫助。

總之，組織學(xué)分級(jí)、脈管侵犯是預(yù)測(cè)Ⅰ、Ⅱ型AEG R0切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。

［參考文獻(xiàn)］

［1］HERBELLA F A， PATTI M G， TAKASSI G F. Skin metastases from esophageal and esophagogastric junction cancer ［J］. J Gastrointest Oncol， 2011， 2（2）： 104-105.

［2］YAMADA M， KUSHIMA R， ODA I， et al. Different histological status of gastritis in superficial adenocarcinoma of the esophagogastric junction ［J］. Jpn J Clin Oncol， 2014，44（1）： 65-71.

［3］LAGARDE S M， REITSMA J B， TEN KATE F J， et al. Predicting individual survival after potentially curative esophagectomy for adenocarcinoma of the esophagus or gastroesophageal junction ［J］. Ann Surg， 2008， 248（6）：1006-1013.

［4］SZáNTó I， V?R?S A， GONDA G， et al. Siewert-Stein classification of adenocarcinoma of the esophagogastric junction ［J］. Magy Seb， 2001， 54（3）： 144-149．

［5］FEITH M， STEIN H J， SIEWERT J R， et al. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction： surgical therapy based on 1 602 consecutive resected patients ［J］. Surg Oncol Clin N Am， 2006， 15（4）： 751-764.

［6］PARK DO J， YOON C， THOMAS N， et al. Prognostic significance of targetable angiogenic and growth factors in patients undergoing resection for gastric and gastroesophageal junction cancers ［J］. Ann Surg Oncol， 2014， 21（4）： 1130-1137．

［7］KAKEJI Y， YAMAMOTO M， ITO S， et al. Lymph node metastasis from cancer of the esophagogastric junction， and determination of the appropriate nodal dissection［J］. Surg Today， 2012， 42（4）： 351-358．

［8］OMLOO J M， LAGARDE S M， HULSCHER J B， et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the mid/distal esophagus：five-year survival of a randomized clinical trial ［J］. Ann Surg， 2007， 246（6）： 992-1000.

［9］SUN Z， XU Y， LI DE M， et al. Log odds of positive lymph nodes： a novel prognostic indicator superior to the numberbased and the ratio-based N category for gastric cancer patients with R0 resection［J］. Cancer， 2010， 116（11）：2571-2580.

［10］VROUENRAETS B C ， VAN LANSCHOT J J. Extent of surgical resection for esophageal and gastroesophageal junction adenocarcinomas ［J］. Surg Oncol Clin N Am，2006， 15（4）： 781-791

［11］CHALKIADAKIS G E， ZIOGAS D. Progress and limitations of surgery in improving outcomes of esophagogastric junction cancer［J］. Ann Surg Oncol， 2009， 16（7）： 2074-2075.

DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.05.018

中圖分類號(hào)：R735.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639（2016）05-0458-04

收稿日期：（2015-01-06修回日期：2015-05-14）

通信作者：黃永高E-mail：tzxxwk@sina.com

Risk factors associated with early recurrence of adenocarcinoma of esophagogastric junction（typeⅠ， Ⅱ） after radical resection

HUANG Yonggao， WANG Pengcheng ， WANG Song， WU Lingmei
（Department of Thoracic Surgery， The People's Hospital of Taizhou， Taizhou 225300， Jiangsu Province，China）Correspondence to： HUANG Yonggao E-mail： tzxxwk@sina.com

［Abstract］Background and purpose： Adenocarcinoma of the esophagogastric junction （AEG） has a high incidence of early recurrence and metastasis after operation. The prognosis of AEG is poor. However， few studies have investigated the recurrence of AEG. The purpose of this study was to clarify the important clinical pathological factors affecting the early recurrence of Ⅰ， Ⅱ type of AEG after operation. Thus more active treatment for patients at high risk of recurrence may improve the prognosis. Methods： This study retrospectively reviewed the clinical data from 145 AEG patients who underwent R0 resection during the period from Dec. 2008 to Dec. 2012. Risk factors associated with the early recurrence were analyzed. Results： The mean time to tumor recurrence was 25.4 months after R0 resection，and the 1-year recurrence rate was 38.6%. Univariate analysis showed that the histological grade （degree of tumor differentiation）， number of positive lymph nodes， TNM stage and vascular invasion were significantly related with the early recurrence （P＜0.05）. Logistic multivariate regression analysis showed that only histological grade and vascular invasion were independently related with early tumor recurrence （P＜0.05）. Conclusion： Histological grade and vascular invasion are independent risk factors for predicting the early tumor recurrence after R0 resection for AEG.

［Key words］Adenocarcinoma of esophagogastric junction； Tumor recurrence； Risk factor