鼻咽癌調強放療對甲狀腺血流動力學改變及功能影響的研究

戚正君，吳偉莉，金　風，陸方陽，龍金華，李媛媛.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤科，貴州　貴陽550004；.貴州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，貴州　凱里　556000

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鼻咽癌調強放療對甲狀腺血流動力學改變及功能影響的研究

戚正君2，吳偉莉*1，金風1，陸方陽2，龍金華1，李媛媛1
1.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤科，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，貴州凱里556000

［摘要］背景與目的：鼻咽癌患者放射過程中，照射野包含部分或全部甲狀腺，易造成甲狀腺功能損傷。該研究旨在探討調強放療對鼻咽癌患者甲狀腺血流動力學及功能變化。方法：收集2012年07月—2013年10月接受根治性放化療初治鼻咽癌患者68例，按UICC2010年分期為Ⅱ～Ⅳc期。采用2個周期TPF（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）誘導+2個周期順鉑同期放化療+2個周期TPF輔助治療模式。放療采用調強適型放療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）技術。在放療前、放療結束即刻及結束后3和6個月通過電化學發(fā)光法檢測血清中血清游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）和促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）的濃度；采用甲狀腺B超測量收縮期流速、舒張期流速、阻力指數(shù)、甲狀腺各徑線值。結果：68例鼻咽癌患者隨訪均滿6個月。甲狀腺功能減退情況：放療結束即刻甲狀腺功能減退發(fā)生率為5.9%，放療結束后3個月甲狀腺功能減退發(fā)生率為13.2%，放療結束后6個月甲狀腺功能減退發(fā)生率為26.5%。放療結束即刻甲狀腺體積變化較放療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在放療結束后3、6個月甲狀腺體積較放療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。放療結束即刻FT3、FT4和TSH較放療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在放療結束后3個月FT3、FT4、TSH較放療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。單因素相關分析結果顯示，放療結束即刻、結束后3、6個月甲狀腺體積與甲狀腺平均照射劑量均有相關性（P＜0.05）。單因素相關分析結果顯示，放療結束即刻甲狀腺功能減退發(fā)生率與甲狀腺劑量-體積參數(shù)V40有相關性（P＜0.05）；獨立t檢驗結果顯示，放療結束后6個月發(fā)現(xiàn)臨床甲狀腺功能減退病例與放療時甲狀腺接受的平均照射劑量有相關性（P＜0.05）。單因素相關分析結果顯示，在放療結束即刻及結束后3、6個月甲狀腺功能減退與甲狀腺動脈收縮期最高流速及阻力指數(shù)無相關性（P＞0.05）。結論：隨著放療結束后時間的延長，甲狀腺功能減退發(fā)生率可能升高。甲狀腺受照射劑量的增大、隨訪時間的延長，甲狀腺體積可能縮小。鼻咽癌放療后應常規(guī)復查。甲狀腺劑量-體積參數(shù)V40可能是急性放射性甲狀腺損傷的預測因素。該研究目前暫未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退與甲狀腺B超血流速度相關。

［關鍵詞］放射治療；鼻咽癌；甲狀腺激素；甲狀腺功能減退癥；B超

1　資料和方法

1.1臨床資料

2012年7月—2013年12月經(jīng)病理確診鼻咽癌患者68例，非角化性未分化型癌61例，非角化性分化型癌7例；男性52例，女性16例；年齡17～63歲，中位年齡44.5歲。按UICC分期：T1期5例，T2期11例，T3期11例，T4期41例；N1期20例，N2期35例，N3a期9例，N3b期4例；M0期59例，M1期9例；Ⅱ期3例，Ⅲ期12例，Ⅳa期35例，Ⅳb期9例，Ⅳc期9例。所有患者均排除垂體、海綿竇受侵，無化療禁忌證、頭頸部手術、放射及甲狀腺病史。化療前簽署知情同意書。

1.2治療方法

1.2.1誘導化療

采用TPF（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）方案，按照時辰化療方式給藥。多西他賽75mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75mg/m2，第1～5天，靜脈滴注，上午10點至下午10點；氟尿嘧啶750mg/（m2·d-1），第1～5天，持續(xù)靜脈滴注，下午10點至上午10點；21d為1個周期，共行2個周期。

1.2.2同期放化療

誘導化療結束2周后開始同期放化療，放療采用調強適型放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術，所有患者治療前均行CT模擬機定位，體位為仰臥位，頭肩頸架面模固定，靜脈推注碘氟醇作增強掃描，范圍為眉弓上1cm至胸骨柄下緣，層距3mm。定位CT與1.5T MRI圖像融合進行靶區(qū)勾畫。采用治療計劃系統(tǒng)（treatment pIanning system，TPS）設計放療計劃，接受直線加速器6MV X線照射。根據(jù)ICRU50號及62號報告原則［4］進行靶區(qū)勾畫。鼻咽病灶劑量69.96～73.92Gy/33次，轉移頸淋巴結劑量69.96Gy/33次，亞臨床靶區(qū)及高危淋巴引流區(qū)劑量60.06Gy/33次，低危淋巴引流區(qū)劑量50.96Gy/28次。甲狀腺在統(tǒng)一窗寬、窗位條件下進行勾畫。

同期化療采用順鉑100mg/m2，第1天，持續(xù)滴注，與放療同一天開始執(zhí)行，每個周期21～28d，共行2個周期。

1.2.3輔助化療

同期放化療結束后4周對局部晚期患者行輔助化療2個周期，方案具體同誘導化療。

1.3檢測方法

1.3.1甲狀腺激素檢測

患者在放射治療前及放療結束即刻、結束后3、6個月時回院空腹抽取3mL肘靜脈血，立即離心，取血清在3℃保存，由本院檢驗科應用拜爾ADVIAcentaurCP全自動化學分析儀、ADVIAcentaur試劑檢測血清中血清游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、血清游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）和促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）濃度。

1.3.2甲狀腺B超檢測

患者在放射治療前及放療結束即刻，結束后3、6個月時回院采用配備Philips iu22超聲系統(tǒng)診斷儀，高頻探頭，探頭頻率5～12MHz，測量甲狀腺各徑線值。應用頻譜多普勒于甲狀腺上動脈入甲狀腺上極前5～10mm處測量其收縮期最高流速、平均流速、舒張期最低流速、阻力指數(shù)，根據(jù)V單=（π/6）×長×寬×厚，計算甲狀腺單側葉體積V=（V左+V右）/2。

1.4統(tǒng)計學處理

2　結　果

2.1甲狀腺功能減退發(fā)生率

放療結束即刻發(fā)生臨床甲狀腺功能減退4例，發(fā)生率為5.9%。放療結束后3個月發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退1例，臨床甲狀腺功能減退8例，發(fā)生率為13.2%，其中亞臨床甲狀腺功能減退1例在放療結束后6個月轉為正常。放療結束后6個月，發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退2例，臨床甲狀腺功能減退16例，發(fā)生率為26.5%。上述甲狀腺功能減退病例中，1例患者出現(xiàn)乏力、食欲減退；1例患者出現(xiàn)怕冷、皮膚干燥；其余未出現(xiàn)甲狀腺功能減退臨床表現(xiàn)。

2.2甲狀腺體積變化

放療前、結束即刻、結束后3和6個月甲狀腺體積變化分別為（14.00±3.28）、（13.91±3.25）、（13.02±2.62）和（12.75±2.64）cm3。放療結束即刻甲狀腺體積變化較放療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在放療結束后3、6個月體積較放療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3甲狀腺激素變化

放療前、結束即刻、結束后3和6個月甲狀腺激素變化：FT3分別為（4.89±0.53）、（4.41±0.80）、（4.23±0.99）和（4.15±0.95）pmol/L，F(xiàn)T4分別為（15.35±2.56）、（14.93±2.08）、（14.07±2.55）和（13.81±2.32）pmol/L，TSH分別為（1.72±1.13）、（1.91±1.53）、（2.56±2.24）和（2.96±2.56）mU/L。FT3、FT4在放療結束即刻時開始表現(xiàn)下降，而TSH水平表現(xiàn)升高。放療結束即刻FT3、FT4和TSH較放療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在放療結束后3個月FT3、FT4和TSH較放療前差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.4放療結束即刻及放療結束后3、6個月甲狀腺體積與甲狀腺平均照射劑量關系

單因素相關分析結果顯示，放療結束即刻、放療結束后3和6個月甲狀腺體積與甲狀腺平均照射劑量有相關性（P＜0.05，表1）。

表1　68例患者放療結束即刻、放療結束后3和6個月甲狀腺體積與甲狀腺平均照射劑量關系Tab.1　The correlation of the volume of thyroid with average radiation doses immediately after radiotherapy， 3 and 6 months after radiotherapy

2.5放療結束即刻甲狀腺功能減退發(fā)生與甲狀腺劑量-體積參數(shù)關系

單因素相關分析結果顯示，放療結束即刻甲狀腺功能減退發(fā)生與甲狀腺劑量-體積參數(shù)V40有相關性（P＜0.05，表2）。

表2　放療結束即刻甲狀腺功能減退與甲狀腺-體積參數(shù)相關性Tab.2　The correlation of hypothyroidism with the volume of thyroid at the end of radiation

2.6放療結束后6個月甲狀腺功能減退病例與甲狀腺接受的平均照射劑量關系

通過獨立t檢驗分析發(fā)現(xiàn)，放療結束后6個月發(fā)生甲狀腺功能減退與放療時甲狀腺接受的平均照射劑量有關（P＜0.05，表3）。

2.7放療結束即刻及放療結束后3、6個月甲狀腺功能減退與甲狀腺動脈收縮期最高流速及阻力指數(shù)關系

通過單因素相關分析發(fā)現(xiàn)，在放療結束即刻及放療結束后3、6個月甲狀腺功能減退與甲狀腺動脈收縮期最高流速及阻力指數(shù)無相關性（P＞0.05，表4、5）。

表3　放療結束后即刻、放療后3和6個月甲狀腺功能減退病例與甲狀腺接受的平均照射劑量關系Tab.3　The correlation of hypothyroidism with average radiation doses immediately after radiotherapy， 3 and 6 months after radiotherapy

表4　放療結束即刻及放療結束后3、6個月甲狀腺功能減退與甲狀腺動脈收縮期最高流速無相關性Tab.4　No correlation of hypothyroidism with thyroid artery systolic maximum velocity immediately after radiotherapy， 3 and 6 months after radiotherapy

表5　放療結束即刻、放療結束后3和6個月甲狀腺功能減退與甲狀腺動脈搏動指數(shù)無相關性Tab.5　No correlation of hypothyroidism with beat of thyroid artery immediately after radiotherapy， 3 and 6 months after radiotherapy

3　討　論

甲狀腺是人體重要的內分泌器官，對機體的生長發(fā)育起著非常重要作用。鼻咽癌調強放療時，頸部淋巴引流區(qū)的放療通常影響甲狀腺區(qū)域從而可能造成甲狀腺功能減退。放療引起甲狀腺功能減退發(fā)生率的報道不一（20%～30%）［5-6］。有研究報道，TSH、FT3和FT4可作為判斷甲狀腺功能改變的指標［7］。在68例初治鼻咽癌患者經(jīng)放療后甲狀腺功能減退發(fā)生率在放療即刻、放療結束后3和6個月分別為5.9%、13.2%和26.5%，與文獻報道相符［5-6］。隨訪6個月后，F(xiàn)T3和FT4水平在放療結束即刻下降不明顯，而放療結束后3個月時開始出現(xiàn)下降趨勢，TSH的變化從放療結束后3個月開始出現(xiàn)輕度上升趨勢。由此可見，3種激素的變化時間基本對應，符合甲狀腺功能減退的激素變化規(guī)律。

本研究顯示，甲狀腺體積變化與甲狀腺平均照射劑量有相關性，甲狀腺體積隨著甲狀腺受照劑量增加而縮小，在放療結束后6個月甲狀腺體積縮小較明顯，較放療前差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這與Wang等［8］的報道一致。

2012-ASTRO報道了75例頭頸部腫瘤患者放療后，甲狀腺接受照射的平均劑量小于30Gy時，發(fā)生甲狀腺功能減退的概率明顯降低；單一變量分析表明，甲狀腺功能減退發(fā)生率與V10、V20、V30和V40密切相關。本研究為鼻咽癌接受放療的患者，結果發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退與甲狀腺平均照射劑量47Gy有相關性（P＜0.05），在大于47Gy時，發(fā)生甲狀腺功能減退概率增加。單因素相關分析結果提示，放療結束即刻甲狀腺功能減退發(fā)生與甲狀腺劑量-體積參數(shù)V40有相關性（P=0.031）。

Reznichenko等［9］報道，甲狀腺功能減退患者甲狀腺阻力指數(shù)較治療前升高。本研究分析在放療結束即刻及結束后3、6個月甲狀腺功能減退與甲狀腺動脈收縮期最高流速、阻力指數(shù)均無相關性，在隨訪時間段結果均與文獻不符［12］。考慮可能是與隨訪時間短及病例數(shù)較少有關，需要進一步地增加病例及延長隨訪時間。

綜上所述，在目前觀察6個月內，隨著放療結束后時間的延長甲狀腺功能減退發(fā)生率可能升高；隨著甲狀腺受照射劑量的增大甲狀腺體積可能縮小。鑒于鼻咽癌的放療治療對患者甲狀腺功能造成損傷，因此有必要在進行鼻咽癌調強放療時對甲狀腺功能進行保護，從而提高患者的生活質量。

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DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.05.016

中圖分類號：R736.1

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）05-0447-05

收稿日期：（2015-02-09修回日期：2015-09-10）

基金項目：貴陽市2012年社會發(fā)展與民生科技計劃資助（2012103）。通信作者：吳偉莉E-mail：wwlmhy@163.com

A study of the effects of intensity-modulated conformal radiotherapy for nasophryngeal carcinomaon thyroid haemodynamics and functions

QI Zhengjun2， WU Weili1， JIN Feng1， LU Fangyang2， LONG Jinhua1， LI Yuanyuan1
（1. Department of Head and Neck Oncology， Guizhou Medical University Affiliated Guizhou Province Tumor Hospital， Guiyang 550004， Guizhou Province， China； 2. Department of Head and Neck Oncology， Second Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Kaili 556000， Guizhou Province， China）Correspondence to： WU Weili E-mail：wwlmhy@163.com

［Abstract］Background and purpose： When the patients with nasopharyngeal carcinoma （NPC）receive radiotherapy， their thyroids are inevitably involved. As a result， thyroid damage occurs. This study aimed to explore the effects of intensity modulated radiation therapy （IMRT） on dynamics of thyroid bloodflow in patients with NPC. Methods： A total number of 68 patients with NPC were enrolled in the study who received primary treatment of radical radiation and chemotherapy from Jul. 2012 to Oct. 2013. And the TMN stage was from Ⅱ to Ⅳc according to UICC 2010. The treatment method consisted of 2 cycles of TPF induction treatment， concurrent radiation therapy （IMRT） with 2 cycles of DDP and 2 cycles of adjuvant therapy sequentially. Before radiotherapy， at the end of radiotherapy， 3 and 6 months after radiotherapy， serum free triiodothyronine （FT3）， free thyroxin （FT4） and thyroid-stimulating hormone （TSH） concentrations of all cases were detected by electrochemiluminescence. The highest systolic velocity， mean velocity， minimum diastolic velocity， resistance index， and the value of all thyroid diameter lines were measured by type-B ultrasound. Results： All the patients were followed up for 6 months. Hypothyroidism： the incidence of immediate clinical hypothyroidism after radiotherapy was 5.9%； 3 months later， the incidence was 13.2%； and 6 months later， the incidence was 26.5%. The difference in volume change between before radiotherapy and at the end of radiotherapy had no statistical significance （P＞0.05）. The difference in volume change between 3 and 6 months after radiotherapy had statistical significance （P＜0.05）. The difference in FT3， FT4 and FSH between the end of radiotherapy and before radiotherapy had no statistical significance， while there was statistically significant difference between at the end of radiotherapy and 3 months after radiotherapy. The thyroid volume correlated with the average dose at the end of radiotherapy， 3 and 6 months after radiotherapy as shown by the single factor correlation analysis （P＜0.05）. The results of sinlge factor correlation analysis also showed that the occurrence of hypothyroidism correlated with thyroid dose-volume parameter V40 at the end of radiotherapy （P＜0.05）. The correlation between hypothyroidism and the average dose on thyroid 6 months after radiotherapy was demonstrated by independent t test （P＜0.05）. Hypothyroidism had no correlation with thyroid artery systolic maximum velocity and resistance index at the end of radiotherapy， 3 and 6 months after radiotherapy （P＞0.05）. Conclusion： The incidence of hypothyroidism may increase with time after radiotherapy. The volume may decrease with the increased dose of radiotherapy and the follow-up time. The patients with NPC after radiotherapy should be tested for thyroid lesions routinely. The thyroid dose-volume parameter V40 may be a predictor for acute radioactive thyroid lesions. The study did not reveal temporarily that hypothyroidism was associated with thyroid ultrasound blood flow velocity.

［Key words］Radio therapy； Nasopharyngeal carcinoma； Thyroid hormone； Hypothyroidism； B-ultrasound鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國南方常見惡性腫瘤之一，放射治療是根治鼻咽癌的首選治療方法。國內近10年來，鼻咽癌以調強放射治療為主的5年總生存率已達80%［1-2］。鼻咽部淋巴引流豐富，頸淋巴結轉移率高，文獻報道初治的鼻咽癌患者中有60%～90%伴有頸部淋巴結轉移［3］。鼻咽癌的放射治療通常包括鼻咽部及頸部淋巴結引流區(qū)，并覆蓋甲狀腺。本研究對隨訪均滿6個月的68例初治鼻咽癌患者根治性放療后對甲狀腺功能影響的研究。