常用靜脈麻醉藥物在下肢缺血/再灌注損傷防治中的研究進(jìn)展

周曉奇 原大江 王利利

[摘要] 下肢缺血/再灌注損傷是臨床常見(jiàn)的病理過(guò)程，其損傷機(jī)制主要包括氧自由基的釋放、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，白細(xì)胞的作用和微循環(huán)障礙。研究報(bào)道指出，常用的靜脈麻醉類(lèi)藥物如鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)、阿片類(lèi)藥物和非甾體抗炎類(lèi)藥物對(duì)下肢缺血/再灌注損傷均有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制主要是通過(guò)藥物自身的抗氧化作用、減少氧自由基的生成、抑制炎癥因子的合成和釋放等。本文針對(duì)缺血/再灌注損傷的相關(guān)機(jī)制及對(duì)肢體缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用的常用的靜脈麻醉類(lèi)藥進(jìn)行了概括總結(jié)，旨在為臨床用藥提供新的指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞] 下肢缺血/再灌注損傷；麻醉藥物；鎮(zhèn)靜催眠藥；阿片藥；非甾體抗炎類(lèi)藥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R971+.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）03（a）-0014-04

[Abstract] Lower limb ischemia/reperfusion injury is a common pathological process in clinical.The injury mechanism mainly includes releasing of oxygen free radicals， intracellular calcium overload，the role of white cell and microcirculation disturbance.Some research reports that commonly used intravenous anesthesia drugs liking sedative hypnotic，opioids and non-steroidal anti-inflammatory drug have protection role in lower limb ischemia/reperfusion injury.The mechanism mainly includes antioxidant effect of the drug itself，reducing the generation of oxygen free radicals and inhibiting synthesis and release of inflammatory factors.This paper summarizes the related mechanism of lower limb ischemia/reperfusion injury and commonly used intravenous anesthesia drugs that have protection role in lower limb ischemia/reperfusion injury and is aim to provide new guidance for clinical.

[Key words] Lower limb ischemia/reperfusion injury；Anesthesia drugs；Sedative hypnotic；Non-steroidal anti-inflammatory drug

臨床工作中，下肢各類(lèi)骨科手術(shù)常應(yīng)用止血帶，因其可減少手術(shù)的出血、提供清晰的術(shù)野，但其也可引起下肢缺血/再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），嚴(yán)重時(shí)不僅損傷肢體局部組織、導(dǎo)致骨骼肌的纖維化、攣縮甚至肢體壞死，同時(shí)再灌注后大量氧自由基合成釋放、炎癥細(xì)胞激活、過(guò)量炎癥因子的釋放等可引起遠(yuǎn)隔器官的損害，甚至發(fā)生多器官功能衰竭[1]，因此減輕止血帶誘發(fā)的下肢I(xiàn)RI具有重要意義，本文旨在肢體IRI的機(jī)制和常用的靜脈麻醉類(lèi)藥物對(duì)肢體IRI的保護(hù)作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肢體IRI機(jī)制

IRI是指缺血組織恢復(fù)血液灌注后，細(xì)胞代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞不但未減輕反而損傷加重的現(xiàn)象。缺血/再灌注損傷機(jī)制尚未完全明確，目前關(guān)于IRI機(jī)制主要包括如下。

1.1 氧自由基

組織缺血/再灌注時(shí)，通過(guò)黃嘌呤氧化增加、兒茶酚胺氧化增強(qiáng)、中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)等使氧自由基的生成增多，氧自由基通過(guò)生物膜的脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)使膜結(jié)構(gòu)破壞、膜蛋白功能受到抑制、線粒體功能受損、DNA斷裂和染色體畸變、蛋白變性和酶活性降低。丙二醛（MDA）是膜脂過(guò)氧化的重要產(chǎn)物，可通過(guò)測(cè)定MDA反映氧自由基對(duì)組織的損傷程度[2]。

1.2 鈣超載

缺血/再灌注時(shí)細(xì)胞膜對(duì)鈣離子的通透性增加，ATP依賴(lài)性鈣泵功能失活及鈉鈣交換蛋白反向轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)等促使鈣離子大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子發(fā)生超載。細(xì)胞內(nèi)高鈣促使黃嘌呤氧化增加產(chǎn)生大量氧自由基，同時(shí)導(dǎo)致線粒體功能障礙，能量生成減少，另外細(xì)胞內(nèi)高鈣可激活鈣依賴(lài)性生物酶，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，甚至細(xì)胞死亡。膜磷脂被降解產(chǎn)生大量花生四烯酸代謝產(chǎn)物，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)高鈣促使黃嘌呤氧化增加產(chǎn)生大量的氧自由基，加重細(xì)胞損傷，另外細(xì)胞內(nèi)高鈣可導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

1.3 白細(xì)胞

缺血/再灌注可引起白細(xì)胞的激活、趨化，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附堵塞毛細(xì)血管，形成無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，加重組織缺血缺氧[3]，中性粒細(xì)胞和氧自由基的代謝產(chǎn)物是骨骼肌IRI的重要因素[4]，再灌注時(shí)，在趨化因子作用下大量白細(xì)胞向缺血組織游走、聚集、活化，同時(shí)活化的白細(xì)胞可通過(guò)呼吸爆發(fā)釋放大量的氧自由基，加重再灌注組織的損傷。

1.4 微循環(huán)障礙

缺氧時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織細(xì)胞的通透性增強(qiáng)，再灌注后內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)腫脹，增多活化的白細(xì)胞在粘附分子的作用下堵塞微循環(huán)血管，在細(xì)胞因子和P-選擇素的作用下，大量血小板在缺血組織中聚集粘附，形成血小板栓子，加重組織無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。

2 麻醉藥物在下肢缺血/再灌注防治中的研究

下肢手術(shù)患者常規(guī)接受麻醉，有關(guān)麻醉藥物在IRI中的保護(hù)有大量研究，其在下肢I(xiàn)RI的預(yù)防和治療中的作用機(jī)制包括：①藥物本身的抗氧化作用；②減少氧自由基的生成；③清除氧自由基；④抑制炎癥因子的合成和釋放等。常用的靜脈麻醉藥物主要分為：靜脈麻醉類(lèi)、阿片類(lèi)和非甾體抗炎類(lèi)。

2.1 常用靜脈麻醉類(lèi)藥物

2.1.1 咪達(dá)唑侖 常用的鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物，具有良好的抗焦慮、鎮(zhèn)靜和催眠作用，臨床常用于麻醉誘導(dǎo)和手術(shù)時(shí)的鎮(zhèn)靜。Ghori等[5]研究發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖可抑制中性粒細(xì)胞MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，減少缺血/再灌注后細(xì)胞表面粘附分子CD11b/CD18的表達(dá)，還可抑制中性粒細(xì)胞，減少呼吸爆發(fā)引起的大量氧自由基生成[6]，體外研究表明咪達(dá)唑侖本身具有抗氧化的作用[7]。

2.1.2 丙泊酚 臨床應(yīng)用最廣的靜脈麻醉藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于維生素E，可抑制氧自由基的產(chǎn)生，對(duì)IRI有預(yù)防和治療作用。國(guó)外研究[8-9]表明丙泊酚可降低下肢I(xiàn)RI的損傷作用，主要是通過(guò)減少氧自由基的生成、滅活氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、降低組織氧耗、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的平衡，同時(shí)還可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕其損傷，丙泊酚還可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)減輕下肢缺血/再灌注對(duì)遠(yuǎn)隔器官的影響，因此可產(chǎn)生良好的器官保護(hù)效應(yīng)。

2.1.3 右美托咪定 高度選擇性的α2受體激動(dòng)劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛和抑制交感神經(jīng)的作用，用于手術(shù)病人和ICU病人的鎮(zhèn)靜。報(bào)道顯示[10]，右美托咪定可通過(guò)影響基因的表達(dá)、離子通道的激活、遞質(zhì)的釋放和調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程及細(xì)胞的凋亡等多種機(jī)制，對(duì)各類(lèi)器官的IRI具有保護(hù)效應(yīng)。阮孝國(guó)等[11]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低止血帶誘發(fā)IRI后患者血清中MDA和TNF-α水平，可能機(jī)制是通過(guò)激動(dòng)α2受體，抑制去甲腎上腺素釋放，降低血漿中的兒茶酚胺，減少兒茶酚胺代謝產(chǎn)生的氧自由基；另外還通過(guò)激活膽堿能神經(jīng)通路抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生抗炎作用[12]。右美托咪定還可減輕下肢缺血/再灌注導(dǎo)致的肺損傷，可能是通過(guò)下調(diào)Toll樣受體4的表達(dá)，使IL-6，IL-8和TNF-α生成減少[13]，進(jìn)而減輕下肢缺血/再灌注導(dǎo)致的肺損傷。

2.1.4 依托咪酯 常用的靜脈麻醉藥物，常作為麻醉誘導(dǎo)藥物。研究發(fā)現(xiàn)[14]，與單純?nèi)毖?再灌注組比較，依托咪酯可顯著降低肢體缺血/再灌注后MDA水平，表明其可抑制氧化應(yīng)激，減輕下肢I(xiàn)RI。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血/再灌注時(shí)，依托咪酯可顯著降低腦細(xì)胞凋亡，抗凋亡相關(guān)基因Bcl-2表達(dá)明顯增高，凋亡相關(guān)基因Bax下調(diào)，Bcl-2/Bax升高，提示依托咪酯可有效地抑制缺血/再灌注后的細(xì)胞凋亡。

2.2 常用的阿片類(lèi)藥物

阿片類(lèi)藥物是一類(lèi)可通過(guò)激動(dòng)阿片受體產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用及其他具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，常用于手術(shù)患者的手術(shù)和術(shù)后鎮(zhèn)痛，阿片受體主要分為μ、δ、κ和σ四種類(lèi)型，廣泛分布于人體各組織。關(guān)于阿片類(lèi)藥物在下肢缺血/再灌注研究較少，現(xiàn)就阿片類(lèi)藥物對(duì)下肢缺血/再灌注的進(jìn)展報(bào)道。

2.2.1 芬太尼 經(jīng)典的阿片受體激動(dòng)劑，通過(guò)激動(dòng)μ受體產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用，其在下肢的缺血/再灌注中研究較少。在兔的心肌缺血/再灌注模型中[15]，芬太尼可有效地降低缺血/再灌注后TNF-α、IL-6的產(chǎn)生，可能機(jī)制為芬太尼作用于單核細(xì)胞膜上的μ受體，通過(guò)一系列胞內(nèi)機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度下降，抑制IL-6的合成和釋放，對(duì)TNF-α抑制作用與其刺激抗炎介質(zhì)IL-10的合成和釋放有關(guān)。

2.2.2 舒芬太尼 孫曉峰等[16]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼預(yù)處理可以減輕肢體缺血/再灌注后對(duì)肺臟損傷，機(jī)制可能是通過(guò)抑制NF-κB的激活，與減少中性粒細(xì)胞趨化因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞聚集有關(guān)。王學(xué)平等[17]研究發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼術(shù)中應(yīng)用對(duì)肢體IRI無(wú)保護(hù)作用，而術(shù)后應(yīng)用可減輕其損傷，可能是舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛可以有效緩解再灌注血管的痙攣，改善局部血液循環(huán)，從而減輕再灌注損傷。

2.2.3 瑞芬太尼 徐陽(yáng)等[18]研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼可減輕上肢手術(shù)止血帶致缺血/再灌注后CK、LDH、AST的升高，可能是瑞芬太尼抑制交感神經(jīng)興奮，減少去甲腎上腺素的釋放，同時(shí)激活內(nèi)源性抗損傷物質(zhì)，維持微循環(huán)血管壁的完整性。楊祿坤等[19]研究顯示，下肢I(xiàn)RI后腎小管壞死嚴(yán)重，腎小管上皮細(xì)胞脫落，腎小管腔堵塞，細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增高，同時(shí)血清肌酐和尿素氮的含量及炎癥因子TNF-α和IL-6明顯升高，瑞芬太尼可有效地改善下肢缺血/再灌注后的腎組織損傷，減少細(xì)胞凋亡，降低炎癥因子的含量，其腎保護(hù)機(jī)制可能與其抑制炎癥和細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.2.4 噴他佐辛 人工合成的阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，主要激動(dòng)κ受體，大劑量時(shí)激動(dòng)σ受體，對(duì)μ受體具有拮抗作用，常用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛。研究發(fā)現(xiàn)[20]，在脂多糖介導(dǎo)的視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥模型上，噴他佐辛可通過(guò)激動(dòng)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的σ1受體，使活性氧的生成減少，TNF-α和IL-10下降，同時(shí)減少單核細(xì)胞趨化蛋白1的合成，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)的ERK和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生良好的抗炎作用，但骨骼肌是否具有σ受體，且是否具有同樣的抗炎作用，尚未可知。

2.2.5 曲馬多 非阿片類(lèi)中樞性鎮(zhèn)痛藥，對(duì)μ受體有較弱的激動(dòng)效應(yīng)，常用于術(shù)后、創(chuàng)傷和晚期癌癥病人鎮(zhèn)痛。Takhtfooladi等[21]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，曲馬多可有效地降低肢體缺血/再灌注后血清中的MDA，同時(shí)再灌注骨骼肌組織中SOD、GSH、CAT的含量明顯增多，另外曲馬多組的血?dú)夥治鲲@示PO2、HCO3水平明顯高于缺血/再灌注組，說(shuō)明曲馬多對(duì)下肢缺血/再灌注肺組織具有保護(hù)作用[22]，曲馬多對(duì)下肢缺血/再灌注后的心肌損傷同樣具有保護(hù)作用[23]。

2.3 非甾體抗炎類(lèi)藥物

2.3.1 氟比洛芬酯 唯一具有靶向性的非甾體抗炎類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物，可靶向聚集于手術(shù)切口和炎癥部位，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸代謝，抑制炎性介質(zhì)的合成[24]。樓瑩瑩等[25]研究顯示，氟比洛芬酯用于下肢缺血/再灌注，可有效抑制MDA、SOD、TNF-α、IL-6、IL-8的濃度，提示氟比洛芬酯可減輕下肢I(xiàn)RI。

2.3.2 帕瑞昔布鈉 環(huán)氧合酶-2特異性抑制劑，具有強(qiáng)大的抗炎鎮(zhèn)痛作用。時(shí)飛等[26]研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉術(shù)前應(yīng)用于下肢缺血/再灌注患者能夠有效地降低炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-8的生成，同時(shí)能夠有效地抑制下肢術(shù)后疼痛。

3 小結(jié)

綜上所述，麻醉藥物可通過(guò)減少氧自由基的合成、抑制炎癥因子的合成和釋放等多種機(jī)制對(duì)下肢I(xiàn)RI起到良好的保護(hù)作用，但部分研究停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，而且其內(nèi)在機(jī)制尚不十分明確，期待更多后續(xù)研究，為麻醉藥物對(duì)下肢I(xiàn)RI預(yù)防和治療提供更多證據(jù)支持。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Yassin MM，Harkin DW，Barros D'Sa AA，et al.Lower limb ischemia-reperfusion injury triggers a systemic inflammatory response and multiple organ dysfunction[J].World J Surg，2002，26（1）：115-121.

[2] Bostankolu E，Ayoglu H，Yurtlu S，et al.Dexmedetomidine did not reduce the effects of tourniquet-induced ischemia-reperfusion injury during general anesthesia[J].Kaohsiung J Med Sci，2013，29（2）：75-81.

[3] Forbes TL，Harris KA，Jamieson WG，et al.Leukocyte activity and tissue injury following ischemia-reperfusion in skeletal muscle[J].Microvasc Res，1996，51（3）：275-287.

[4] Schlag MG，Harris KA，Potter RF.Role of leukocyte accumulation and oxygen radicals in ischemia-reperfusion-induced injury in skeletal muscle[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280（4）：H1716-H1721.

[5] Ghori K，O'Driscoll J，Shorten G.The effect of midazolam on neutrophil mitogen-activated protein kinase[J].Eur J Anaesthesiol，2010，27（6）：562-565.

[6] Nishina K，Akamatsu H，Mikawa K，et al.The inhibitory effects of thiopental，midazolam，and ketamine on human neutrophil functions[J].AnesthAnalg，1998，86（1）：159-165.

[7] Kang MY，Tsuchiya M，Packer L，et al.In vitro study on antioxidant potential of various drugs used in the perioperative period[J].Acta Anaesthesiol Scand，1998，42（1）：4-12.

[8] Ozkan F，Senayli Y，Ozyurt H，et al.Antioxidant effects of propofol on tourniquet-induced ischemia-reperfusion injury：an experimental study[J].J Surg Res，2012，176（2）：601-607.

[9] Budic I，Pavlovic D，Kitic D，et al.Tourniquet-induced ischemia-reperfusion injuries during extremity surgery at children′s age：impact of anesthetic chemical structure[J].Redox Rep，2013，18（1）：20-26.

[10] Cai Y，Xu H，Yan J，et al.Molecular targets and mechanism of action of dexmedetomidine in treatment of ischemia/reperfusion injury[J].Mol Med Rep，2014，9（5）：1542-1550.

[11] 阮孝國(guó)，劉賀，孟凡民，等.右美托咪定對(duì)骨科下肢手術(shù)患者止血帶誘發(fā)肢體缺血-再灌注損傷的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2015，31（7）：668-670.

[12] Bonaz B，Picq C，Sinniger V，et al.Vagus nerve stimulation：from epilepsy to the cholinergic anti-inflammatory pathway[J].Neurogastroenterol Motil，2013，25（3）：208-221.

[13] Yu J，Li R，Yao W.Effects of dexmedetomidine preconditioning attenuating remote lung injury of lower limb ischemia-reperfusion[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2014，94（44）：3510-3514.

[14] Ergun Y，Darendeli S，Imrek S，et al.The comparison of the effects of anesthetic doses of ketamine，propofol，and etomidate on ischemia-reperfusion injury in skeletal muscle[J].Fundam Clin Pharmacol，2010，24（2）：215-222.

[15] 林思芳，楊光，周青山，等.芬太尼對(duì)家兔缺血再灌注期心肌組織及血清IL-6、TNF-α的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2002，23（1）：44-47.

[16] 孫曉峰，趙宏.舒芬太尼預(yù)處理對(duì)大鼠肢體缺血-再灌注肺損傷的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2015，31（1）：63-66.

[17] 王學(xué)平，丁明.舒芬太尼及甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)家兔再植肢體缺血再灌注損傷的影響[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（4）：22-23.

[18] 徐陽(yáng)，羅輝宇，張振.瑞芬太尼對(duì)止血帶引起肢體缺血再灌注損傷的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（8）：886-888.

[19] 楊祿坤，白雪玲，肖笑雨，等.瑞芬太尼預(yù)先給藥對(duì)大鼠肢體缺血再灌注致腎損傷的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2014，34（9）：1048-1050.

[20] Zhao J，Ha Y，Liou GI，et al.Sigma receptor ligand，（+）-pentazocine，suppresses inflammatory responses of retinal microglia[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2014，55（6）：3375-3384.

[21] Takhtfooladi HA，Takhtfooladi MA，Karimi P，et al.Influence of tramadol on ischemia-reperfusion injury of rats' skeletal muscle[J].Int J Surg，2014，12（9）：963-968.

[22] Takhtfooladi MA，Jahanshahi A，Sotoudeh A，et al.Effect of tramadol on lung injury induced by skeletal muscle ischemia-reperfusion：an experimental study[J].J Bras Pneumol，2013，39（4）：434-439.

[23] Takhtfooladi HA，Asl AH，Shahzamani M，et al.Tramadol alleviates myocardial injury induced by acute hindlimb ischemia reperfusion in rats[J].Arq Bras Cardiol，2015， 105（2）：151-159.

[24] 常潘，張瑞芹.氟比洛芬酯抗炎及免疫保護(hù)研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2013，27（10）：937-938.

[25] 樓瑩瑩，劉志群，吳論，等.氟比洛芬酯對(duì)止血帶誘發(fā)下肢缺血再灌注損傷的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（18）：65-67.

[26] 時(shí)飛，劉紅，孫立新，等.帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)下肢缺血-再灌注患者炎性因子的影響[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2012，18（3）：155-157.

（收稿日期：2015-12-28 本文編輯：顧雪菲）