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    解毒通絡(luò)生津方治療原發(fā)性干燥綜合征血液系統(tǒng)損害的臨床研究

    2016-07-10 03:33:42侯佳奇楊月薛鸞吳香香樸雪梅
    關(guān)鍵詞:干燥綜合征原發(fā)性

    侯佳奇 楊月 薛鸞 吳香香 樸雪梅

    【摘 要】目的:探討解毒通絡(luò)生津方治療干燥綜合征血液系統(tǒng)損害的療效及安全性。方法:將72例原發(fā)性干燥綜合征患者隨機分為治療組和對照組,每組36例。治療組以解毒通絡(luò)生津方聯(lián)合羥氯喹治療,對照組以醋酸潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療。2組1個療程均為12周。比較2組治療前后血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、補體、免疫球蛋白(Ig)、SSDDI評分、骨代謝、感染事件等,進(jìn)行療效及安全性評價。結(jié)果:治療后,2組白細(xì)胞降低、貧血、血小板減少、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白均有改善,但組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。治療組可升高補體C3,對照組可升高補體C4,組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。2組治療前后SSDDI評分均<4分,治療前后均未出現(xiàn)其他系統(tǒng)損害。2組均可降低IgG,治療組可降低IgA,對照組可降低IgM,但組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。對照組25羥基維生素D水平較基線值顯著降低(P < 0.05),治療組無明顯變化(P > 0.05)。對照組的感染事件多于治療組(P < 0.05)。2組均可改善患者的中醫(yī)癥狀,但治療組療效更顯著(P < 0.05)。結(jié)論:解毒通絡(luò)生津方聯(lián)合羥氯喹對干燥綜合征血液系統(tǒng)損害有治療作用,可改善患者的炎癥指標(biāo)、抑制自身免疫,對患者的骨代謝影響更小,安全性較好。

    【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;原發(fā)性;解毒通絡(luò)生津方;醋酸潑尼松;羥氯喹

    【ABSTRACT】Objective:To investigate the curative effect and safety of Jiedu Tongluo Shengjin Fang (解毒通絡(luò)生津方) in the treatment of blood system damage of primary sj?gren's syndrome.Methods:Seventy-two cases of primary sj?gren's syndrome were randomly divided into a treatment group and a control group,36 cases in each.The treatment group was treated with Jiedu Tongluo Shengjin Fang combined with hydroxychloroquine,while the control group with prednisone combined with hydroxychloroquine.The two groups were treated for 12 weeks.Both groups were compared on the aspects of blood routine index,erythrocyte sedimentation rate,C-reactive protein,complement,immunoglobulin (Ig),SSDDI score,bone metabolism and infection before and after treatment.The evaluation of efficacy and safety were made.Results:After treatment,both groups had a reduction of white blood cells,anemia,thrombocytopenia,and improvement of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein,but there was no significant statistical difference between groups (P > 0.05).

    The treatment group could increase C3,the control group could increase C4,and there was no significant statistical difference between groups (P > 0.05).The SSDDI scores of the two groups were below 4 respectively before and after treatment,without other system damages.Both groups could lower IgG,the treatment group could decrease IgA,the control group could decrease IgM and there was no significant difference between the two groups (P > 0.05).The level of 25 hydroxy vitamin D in the control group was significantly lower than that of the baseline (P < 0.05),while there was no significant change in the treatment group (P > 0.05).The infection occurrence in the control group was more than that in the treatment group (P < 0.05).Symptoms from the angle of traditional Chinese medicine were improved,but the curative effect of the treatment group was more significant (P < 0.05).Conclusion:Jiedu Tongluo Shengjin Fang combined with hydroxychloroquine has a curative effect on the blood system damage of primary sj?gren's syndrome,improving patients inflammatory index,suppressing autoimmunity,having less effect on bone metabolism,and being safe.

    【Keywords】 sj?gren's syndrome;primary;Jiedu Tongluo Shengjin Fang(解毒通絡(luò)生津方);prednisone acetate;hydroxychloroquine

    原發(fā)性干燥綜合征(primary sj?gren's syndrome,pSS)是一種常見的慢性自身免疫性疾病。本病以累及外分泌腺為主,約有2/3的患者可累及肺、腎、血液、消化等多個系統(tǒng),其中約1/3累及血液系統(tǒng)。解毒通絡(luò)生津方是本科室在中醫(yī)基礎(chǔ)理論及多年臨床實踐基礎(chǔ)上總結(jié)的治療pSS的有效方劑[1]。為觀察解毒通絡(luò)生津方治療pSS患者血液系統(tǒng)損害的療效和安全性,筆者采用解毒通絡(luò)生津方聯(lián)合羥氯喹治療pSS血液系統(tǒng)損害患者36例,并與醋酸潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療對照觀察,現(xiàn)總結(jié)報告如下。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 選取2014年5月至2015年3月在本院風(fēng)濕科門診就診的pSS患者72例,經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),遵循自愿、知情同意原則入組,并采用拆信封隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組,每組36例。治療組男2例,女34例;年齡20~70歲,平均(55.20±10.51)歲;病程0~12年,平均(5.2±2.0)年。對照組男3例,女33例;年齡29~70歲,平均(55.77±8.90)歲;病程0~12年,平均(5.2±2.1)年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05),具有可比性。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)按照2002年歐美合議干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)按照《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》[3]干燥病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)(肺胃津虧、肝腎陰虛、氣陰兩虛)。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn);②年齡18~70歲;③僅累及血液系統(tǒng),包括貧血(包括正常紅細(xì)胞性和溶血性貧血)、白細(xì)胞減少、血小板減少;④停用中藥或中成藥治療1個月以上;⑤停用糖皮質(zhì)激素治療1個月以上;⑥停用除羥氯喹以外的其他免疫抑制劑3個月以上;⑦使用羥氯喹并劑量穩(wěn)定達(dá)3個月以上。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①本病累及除血液系統(tǒng)以外其他系統(tǒng)者;②合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)和高脂血癥等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者,合并嚴(yán)重感染者或其他結(jié)締組織病者;③有粒細(xì)胞缺乏癥或血紅蛋白濃度 < 60 g·L-1或血小板 < 30×109·L-1;④妊娠或準(zhǔn)備妊娠,以及哺乳期婦女;⑤過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。

    1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①用藥過程中因不良反應(yīng)以外的其他不能預(yù)料的原因中斷治療者(如發(fā)生其他疾病不得不停止治療、移居外地等);②自行放棄試驗或加用其他藥物,用藥時間未超過0.5個療程者。

    2 方 法

    2.1 治療方法 治療組給予解毒通絡(luò)生津方顆粒(藥物組成:白花蛇舌草、莪術(shù)、白芍、生黃芪、當(dāng)歸、炙甘草),每次1袋,每日2次,開水沖服;硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19990263),每次0.1 g,每日2次,口服。對照組給予醋酸潑尼松(上海信宜藥廠,國藥準(zhǔn)字H31020675),每次10 mg,每日1次,口服;硫酸羥氯喹每次0.1 g,每日2次,口服。每4周詳細(xì)觀察記錄受試者癥狀、體征1次,并檢測血常規(guī)1次,12周為觀察總療程,并完成所有檢測指標(biāo)。

    2.2 觀察指標(biāo)

    2.2.1 實驗室指標(biāo) 主要終點為白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、血小板計數(shù),每4周檢測1次,采用全血細(xì)胞計數(shù)+三分群。免疫學(xué)指標(biāo)包括IgG、IgA、IgM,12周檢測1次,采用免疫散射比濁法。疾病活動度指標(biāo)包括ESR(儀器法)、CRP、C3、C4、SSDDI量表[4],12周檢測1次。

    2.2.2 安全性指標(biāo) 骨代謝指標(biāo)(包含25羥基維生素D、血清骨鈣素、β膠原降解產(chǎn)物、I型膠原前肽)、感染次數(shù)等不良事件。骨代謝12周檢測1次。每次隨訪詢問感染等不良事件。

    2.2.3 中醫(yī)臨床癥狀 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]與《臨床疾病診療常規(guī)》并根據(jù)中醫(yī)辨證方法,將治療組及對照組患者的中醫(yī)證候進(jìn)行輕重程度的量化分級,共13項。每項分為4個等級,相應(yīng)評分為0~3分或0~6分,共0~45分,治療前后各評價1次。

    2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示,符合正態(tài)分布的資料采用t檢驗,不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    3 結(jié) 果

    本研究共收集符合標(biāo)準(zhǔn)病例72例,治療組和對照組各36例,每組在試驗過程中各脫落6例,2組各完成30例,60例均完成1個療程。

    3.1 2組血常規(guī)比較 每4周檢測1次血常規(guī),2組經(jīng)治療白細(xì)胞水平、血紅蛋白濃度、血小板均有上升,但組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。見表1。

    3.2 2組免疫學(xué)指標(biāo)比較 治療后,2組IgG、IgA、IgM均下降,但各指標(biāo)組間比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。見表2。

    3.3 2組疾病活動度比較 治療后,2組ESR、CRP均下降;2組ESR比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。2組C3、C4均上升,但組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。見表3。2組治療前后SSDDI評分均 < 4分,治療前后均未出現(xiàn)其他系統(tǒng)損害。

    3.4 2組骨代謝指標(biāo)比較 治療后,對照組25羥基維生素D水平明顯下降(P < 0.05);2組間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。治療后,2組血清骨鈣素、β-膠原降解產(chǎn)物及Ⅰ型膠原前肽比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。見表4。

    3.5 2組中醫(yī)癥狀積分比較 治療后,2組中醫(yī)癥狀積分均有改善(P < 0.05),且治療組優(yōu)于對照組(P < 0.05)。見表5。

    3.6 感染事件 試驗期間,治療組發(fā)生1例感染事件,對照組發(fā)生6例感染事件(包括上呼吸道感染、肺部感染、尿路感染等),2組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。

    4 討 論

    臨床上,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對pSS缺乏有效的治療方法。對于無明顯臟器累及,僅有輕、中度血細(xì)胞異常者,主張使用溫和的免疫抑制治療,常用的藥物包括小劑量糖皮質(zhì)激素、羥氯喹等;對有明顯臟器累及者,治療方案類似系統(tǒng)性紅斑狼瘡,以中大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療;對重癥或難治性患者可嘗試生物制劑。然而,迄今國內(nèi)外仍無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肯定有效的全身治療藥物。

    中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為,肝主藏血,脾主統(tǒng)血,肝脾二臟與血的生理代謝功能密切相關(guān),故肝脾二臟功能失調(diào)亦容易引起現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所謂血液系統(tǒng)受累。解毒通絡(luò)生津方中以白芍為君,配當(dāng)歸,有養(yǎng)血柔肝之功;配甘草,亦有“酸甘化陰”之意。黃芪合當(dāng)歸乃傳統(tǒng)方劑當(dāng)歸補血湯,有補氣生血之效,加之黃芪與甘草相配能“補中氣,培脾土”,使生血有源,四藥相合,養(yǎng)肝血、補脾氣,共奏養(yǎng)血生津之功,從“血”治“燥”,充分運用了“津血同源”理論。自身免疫病在中醫(yī)病機中有多毒、多瘀的病理特點,故方中另輔以甘寒解毒之白花蛇舌草、活血通絡(luò)之莪術(shù)。

    pSS血液系統(tǒng)受損的發(fā)病率國內(nèi)外文獻(xiàn)報道不一,李婭等[6]對中國16家臨床中心的595例pSS患者調(diào)查結(jié)論顯示,血液系統(tǒng)受累達(dá)35.1%。pSS血液系統(tǒng)受累患者常無明顯癥狀,主要表現(xiàn)為血常規(guī)發(fā)現(xiàn)的單系或多系的血細(xì)胞減少,也有表現(xiàn)為骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、血小板減少性紫癜、抗磷脂綜合征等的文獻(xiàn)報道。

    對于中輕度血液系統(tǒng)受累的干燥綜合征患者,解毒通絡(luò)生津方和小劑量醋酸潑尼松均有治療作用,兩者在療效上無顯著差異,但解毒通絡(luò)生津方可更顯著改善患者主觀癥狀。本研究未能體現(xiàn)解毒通絡(luò)生津方在治療貧血方面的療效,可能由于樣本量過少導(dǎo)致。從安全性上講,長期服用糖皮質(zhì)激素存在骨量流失、脂肪重分布、感染風(fēng)險增加等副作用,本研究發(fā)現(xiàn)解毒通絡(luò)生津方對患者的骨代謝水平?jīng)]有顯著影響,較為安全。在今后的研究中,希望能以更大的樣本量觀察解毒通絡(luò)生津方對血細(xì)胞減少的療效并長期隨訪肝腎功能、消化道反應(yīng)等安全性指標(biāo),深入評價解毒通絡(luò)生津方的療效和安全性。

    從中醫(yī)角度分析,解毒通絡(luò)生津方有補氣攝血、養(yǎng)血潤燥之效,可改善血液系統(tǒng)受累的表現(xiàn),本試驗也證實了中醫(yī)理論的指導(dǎo)。從現(xiàn)代藥理研究角度分析,方中白芍、白花蛇舌草、莪術(shù)等均具有抑制促炎因子生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用[7-9],可廣泛調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)。但方中真正發(fā)揮生物學(xué)功效的有效成分和精確的生物學(xué)作用機制尚未明確,值得進(jìn)一步深入研究。

    5 參考文獻(xiàn)

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    [2] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,14(11):766-768.

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    [5] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(1995年第二輯)[M].1995:188-191.

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    收稿日期:2015-12-02;修回日期:2016-03-02

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