生物制劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡新進展

王蝶 吳金玉 黃娟

【摘 要】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡為免疫系統(tǒng)介導為主的疾病，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑是常用的治療藥物，雖然對部分患者治療有效，但以上藥物不良反應較多。部分生物制劑已運用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床治療，主要對其展開綜述。

【關(guān)鍵詞】 紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；生物制劑；綜述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）為免疫系統(tǒng)紊亂引發(fā)的疾病，好發(fā)于成年女性，臨床表現(xiàn)比較復雜，容易造成多器官受損，病程多表現(xiàn)為病情的反復加重與緩解交替。目前有關(guān)研究認為，SLE的發(fā)病機制與多基因遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌因素、環(huán)境因素（紫外線、藥物性狼瘡）、病毒等有關(guān)。B細胞、T細胞、血清白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）等因素均參與SLE的免疫介導及炎癥生成，生物制劑通過靶向作用于以上致病因素，從而緩解SLE患者臨床癥狀，降低異常實驗室指標。

1 靶向B淋巴細胞的生物制劑

1.1 抗CD20抗體 B細胞分化成熟過程中均與CD20有關(guān)，通過鈣離子調(diào)節(jié)通路直接影響B(tài)細胞的分化。拮抗血液中的CD20可加速B細胞的凋亡。利妥昔單抗（Rituximab，RTX）為抗CD20抗體的代表藥物，是一種拮抗人類CD20的特異性嵌合單克隆抗體，它可以選擇性地誘導CD20+B細胞短暫性的耗竭。主要與以下機制相關(guān)：抗體誘導和補體依賴細胞毒素作用及抑制B細胞生成。RTX作為抗CD20單克隆抗體，在治療重癥SLE上陸續(xù)有病例報道，如狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、抗磷脂綜合征、SLE合并彌散性肺泡出血等。根據(jù)EXPLORER試驗和LUNAR試驗這2個大型臨床隨機對照研究結(jié)果，RTX未顯示出臨床療效。Weidenbush等[1]系統(tǒng)分析了已報道的RTX治療難治性狼瘡腎炎的療效，報道中300例患者平均隨訪期為60周，其中狼瘡腎炎部分緩解/完全緩解為87%（Ⅲ型）、76%（混合型）。RTX誘導的完全緩解率為60%（Ⅲ型）、45%（Ⅳ型）、40%（Ⅴ型）和24%（混合型）。以上結(jié)果顯示，在常規(guī)治療效果不佳時，RTX可能有效。雖然缺乏隨機對照臨床試驗證據(jù)，但有文獻表明小劑量使用RTX有著良好的療效和安全性[2]。2008年，Halim等[3]首次用RTX治療1例SLE繼發(fā)血栓性血小板減少性紫癜女性患者，該患者伴腎功能不全、低蛋白血癥、雙側(cè)胸腔積液，在給予大劑量激素加血漿置換治療2周后病情仍無明顯改善。給予RTX每周500 mg，連續(xù)治療6周，治療開始后4周患者血小板、血紅蛋白水平上升，凝血功能及腎功能改善，肌肉酶譜水平明顯下降，補體水平及清蛋白水平升高，隨訪1年患者病情平穩(wěn)。有學者研究發(fā)現(xiàn)，RTX對疾病活動性、免疫學參數(shù)和撤減激素方面療效明顯，強烈推薦用于臟器特異性表現(xiàn)如關(guān)節(jié)炎、血小板減少的難治性SLE患者；但因其有嚴重的不良作用（包括感染、白細胞/中性粒細胞減少及低血壓），所以從長遠治療的角度看，仍需要高質(zhì)量的臨床研究。

1.2 抗CD22抗體 CD22表達于B淋巴細胞表面，為傳導B細胞的一種抑制性受體，通過干預免疫系統(tǒng)過度表達發(fā)揮生物學效應。依帕珠單抗為抗CD22單克隆抗體，能抑制B細胞的增殖并影響?zhàn)じ椒肿?、CD62L及B7整合素的表達。體外研究表明，在外周B細胞發(fā)現(xiàn)依帕珠單抗錨定大量CD22和高表達CD22的CD27一/B細胞，在T細胞表面沒有發(fā)現(xiàn)CD22的粘合，而單核細胞中僅有少量的粘合[4]。Cogollo等[5]認為，其治療SLE的作用機制與活化B細胞的調(diào)節(jié)、遷移和機能狀態(tài)有關(guān)，并可阻斷B細胞受體的信號轉(zhuǎn)導，從而提高生活品質(zhì)，降低疾病發(fā)作及藥品不良反應發(fā)生的風險。一項關(guān)于依帕珠單抗隨機、對照、雙盲Ⅱ期的臨床試驗結(jié)果表明，依帕珠單抗的臨床效果與累計治療劑量有關(guān)。累計2400 mg的依帕珠單抗可改善中重度SLE全身疾病活動度，提高生活質(zhì)量，減少糖皮質(zhì)激素使用劑量，且該療效可維持2年以上，其安全性、不良反應發(fā)生率與安慰劑組類似。由此可見，依帕珠單抗可作為治療SLE的一項選擇。確切臨床效果無太多病例報道，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。

1.3 B淋巴細胞刺激因子（BLys）/B細胞活化因子抑制劑（BAFF） BAFF屬于TNF中的一種，其別稱有BLys、TNF、TALL-I、CD257等。BAFF缺乏可造成免疫功能低下，而過度表達可生成高滴度的抗體，進而引起包括SLE在內(nèi)的多種免疫系統(tǒng)疾病。血液中BAFF水平與SLE病情變化密切相關(guān)。因此，使用BLys/BAFF可作為生物靶點，從源頭上阻止SLE的發(fā)生。貝利單抗是目前唯一被美國FDA批準用于治療SLE的藥物。它是人類Ig-GIλ單克隆抗體，可以阻斷可溶性BLys與B細胞表面的BAEF受體（BAFF.R）結(jié)合，導致B細胞存活信號被阻斷。在BLISS-52和BLISS-76這2項采用隨機、雙盲的對照試驗中，研究對象為接受標準治療SLE患者，抗核抗體或抗ds-DNA抗體為陽性，疾病活動性評分≥6分的患者，列入排除標準的患者不納入該研究，分別比較2個試驗中貝利單抗與安慰劑組的療效差別。Strand等[6]合并2項試驗數(shù)據(jù)得出，貝利單抗1 mg·kg-1組、10 mg·kg-1組、安慰劑組的SRI分別為46%、51%、39%，表明貝利單抗療效較安慰劑組顯著。雖然該試驗證明貝利單抗可適用于自身抗體陽性SLE接受標準治療的成年患者，能降低IgG和抗ds-DNA，增加補體C3、C4水平等；但此類實驗室檢查指標正?；呐R床意義暫未明確。此外，該臨床試驗對于重癥狼瘡性腎炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的狼瘡患者不納入研究，無法得知此類患者使用該藥物的療效。另外，部分納入試驗的活動性不明顯的狼瘡患者，試驗數(shù)據(jù)卻顯示使用該藥物能減少蛋白尿及保護腎臟不受損害，這些問題仍需更多臨床試驗來解決。Richard等[7]采用關(guān)于貝利單抗治療難治性SLE國際多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗設(shè)計，入選患者819例，研究發(fā)現(xiàn)在第52周時，雖然貝利單抗1 mg·kg-1與安慰劑無明顯差異；但貝利單抗10 mg·kg-1臨床療效優(yōu)于安慰劑，且至第76周時，SLE嚴重發(fā)作風險也明顯小于貝利單抗1 mg·kg-1，嚴重不良反應包括感染、嚴重代謝紊亂、腫瘤及死亡。本研究提示，貝利單抗聯(lián)合標準治療可以明顯緩解SLE反應指數(shù)，減少疾病活動及嚴重發(fā)作，且臨床耐受良好。因此，可選擇使用貝利單抗聯(lián)合標準方案治療SLE，從而達到改善病情，降低疾病活動度的目的。全人源化重組融合蛋白（Atacicept，TACI-Ig）與BAFF作用相似，ARPIL有促進細胞增殖和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用[8]。Atacicept是一種水溶性的重組融合蛋白，它是BAFF與增值誘導配體（APRIL）的共同受體。其通過抑制未發(fā)育成熟的B細胞，阻斷B細胞的過度表達，從而減少自身免疫抗體的產(chǎn)生。對于Atacicept是否可用于治療SLE，當前尚有爭議。在一項動物實驗中，實驗組對象為15～21周齡的雌性NZBWF1小鼠（一種SLE模型小鼠），給予腹腔注射Atacicept（每次100 μg，每周3次，共5周）；對照組小鼠以Fc蛋白或磷酸緩沖液（PBS）腹腔注射，該實驗觀察Atacicept對抗ds-DNA抗體滴度偏高、蛋白尿和腎小球腎炎等癥狀的狼瘡小鼠的影響。結(jié)果顯示，實驗組尿蛋白水平在1 g·L-1 以上的動物比例顯著降低，且此藥效在給藥后的10周內(nèi)均得以保持；此外，Atacicept組小鼠在第38周齡時，存活率為100%，而Fc蛋白組小鼠在末次給藥后第12周（32～38周齡）的存活率僅為47%，2組動物在抗ds-DNA抗體的產(chǎn)生上未見有顯著差異；與Fc蛋白組相比，Atacicept組小鼠在28周齡時，外周血B細胞百分比顯著降低了53%，且一直持續(xù)到31周齡（最后一次用藥后5周），直到37周齡時方才恢復。另外，在一項TACI-IgIIb期臨床試驗中觀察到，TACI-Ig可減少SLE耀斑發(fā)生率，防止其復發(fā)。TACI-Ig治療組與安慰組相比，受試者生活質(zhì)量能顯著提高[9]。以上動物及臨床試驗均表明，Atacicept對SLE存在一定療效。因此，TACI-Ig的開發(fā)還是比較有臨床價值的。目前，TACI-Ig治療非狼瘡腎炎的患者的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究尚在進行中。

2 靶向細胞因子的生物制劑

2.1 抗IL-6受體抗體 IL-6作為炎性因子，與狼瘡活動程度及抗ds-DNA抗體水平密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在明顯活動性狼瘡腎炎患者尿液中IL-6增多，血液中也存在較高濃度的抗ds-DNA抗體。因此，抗IL-6受體抗體治療SLE是合理的。托珠單抗是一種IL-6受體單克隆抗體，它可以阻止IL-6與膜結(jié)合型IL-6R/可溶性IL-6R結(jié)合，抑制炎癥的產(chǎn)生。一項Ⅰ期開放性臨床研究納入16例患者，結(jié)果顯示，7例伴有關(guān)節(jié)炎的SLE患者關(guān)節(jié)癥狀均緩解，15例患者中有8例獲得疾病活動度改善。該研究證實了托珠單抗在SLE患者使用中的安全性以及有效性。在該試驗中部分患者出現(xiàn)白細胞減少，有多數(shù)患者出現(xiàn)感染，整體耐受良好。有關(guān)托珠單抗的療效，尚待進行更多臨床試驗證實。

2.2 抗TNF-α治療 TNF-α在SLE患者中有較高水平，與疾病活動度有關(guān)。最初應用于RA的治療取得較好效果，但對于SLE的療效存在爭議。英利昔單抗是人/鼠嵌合的抗TNF-α單克隆抗體。有文獻報道，使用英利昔單抗能緩解SLE患者臨床癥狀，特別是改善關(guān)節(jié)癥狀、降低狼瘡性腎炎患者的尿蛋白水平；但對自身抗體無顯著影響。Matsumura等[10]報道，英利昔單抗能夠降低復發(fā)性狼瘡性腎炎患者的蛋白尿及活動性指數(shù)。對SLE患者使用英利昔單抗的2個開放性臨床試驗中，2項試驗結(jié)果都證明了英利昔單抗能夠改善SLE患者的活動度；但個別患者繼發(fā)藥物性狼瘡，長期隨訪后發(fā)現(xiàn)該藥可導致嚴重的不良反應。抗TNF-α治療誘導機體產(chǎn)生自身抗體，嚴重者導致狼瘡樣綜合征，終止治療后，癥狀能夠改善。雖然短期內(nèi)應用抗TNF-α治療SLE有效，但應該警惕誘發(fā)SLE樣綜合征的不良反應，有待進一步評價其安全性和長期療效。

2.3 IL-1β受體拮抗劑 IL-1β是由人體遭受炎癥及腫瘤應答反應時所生成的一種細胞因子，能起到免疫調(diào)節(jié)及組織修復的作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β表達水平受體內(nèi)TNF-α及抗ds-DNA抗體影響，其表達水平與SLE患者病理指數(shù)緊密相關(guān)[11-12]。阿那白滯素為IL-1受體拮抗劑。有開放性臨床研究已證實，阿那白滯素對治療無效的SLE患者的關(guān)節(jié)炎癥有部分改善作用；但容易復發(fā)，并對肌肉疼痛無顯著影響，可用于常規(guī)治療效果不佳的SLE患者的替代治療。

3 T、B淋巴細胞相互作用的生物制劑

3.1 B7（CD80/86）分子阻斷劑 CD28與共和刺激因子B7參與T細胞的活化過程，CD28表達于T細胞，其配體B7-1（CD80）和B7-2（CD86）表達于抗原提呈細胞（Arcs）中。細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）通過與Arcs上表達的B7-1和B7-2結(jié)合抑制T細胞活化[13]。阿巴西普（Abatacept，CTLA-4Ig）可阻斷CD80/86與其配體CD28-B7的結(jié)合，抑制T細胞的活化。在一項納入298例Ⅲ期/Ⅳ型LN患者的臨床試驗中觀察到，阿巴西普能夠明顯降低SLE患者抗ds-DNA水平。另外，122例受試者的蛋白尿及肌酐水平均有所降低。一項用于狼瘡腎炎晚期的動物實驗也證實了阿巴西普的有效性；但一項納入175例SLE患者（病情處于中度活動，以關(guān)節(jié)炎、皮損為主，腎功能正常，自身抗體陽性）的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，試驗組與對照組病情改善無明顯差異。雖然多項試驗結(jié)果顯示阿巴西普作用于SLE的療效存在差異；但其作用機制優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，仍具有較高臨床價值。

3.2 B細胞耐受原 T細胞通過多肽片段識別耐受原，已證實合成多肽為一種理想的耐受原。由于B細胞介導多種自身抗體，造成人體免疫系統(tǒng)絮亂，從而導致SLE的發(fā)生。耐受原治療SLE的機理是通過抑制人體內(nèi)自身免疫抗體生成，達到改善SLE癥狀。阿貝莫司（Abetimus sodium，IJP-394）能有效識別B細胞表面抗ds-DNA抗體繼而誘導B細胞對其產(chǎn)生免疫耐受[14]，其作用機制表現(xiàn)為：①抑制自身免疫抗體及復合物的生成，避免在腎臟沉積；②誘導淋巴細胞凋亡。一項關(guān)于IJP-90-09 Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，IJP-394沒有明顯延緩腎炎的復發(fā)，對比安慰組，治療組腎耀斑發(fā)生率較其減少25%，1年內(nèi)治療組蛋白尿頻率比安慰組降低50%。該研究還發(fā)現(xiàn)，IJP-394不僅能顯著降低抗ds-DNA抗體水平，而且可以升高補體C3水平。但在2009年一項全球性、隨機、雙盲和安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床試驗，通過有效性分析證實無臨床意義，該研究已被終止。

3.3 治療性疫苗 治療SLE的疫苗通常是通過基因工程構(gòu)建的致病原修飾物或類似物，具有免疫原性且無生物活性。SLE患者體內(nèi)多種致病原是過表達的自體蛋白[BAFF、干擾素-α（IFN-α）]，SLE的治療性疫苗誘導體液免疫應答，產(chǎn)生抗體與自體蛋白發(fā)生交叉反應，中和過表達蛋白，有效抑制細胞因子對淋巴細胞的增殖作用，改善SLE患者臨床癥狀。IFNα-Kinoid（IFN-K）是一種自身免疫病疫苗，其載體分為無活性的IFN-α、鑰孔血藍蛋白（KIH）。IFN-K通過刺激機體產(chǎn)生抗IFN-α抗體，減少T、B細胞的活化。一項IFN-K的Ⅰ/Ⅱ期采用雙盲、安慰劑對照、劑量對比的臨床研究，結(jié)果表明，IFN-K治療的80%患者經(jīng)誘導出現(xiàn)了抗IFN-α的抗體，證明IFN-K對免疫反應的誘導有顯著作用。IFN-K治療組干擾素水平顯著降低，IFN-α相關(guān)的受體因子出現(xiàn)顯著下調(diào)。IFN-K給藥所誘導的抗IFN-α抗體表現(xiàn)很強的生物活性[15]。目前，IFN-K正在研發(fā)中，為今后SLE患者在生物制劑治療上提供了多重選擇。

4 結(jié) 語

治療SLE的方法頗多，但缺乏根治的藥物及療法。近十年，生物制劑不斷被研發(fā)及運用于臨床。有些生物制劑不僅治療狼瘡腎炎顯效，且能夠延緩腎臟損害；但對于治療SLE其他的癥狀（關(guān)節(jié)炎、紅斑、血液系統(tǒng)破壞、神經(jīng)系統(tǒng)受累等）是否有效，罕見相關(guān)文獻報道，也缺乏大量臨床試驗證實。與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療藥物相比，潛在的副作用有些尚未明確?；谏镏苿┠芊袢〈瞧べ|(zhì)激素、免疫抑制劑作為治療SLE的基礎(chǔ)藥物，目前尚在探索中。相信隨著醫(yī)學水平的發(fā)展，這個目標不會太遙遠。

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收稿日期：2015-12-01；修回日期：2016-01-11