新型哌嗪化合物的合成及其晶體結(jié)構(gòu)

謝　瑤, 林家皇, 楊坤國, 王治新, 梁光明, 倪青玲

(廣西師范大學(xué) 化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，廣西 桂林　541004)

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新型哌嗪化合物的合成及其晶體結(jié)構(gòu)

謝瑤, 林家皇, 楊坤國, 王治新, 梁光明, 倪青玲*

(廣西師范大學(xué) 化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，廣西 桂林541004)

摘要：以2-[1,2-二(2-羥基苯甲氨基)-2-(吡啶基)乙基]苯酚和2-[1,2-二(2-羥基苯甲氨基)-4-(吡啶基)乙基]苯酚為原料，分別與乙二醛經(jīng)縮合反應(yīng)，合成了兩個新型的哌嗪化合物——2-【{12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基}甲基】苯酚(2a)和2-【{12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基}甲基】苯酚(2b)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS和X-射線單晶衍射表征。2a(CCDC: 1 439 422)屬單斜晶系，空間群P21/n，晶胞參數(shù)a=12.250 2(16) ?， b=10.299 6(13) ?， c=18.296(2) ?， β=95.798(2)°， V=2 296.6(5) ?3， Dc=1.341 mg·cm-3， Z=4， F(000)=976， μ=0.088 mm-1。

關(guān)鍵詞：乙二醛； 哌嗪； 二氮雜五環(huán)； 合成； 晶體結(jié)構(gòu)

哌嗪是重要的環(huán)胺化合物之一,在藥物、樹脂、印染和表面活性劑等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用[1-3]。哌嗪的兩個氮端易與其它官能團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，具有很強(qiáng)的可修飾性。在藥物分子中引入哌嗪片段，不但可以增強(qiáng)其堿性和水溶性，還能通過哌嗪基與DNA促旋酶B亞基之間的相互作用，提高藥物對DNA促旋酶的生物親和力[4]，增強(qiáng)其抗菌[5-8]、抗過敏[9]、抗老年癡呆[10]和抗精神病功效[11-13]。

本文以2-[1,2-二(2-羥基苯甲氨基)-2-(吡啶基)乙基]苯酚(1a)和2-[1,2-二(2-羥基苯甲氨基)-4-(吡啶基)乙基]苯酚(1b)為原料，分別與乙二醛經(jīng)縮合反應(yīng)，合成了兩個新型的哌嗪化合物——2-【{12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基}甲基】苯酚(2a， Scheme 1)和2-【{12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基}甲基】苯酚(2b, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS和X-射線單晶衍射表征。

Scheme 1

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

XT-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Avance AV 500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FI-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Bruker SMART型質(zhì)譜儀；Bruker SMART CCD型X-射線單晶衍射儀。

1a和1b按文獻(xiàn)[14]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.22a和2b的合成

在圓底燒瓶中加入1a 339.1 mg(0.77 mmol)，無水乙醇15 mL和乙二醛4.0 mL(1.54 mmol)的乙醇(10 mL)溶液，攪拌下滴加濃鹽酸2滴，滴畢，反應(yīng)24 h。升溫至80 ℃，反應(yīng)2 h。旋干溶劑，殘余物用混合溶劑[V(EtOH) ∶V(MeOH)=1 ∶1]10 mL重結(jié)晶得無色塊狀晶體2a。

用類似的方法合成白色固體2b。

2a: 產(chǎn)率87.1%, m.p.222～224 ℃；1H NMRδ: 3.49～3.96(m, 4H, CH2), 4.30(d,J=3.06 Hz, 1H, CH), 4.47(d,J=3.06 Hz, 1H, CH), 5.38～5.53(m, 2H, CH), 6.50～6.59(m, 6H, ArH), 6.79～6.87(m, 6H, ArH), 7.09～7.18(m, 1H, PyH), 7.28～7.33(m, 1H, PyH), 7.57～7.60(m, 1H, PyH), 8.48(d,J=4.11 Hz, 1H, PyH), 9.43(s, 1H, OH);13C NMRδ: 47.3, 51.8, 57.8, 64.9, 85.2, 86.3, 115.8, 116.0, 117.4, 118.9, 119.6, 120.8, 123.7, 127.8,128.6, 129.1, 130.0, 136.2, 149.4, 153.6, 153.8, 156.2, 157.5; IRν: 3 421, 3 083, 2 928, 1 610, 1 586, 1 486, 1 459, 1 348, 1 214, 1 132, 1 030, 1 002, 976, 948, 770, 753 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C29H25N3O3{[M + H]+}464.19, found 464.18。

2b: 產(chǎn)率47.5%, m.p.167～168 ℃;1H NMRδ: 3.22～3.34(m, 2H, CH2), 3.91(d,J=9.65 Hz, 1H, CH), 4.14～4.31(m, 2H, CH2), 4.59(d,J=9.64 Hz, 1H, CH), 5.53～5.76(m, 2H, CH), 6.40(d,J=7.92 Hz, 2H, ArH), 6.77～7.19(m, 10H, ArH), 7.39(d,J=7.59 Hz, 2H, PyH), 8.62(s, 2H, PyH), 9.54(s, 1H, OH);13C NMRδ: 47.8, 48.4, 54.2, 64.4, 84.9, 85.1, 115.1, 116.1, 119.5, 120.3, 121.1, 124.5, 127.8, 128.4, 147.9, 149.4, 153.9, 156.2; IRν: 3 445, 3 067, 2 902, 1 605, 1 586, 1 487, 1 458, 1 339, 1 220, 1 138, 1 034, 989, 953, 817, 754 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C29H25N3O3{[M + H]+}464.19, found 464.21。

1.3晶體結(jié)構(gòu)測定

將2a單晶(0.2 mm×0.15 mm×0.15 mm)置衍射儀上，用經(jīng)石墨單色化的Mo-Kα射線(λ=0.710 73 ?)，于273.15 K以ω/2θ掃描方式收集1.91°≤θ≤24.99°的衍射點(diǎn)11 364個(其中獨(dú)立衍射點(diǎn)4 024個)。用SHELXTL-97程序通過最小二乘法定義F2直接解析晶體結(jié)構(gòu)，氫原子坐標(biāo)經(jīng)差值Fourier合成得到，非氫原子坐標(biāo)由直接法得到。氫原子采用各向同性熱參數(shù)修正，其他原子采用各向異性熱參數(shù)修正。晶體結(jié)構(gòu)用全矩陣最小乘法修正[I≥2σ(I)]。2a的CCDC號為1 439 422。

Scheme 2

2結(jié)果與討論

2.1合成

合成2的反應(yīng)屬于胺縮醛反應(yīng)，該反應(yīng)可分為兩步：第一步在低溫下進(jìn)行，反應(yīng)過程需加入濃鹽酸，利于生成中間體醛-胺加合物。第二步發(fā)生脫水成醚反應(yīng)(Scheme 2), c吡啶環(huán)上的2-N吸電子作用較強(qiáng)，可使二級胺堿性變?nèi)?，羰基更有可能被還原為相應(yīng)的醇(d)[15]，有利于下一步的脫水成醚反應(yīng)，使得e的產(chǎn)率相對較高。

2.2晶體結(jié)構(gòu)

2a的晶體學(xué)數(shù)據(jù)見表1，部分鍵長和鍵角數(shù)據(jù)見表2，氫鍵鍵長和鍵角數(shù)據(jù)見表3。由表3可見，2a中酚氧原子(O1)分別與(N1)和(O3)形成分子內(nèi)氫鍵(O1┈H1—N1和O1┈H1—O3)。

表2　2a的主要鍵長和鍵角

表3　2a的氫鍵鍵長和鍵角

a0.5-x, 0.5+y, 0.5-z;b0.5-x, 0.5+y, 0.5-z

圖1 2a的分子結(jié)構(gòu)

圖1為2a的晶體結(jié)構(gòu)。由圖1可見，2a包含1個酚羥基氧原子(O1), 2個酚醚氧原子(O2， O3), 2個胺基氮原子(N1， N2)和一個吡啶環(huán)氮原子(N3)，是一個潛在的六齒配體。分子中還含有四個sp3雜化的手性C。由圖1還可見，2a中還有3個六元環(huán)，分別為環(huán)1(N1, C1, C2, N2, C3, C4),環(huán)2(N1, C1, O2, C12, C17, C4)和環(huán)3(N2, C2, O3, C29, C24, C23)。其中，環(huán)2和環(huán)3分別位于環(huán)1的上下兩面，吡啶環(huán)和苯酚環(huán)也分別位于環(huán)1的上下兩側(cè)，環(huán)1呈穩(wěn)定的椅式構(gòu)象。從2a的整體結(jié)構(gòu)來看，每個環(huán)均盡量遠(yuǎn)離其它環(huán)，以減少空間阻力，保持分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。

圖2為2a的晶胞堆積圖。由圖2可見，2a的晶胞堆積圖中沒有π┉π堆積作用和分子間氫鍵。

合成了兩個新型的哌嗪化合物——2-{[12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基]甲基}苯酚(2a)和2-{[12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基]甲基}苯酚(2b)。 2a和2b均為含4個手性碳的哌嗪化合物，具有潛在的生物活性和藥理活性。

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Synthesis and Crystal Structures of Novel Piperazine Compounds

XIE Yao,LIN Jia-huang,YANG Kun-guo,WANG Zhi-xin,LIANG Guang-ming,NI Qing-ling*

(School of Chemistry and Pharmaceutical Sciences, Guangxi Normal University, Guilin 541004, China)

Abstract：Two novel piperazine compounds, 2-【{12-(2-pyridyl)-3,20-dioxo-11,21-diazapentacyclo-[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]henicosa-4,6,8,14,16,18-hexahydro-21-yl}methyl】phenol(2a) and 2-【{12-(4-pyridyl)-3,20-dioxo-11,21-diazapentacyclo-[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]henicosa-4,6,8,14,16,18-hexahydro-21-yl}methyl】phenol(2b) were synthesized by condensation of biformyl with 2-[1,2-bis(2-hydroxybenzylamino)-2-(pyridinyl)ethyl]phenol or 2-[1,2-bis(2-hydroxybenzylamino)-4-(pyridinyl)ethyl]phenol. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS and X-ray single crystal diffraction. 2a(CCDC: 1 439 422) belongs to monoclinic system and space group P21/n. The cell parameters of 2a were a=12.250 2(16) ?, b=10.299 6(13) ?, c=18.296(2) ?, β=95.798(2)°, V=2 296.6(5) ?3, Dc=1.341 mg·cm-3, Z=4, F(000)=976, μ=0.088 mm-1.

Keywords：biformyl; piperazine; diazapentacyclo; synthesis; crystal structure

收稿日期：2016-02-21

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21202024， 21373063， 21462005); 廣西研究生教育創(chuàng)新項(xiàng)目(YCSZ2015092)

作者簡介：謝瑤(1990-)，女，漢族，湖南邵陽人，碩士研究生，主要從事金屬有機(jī)化學(xué)的研究。 E-mail: 840378868@qq.com通信聯(lián)系人： 倪青玲，副教授， E-mail: niql123@sina.com

中圖分類號：O626.32

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.16036