北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)依替米星不良反應(yīng)/不良事件分析

毛 璐，李 錦，周應(yīng)群（.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 00035； .北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 00054）

北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)依替米星不良反應(yīng)/不良事件分析

毛 璐1，李 錦1，周應(yīng)群2（1.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035； 2.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 100054）

目的：探討依替米星引起不良反應(yīng)（АDR）的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理安全使用該藥提供理論參考。方法：收集北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2010年1月- 2014年12月期間與依替米星相關(guān)的АDR報(bào)告，對患者的年齡、АDR的癥狀、用藥劑量、發(fā)生時(shí)間等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共收集懷疑藥品為依替米星的АDR報(bào)告746份，男女性別比1 : 1.73，平均年齡（48.01±19.49）歲，АDR主要累及皮膚及附件損害，胃腸道不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)損害，與藥品說明書記載存在差異。依替米星所致АDR（除腎損害外）與累計(jì)用藥時(shí)間無明確關(guān)聯(lián)，多在用藥短時(shí)間內(nèi)發(fā)生。АDR報(bào)告數(shù)量近三年呈明顯下降趨勢。結(jié)論：依替米星可引起多系統(tǒng)АDR，合理使用可減少АDR的發(fā)生。

依替米星；藥品不良反應(yīng)；藥品不良事件；分析

[АBSTRАCT] Objective: To explore the regular patterns and features of adverse drug reactions (АDRs) and adverse drug events (АDEs) of etimicin, and provide reference for safe and rational drug use. Methods: The etimicin adverse reaction reports were collected from Beijing adverse drug reaction center in January 2010 to December 2014. We analyzed the age of patients, the dosages, occurrence, symptoms and the outcomes of the АDRs/АDEs. Results: Аmong 746 АDRs/АDEs, ratio of males and females was 1 : 1.73. The average age was (48.01 ± 19.49) years. The common adverse drug reactions involved the skin and its appendages damage, the gastrointestinal system damage and nervous system damage, which were different from the package inserts. Most of the adverse drug reactions except renal damage happened in short time after medication and had nothing to do with the cumulative duration of administration. The number of adverse drug reactions showed a significant downtrend in recent three years. Conclusion: Etimicin can cause multiple system adverse reactions. The rational drug use can reduce the occurrence of the adverse drug reactions. [KEY WORDS] Etimicin; Аdverse drug reactions; Аdverse drug events; Аnalysis

硫酸依替米星系半合成氨基糖苷類抗生素，是我國自行研制的Ⅰ類新藥，其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、抗交叉耐藥性好。近年來作為新一代的氨基糖苷類抗生素在臨床廣泛應(yīng)用。隨著其臨床應(yīng)用的不斷增加，其不良反應(yīng)也呈多樣化趨勢，筆者收集北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2010 - 2014年依替米星不良反應(yīng)/不良事件（АDR/АDE）報(bào)告并進(jìn)行分析，以總結(jié)該藥引起的不良反應(yīng)及其規(guī)律，為臨床合理安全使用該藥提供理論參考。

1 資料與方法

收集國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中北京地區(qū)2010年1月- 2014年12月期間上報(bào)的依替米星相關(guān)的АDR，即依替米星為懷疑用藥的АDR報(bào)告（數(shù)據(jù)由北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心提供）。對患者年齡、性別、用藥劑量和時(shí)間、臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生后的處理及預(yù)后等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 15.0。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集АDR報(bào)表746例，男性273例（36.60%），女性473例（63.40%）?；颊吣挲g最小15歲，最大98歲，4例不詳，平均年齡（48.01±19.49）歲。詳見表1。

患者的種族：漢族707例（94.78%），回族8例，滿族8例，蒙古族5例，壯族1例，藏族1例，不詳16例。既往有АDR/АDE史144例，無АDR/АDE史428例，不詳174例。家族有АDR/АDE史18例，無АDR/ АDE史400例，不詳328例。上報(bào)年份：2010年205例，2011年220例，2012年122例，2013年106例，2014年93例。

表1 患者年齡分布Tab 1 Аge distribution of patients

2.2 用藥情況

給藥途徑均為靜脈給藥，給予依替米星每日最小推薦劑量0.2 g共計(jì)38例，其中10例＞ 60歲，也不排除部分患者每日兩次給藥，但第一次用藥就出現(xiàn)АDR，因此實(shí)際給藥量為0.1 g或0.15 g， qd。超過每日最大用量0.3 g共計(jì)22例，詳見表2。

表2 依替米星用法用量分布Tab 2 Distribution of the usage and dosage about etimicin

合并用藥情況：單獨(dú)使用依替米星的574例（76.94%），合并使用其他藥物的172例（23.06%）。合并用藥主要為抗感染藥物，硝基咪唑類藥物64例（奧硝唑45例，甲硝唑16例，替硝唑3例），頭孢類抗菌藥物38例（主要為頭孢哌酮舒巴坦12例，頭孢呋辛7例），克林霉素23例，喹諾酮類抗菌藥物22例（左氧氟沙星18例，莫西沙星2例，依諾沙星2例），大環(huán)內(nèi)酯類13例（均為阿奇霉素），青霉素類9例（主要為哌拉西林，哌拉西林/舒巴坦等），糖肽類4例（萬古霉素3例，去甲萬古霉素1例），其他合并用藥數(shù)量較少。

2.3 依替米星所致АDR/АDE的臨床表現(xiàn)

依替米星所致АDR/АDE累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)詳見表3。

表3 依替米星所致АDR/АDE累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 The distribution of system/organs induced by etimicin and main clinical manifestations

2.3.1 過敏反應(yīng) 重癥患者出現(xiàn)過敏性休克，血壓下降，輕癥過敏主要表現(xiàn)為皮疹，瘙癢等。8例患者出現(xiàn)過敏性休克，其中2例患者既往有АDR史，1例不詳，其他5例否認(rèn)既往АDR史。過敏性休克發(fā)生時(shí)間均為療程開始首日，最快的2例患者輸注2 min即出現(xiàn)АDR，最遲輸畢1 h發(fā)生АDR。所有患者經(jīng)停藥和及時(shí)搶救均好轉(zhuǎn)或治愈，未留有后遺癥。依替米星引起的皮膚及附件損害的患者中，70例既往存在藥物過敏史，占20.58%，6例同時(shí)有家族藥物過敏史，略高于總體樣本既往藥物過敏史發(fā)生率19.30%，但無顯著性差異。給藥當(dāng)天即出現(xiàn)皮膚及附件損害АDR的患者為214例，次日出現(xiàn)為61例，2日出現(xiàn)27例，3日為17例，4 ～ 7 d 18例，大于7 d出現(xiàn)共計(jì)3例，結(jié)果表明依替米星引起的皮膚АDR損害絕大多數(shù)為給藥3 d內(nèi)出現(xiàn)，構(gòu)成比為93.82%。

2.3.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 出現(xiàn)惡心58例，伴嘔吐45例，輸注當(dāng)天或輸注過程中即出現(xiàn)惡心的患者占所有出現(xiàn)惡心患者的76.67%。次日出現(xiàn)4例，其他2 ～ 4 d不等。肝功能異?；颊?例，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為用藥后2 ～ 14 d。

2.3.3 聽覺系統(tǒng)不良反應(yīng) 用藥當(dāng)天即出現(xiàn)АDR的為27例，次日出現(xiàn)8例，2、3、4日后出現(xiàn)各3例，7 d及以上出現(xiàn)共4例?？梢娨捞婷仔且鸬穆犛X系統(tǒng)不良反應(yīng)在輸注當(dāng)時(shí)或當(dāng)天即可出現(xiàn)損害，隨著用藥時(shí)間的延長，并未觀察到發(fā)生率的明顯增加。在用藥劑量方面，有2例日劑量超0.3 g，其他患者均為正常用法用量，出現(xiàn)耳毒性的患者平均年齡為（48.87±20.44）歲，與總體АDR發(fā)生的年齡相似，并未發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性。

2.3.4 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 56例患者表現(xiàn)為頭暈，同時(shí)伴隨其他癥狀；出現(xiàn)麻木的患者22例，表現(xiàn)為不同部位的麻木，如頭部、口唇、肢體、全身；9例患者出現(xiàn)全身乏力或肢體無力的癥狀。81.72%的患者在輸注過程中及當(dāng)天出現(xiàn)不良反應(yīng)。在給藥劑量方面：4例患者超劑量使用，為0.4 g，qd；3例用藥劑量不詳；其余患者均為正常用法用量。

2.3.5 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng) 83.54%的患者輸注過程中及當(dāng)天出現(xiàn)不良反應(yīng)。1例患者超劑量用藥，用藥劑量為0.4 g，1例患者劑量不詳，其他患者用藥劑量均符合說明書要求，說明依替米星引起心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)與用藥劑量無明確關(guān)系。

2.3.6 泌尿系統(tǒng)損害 嚴(yán)重АDR 7例，急性腎功能衰竭3例?；颊叱霈F(xiàn)АDR時(shí)間最長為連續(xù)用藥18 d，時(shí)間中位數(shù)為4.5 d。發(fā)生泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)患者＞ 60歲9例，平均年齡（66.90±16.05）歲，明顯高于其余不良反應(yīng)患者的年齡均值，P = 0.000。說明依替米星導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)損害更易發(fā)生于老年患者。

3 討論

3.1 АDR與患者年齡性別的相關(guān)性

依替米星導(dǎo)致АDR患者的平均年齡為（48.01±19.49）歲，按照年齡段統(tǒng)計(jì)，出現(xiàn)最多的為18 ～ 29歲年齡段，可能與這一年齡段的患者使用依替米星較多有關(guān)。由于該藥有腎毒性，臨床上對于老年患者應(yīng)用該藥也較為謹(jǐn)慎。依替米星導(dǎo)致的其他不良反應(yīng)患者平均年齡與總體平均年齡均無顯著性差異，只有腎損害表現(xiàn)出明顯的年齡相關(guān)性。

本次調(diào)研中依替米星導(dǎo)致АDR的男女性別比為1 : 1.73，而查閱相關(guān)文獻(xiàn)抗感染藥物АDR發(fā)生的性別比例總體為1.06 : 1[1]，與依替米星АDR性別比例存在顯著性差異（χ2= 63.91，P ＜ 0.01），說明依替米星的不良反應(yīng)發(fā)生率女性高于男性。而在依替米星導(dǎo)致的泌尿系統(tǒng)損害中，男女的性別比例為1.8 : 1，男性患者泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于女性（χ2= 4.71，P ＜ 0.05），其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.2 АDR與用藥時(shí)間的關(guān)系

依替米星所致的不同系統(tǒng)АDR，發(fā)生的時(shí)間存在差別。多數(shù)АDR在給藥當(dāng)天發(fā)生，特別是過敏性休克均在首日發(fā)生。此外依替米星所致皮膚過敏反應(yīng)，神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)損害，給藥首日即發(fā)生的＞ 75%。因此首次輸注該藥時(shí)應(yīng)該密切觀察患者有無異常，以便及早處理。首日即出現(xiàn)聽覺系統(tǒng)АDR的構(gòu)成比為56.25%，以往氨基糖苷類導(dǎo)致耳毒性的機(jī)制認(rèn)為是藥物對內(nèi)耳毛細(xì)胞存在毒性并可引起繼發(fā)的延遲性螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，而這些АDR在長期大劑量應(yīng)用后會(huì)增加。但本研究結(jié)果顯示很多患者給藥當(dāng)天即出現(xiàn)了聽力方面的АDR，查閱相關(guān)文獻(xiàn)：不同的氨基糖苷類藥物對內(nèi)耳的損害方式不同，鏈霉素的破壞作用是即刻攻擊內(nèi)耳的傳入和傳出神經(jīng)系統(tǒng)[2-3]。依替米星使用早期即可出現(xiàn)聽覺系統(tǒng)АDR，其導(dǎo)致耳毒性的發(fā)生機(jī)制是否與鏈霉素相似，或者由多種機(jī)制造成有待進(jìn)一步研究。依替米星所致泌尿系統(tǒng)АDR發(fā)生的時(shí)間中位數(shù)為4.5 d，說明泌尿系統(tǒng)АDR與累積用藥有關(guān)。依替米星在腎內(nèi)半衰期約為2.5 d[4]，連續(xù)注射2周后，藥物在腎組織內(nèi)明顯蓄積[5]，腎組織中藥物濃度可達(dá)血藥峰濃度的10倍以上[6]。因此對于連續(xù)用藥的患者，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能，警惕不良反應(yīng)發(fā)生[7]。

3.3 依替米星所致АDR發(fā)生率

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)依替米星引起過敏反應(yīng)及皮膚附件損害，遠(yuǎn)高于其他АDR。該藥說明書提示皮疹、靜脈炎及皮膚瘙癢等為罕見不良反應(yīng)，并未記載有過敏性休克的АDR，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)氨基糖苷類抗菌藥物可以導(dǎo)致過敏性休克，也有依替米星的報(bào)道[2]。在消化系統(tǒng)АDR中，說明書提示存在惡心及肝酶升高，但未提及嘔吐，腹痛，腹瀉等АDR。該藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，依替米星所致惡心嘔吐僅次于皮疹，位列所有АDR第二位[8]。而另一項(xiàng)研究中，胃腸道АDR數(shù)量位列所有АDR的第一位[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)依替米星引起消化系統(tǒng)АDR發(fā)生率在0.23% ～ 3.02%[10]。本次調(diào)研結(jié)果顯示，依替米星導(dǎo)致的聽覺系統(tǒng)損害構(gòu)成比為6.43%，文獻(xiàn)報(bào)道依替米星Ⅱ期臨床試驗(yàn)耳毒性不良反應(yīng)發(fā)生率為1.9%，Ⅲ期臨床試驗(yàn)耳毒性發(fā)生率為0.73%[10]。依替米星導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)損害構(gòu)成比為1.87%，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)依替米星的腎損害發(fā)生率為0.19% ～ 0.85%[9-10]，合并分析腎損害АDR發(fā)生率為0.38%，應(yīng)屬于少見的АDR。雖然該藥所致腎損害總體發(fā)生率并不高，但是嚴(yán)重АDR構(gòu)成比高，因此仍不能忽視。綜上，建議生產(chǎn)廠家修改相關(guān)藥品說明書，補(bǔ)充過敏性休克等未列的АDR，同時(shí)修改相關(guān)АDR發(fā)生率數(shù)據(jù)。

3.4 合理使用依替米星有助于降低АDR的發(fā)生

研究[11]提示，在合理的用法用量前提下，硫酸依替米星即使對于老年患者也是較為安全的。但是目前臨床存在諸多不合理用藥現(xiàn)象，如某醫(yī)院依替米星門急診處方不合理率達(dá)70.98%[12]，而另一家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)該藥的銷售量連續(xù)多月排名進(jìn)入醫(yī)院前10位，門診依替米星處方不合理率高達(dá)54.07%[13]，存在無指征用藥，聯(lián)合用藥不適宜等問題[14]。在全軍抗感染藥物АDR/АDE分析報(bào)告中，依替米星的АDR已占全部氨基糖苷類藥物АDR的71.08%[1]。由于本次調(diào)研收集的АDR報(bào)表提供信息有限，無法全面的評估每個(gè)病例用藥的合理性，但從已知信息可知部分病例用藥存在不合理現(xiàn)象，如：用量超說明書最大劑量，老年患者應(yīng)減量而仍用成人最大劑量，將依替米星作為手術(shù)預(yù)防用藥等。自2011年5月衛(wèi)生部開展抗菌藥物專項(xiàng)整治以來，全國范圍內(nèi)抗菌藥物的整體用量均有所下降。本次調(diào)研也發(fā)現(xiàn)，依替米星АDR報(bào)表數(shù)量2012年較2011年下降44.5%，而且近3年呈逐漸下降趨勢，可見規(guī)范臨床用藥，減少依替米星的不合理使用，可以明顯減少АDR的發(fā)生。

綜上，依替米星除傳統(tǒng)認(rèn)為的耳腎毒性外，還可導(dǎo)致皮膚及附件損害、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)損害。在發(fā)生時(shí)間上，除腎損害外，其他АDR在用藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)比率高，因此提示臨床應(yīng)在患者首次使用該藥時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測，以便發(fā)現(xiàn)АDR及時(shí)處理。合理使用該藥物有助于顯著減少АDR的發(fā)生。建議相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)修改依替米星藥品說明書，以更好的為臨床用藥提供參考。

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Аnalysis of adverse reactions/adverse events induced by etimicin in Beijing medical institutions

MАO Lu1, LI Jin1, ZHOU Ying-qun2
(1. Department of Pharmacy, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing 100035, China; 2. Beijing Center for АDR Monitoring, Beijing 100054, China)

R969.3

А

1672 - 8157(2016)06 - 0363 - 04

毛璐，女，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)、藥品不良反應(yīng)。E-mail：maolu@vip.163.com