泛耐藥肺炎克雷伯菌感染的急性腎盂腎炎患者抗感染方案設(shè)計(jì)1例

何 仁，徐珊珊，陳賽貞

（浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 318000）

泛耐藥肺炎克雷伯菌感染的急性腎盂腎炎患者抗感染方案設(shè)計(jì)1例

何 仁，徐珊珊，陳賽貞

（浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 318000）

1例61歲女性患者，既往合并多種基礎(chǔ)疾病，因急性腎盂腎炎入院。入院后予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h）治療3 d，癥狀緩解仍不明顯，多次血尿培養(yǎng)為泛耐藥肺炎克雷伯菌。藥師結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，在我院現(xiàn)有抗菌藥物的基礎(chǔ)上，為該患者設(shè)計(jì)個(gè)體化抗感染方案，建議將抗感染藥物調(diào)整為磷霉素鈉（2 g，ivgtt），每次靜滴完畢1 h后再持續(xù)2 h靜滴亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，兩藥聯(lián)合，q 6 h。經(jīng)過(guò)10 d治療后，患者癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常。

泛耐藥肺炎克雷伯菌；亞胺培南西司他?。涣酌顾?；聯(lián)合用藥

[АBSTRАCT] One 61-year-old female patient combined with a variety of basic diseases was hospitalized because of acute pyelonephritis. Аfter hospitalization, the patient was treated with piperacillin/tazobactam (4.5 g, q 8 h). But no obvious improvement was observed. Both blood culture and urine culture results showed pan-drug resistant Klebsiella pneumoniae. Based on the results of bacterial cultures and the pharmacokinetics of antibiotic drugs, pharmacists suggested an anti-infection regime of fosfomycin sodium (2 g, ivgtt) followed by imipenem/cilastatin (0.5 g, ivgtt, 2 hour duration) for every 6 hours. Imipenem/cilastatin (0.5 g, ivgtt, 2 hour duration) were given 1 hour later after fosfomycin sodium. Аfter ten days of treatment, the symptoms and laboratory examination indexes of the patient were back to normal.

1 臨床資料

患者，女性，61歲，身高156 cm，體質(zhì)量56 kg。既往2型糖尿病史4年，長(zhǎng)期規(guī)律服用降糖藥物，血糖控制可。慢性腎功能不全病史5年，肌酐值維持在160 ～180 μmol·L-1。此次因腰痛伴反復(fù)發(fā)熱7 d入院，入院前曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院先后予頭孢西丁鈉（2 g，bid）、頭孢噻肟鈉（2 g，bid）、頭孢哌酮鈉（2 g，bid）靜脈抗感染治療，癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。入院后完善相關(guān)檢查，診斷為急性腎盂腎炎，給予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）經(jīng)驗(yàn)性抗感染。治療3 d后，患者腰痛及發(fā)熱仍未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查各炎癥指標(biāo)呈進(jìn)行性升高，血尿培養(yǎng)結(jié)果均檢出肺炎克雷伯菌，僅對(duì)復(fù)方新諾明和替加環(huán)素敏感?；颊吒喂δ?、凝血功能、血電解質(zhì)、糞常規(guī)等均未見(jiàn)明顯異常。結(jié)合患者病情及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，藥師建議調(diào)整抗感染方案為磷霉素鈉2 g，每次靜滴完畢1 h后再持續(xù)2 h靜滴亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，兩藥聯(lián)合，q 6 h。經(jīng)過(guò)10 d治療，患者體溫及各炎癥指標(biāo)進(jìn)行性恢復(fù)至正常，無(wú)明顯腰痛，多次尿培養(yǎng)結(jié)果無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，準(zhǔn)予出院?；颊咦≡浩陂g主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)詳見(jiàn)表1。

表1 患者住院期間主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Tab 1 Laboratory indexes of patient during hospitalization

2 討論

2.1 抗感染方案的設(shè)計(jì)

2.1.1 不選用藥敏試驗(yàn)敏感的復(fù)方新諾明和替加環(huán)素進(jìn)行治療的原因 患者因急性腎盂腎炎先后使用多種頭孢菌素及哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，臨床癥狀及體征未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室各炎癥指標(biāo)進(jìn)行性升高，血尿培養(yǎng)均檢出泛耐藥肺炎克雷伯菌，提示原有抗感染治療效果不佳?；颊吣壳昂喜⒀鞲腥荆鶕?jù)血流感染治療原則，抗菌藥物的選擇宜選用殺菌劑并靜脈給藥，必要時(shí)可聯(lián)合用藥，以及時(shí)有效控制感染，防止膿毒血癥的發(fā)生。復(fù)方新諾明為磺胺類(lèi)抗菌藥物，口服后吸收完全，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌，尿藥濃度明顯高于血藥濃度，可用于腎盂腎炎急性癥狀緩解后的口服治療。而替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，雖然本品具有廣譜的抗菌活性（其為抑菌劑），但因其血清濃度太低，且大部分經(jīng)肝臟排泄，尿液濃度僅為血清濃度的25%，故不適用于菌血癥及尿路感染的治療。

2.1.2 推薦選擇磷霉素聯(lián)合亞胺培南西司他丁抗感染的解析 肺炎克雷伯菌作為急性腎盂腎炎的致病菌之一，可根據(jù)是否產(chǎn)ESBLs推薦不同的給藥方案，而碳青霉烯類(lèi)藥物成為治療多重耐藥菌感染的最后一道防線(xiàn)[1]。根據(jù)CLSI M100-S24抗菌藥物敏感試驗(yàn)的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的敏感試驗(yàn)MIC折點(diǎn)分別為 ≤ 1 μg·mL-1敏感，2 μg·mL-1中介，≥4 μg·mL-1耐藥。隨著肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)的耐藥率和產(chǎn)ESBLs菌株檢出率不斷上升，給臨床用藥帶來(lái)很大挑戰(zhàn)[2]。目前，國(guó)內(nèi)相關(guān)資料顯示對(duì)碳青霉烯類(lèi)泛耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）敏感率相對(duì)較高的抗菌藥物為多粘菌素及替加環(huán)素，但兩藥單用的臨床治療失敗率較高，常需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[3]。針對(duì)本例患者，藥師分析血尿培養(yǎng)中均檢出同一菌株，考慮樣本污染可能性較少，認(rèn)真解讀藥敏試驗(yàn)結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，亞胺培南和美羅培南在兩種體液中的MIC為4 μg·mL-1，屬于低度耐藥，同時(shí)考慮兩藥為時(shí)間依賴(lài)性抗生素，藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌MIC值的4 ～ 5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，而殺菌的活性與藥物濃度超過(guò)細(xì)菌MIC時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)[4]。另外，兩種藥物的殺菌作用還與PАE有關(guān)，而且對(duì)G+菌和G-菌呈明顯的濃度依賴(lài)性，隨著藥物濃度的增加，PАE有明顯增加的趨勢(shì)，故可通過(guò)提高給藥劑量來(lái)增強(qiáng)抗菌療效。由于抗菌藥物在治療的過(guò)程中可誘導(dǎo)內(nèi)毒素的釋放，導(dǎo)致感染的加重，增加治療困難。兩藥雖然同屬二代碳青霉烯類(lèi)，在老年人或腎功能不全患者中，不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)顯著的差異[5]，但亞胺培南較美羅培南更能減少內(nèi)毒素的釋放，從而快速控制感染，改善患者預(yù)后[6]。綜上分析，限于我院目前已有藥物，考慮抗感染藥物選用亞胺培南西司他丁。

另外，錢(qián)學(xué)深等[7]研究結(jié)果表明，磷霉素和亞胺培南西司他丁聯(lián)合用藥，二者的協(xié)同和相加作用占58.3%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩藥雖然本身對(duì)CRE的MIC值較高，但聯(lián)合應(yīng)用后，兩者無(wú)論是MIC50還是MIC90都明顯下降，說(shuō)明亞胺培南的抗菌活性得到了顯著提高。另外也有報(bào)道磷霉素對(duì)多種泛耐藥或泛耐藥肺炎克雷伯菌的體外敏感度為92.8%，高于替加環(huán)素以及多粘菌素的92.1%和73.0%[8]，但其抗菌活性不強(qiáng)，常需聯(lián)合用藥。故確定本例患者采用時(shí)間差攻擊療法，在使用亞胺培南西司他丁前先靜滴磷霉素以破壞生物被膜，從而增強(qiáng)聯(lián)用抗菌藥物向菌體的有效滲透。

2.1.3 磷霉素聯(lián)合亞胺培南西司他丁用藥方案的優(yōu)化 亞胺培南西司他丁為時(shí)間依賴(lài)性抗生素，T ＞MIC是決定其療效的重要PK/PD參數(shù)，只有達(dá)到合適T ＞ MIC的期望值，才能達(dá)到良好的抗菌活性。根據(jù)亞胺培南西司他丁PK/PD參數(shù)，當(dāng)T ＞ MIC達(dá)到給藥間隔的40%時(shí)，具有較好的殺菌活性，而對(duì)于重癥感染患者，當(dāng)血藥濃度達(dá)到4倍MIC時(shí)，具有最佳殺菌活性[4]。若選擇給藥間隔為6 h，同時(shí)考慮患者急性腎盂腎炎伴發(fā)血流感染，全身感染癥狀較重，以T ＞ 4倍MIC ＞ 40%給藥間隔作為敏感限，計(jì)算殺菌敏感時(shí)間為2.4 h?？紤]患者腎功能不全（肌酐清除率范圍為25.54 ～ 28.73 mL·min-1），亞胺培南的半衰期由原先的1 h延長(zhǎng)至2.9 ～ 4 h，則該患者殺菌敏感時(shí)間為0.6 ～0.83個(gè)半衰期。由于亞胺培南在腎功能不全狀態(tài)下仍按一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)清除[9]，經(jīng)過(guò)一系列計(jì)算，則該患者達(dá)到4倍MIC的血藥峰濃度范圍為24.24 ～ 28.44 mg·L-1，因此根據(jù)亞胺培南給藥劑量與藥物濃度藥代動(dòng)力學(xué)特征[10]，該患者單次亞胺培南給藥劑量可為0.5 g。最終確定該患者亞胺培南西司他?。ㄒ詠啺放嗄嫌?jì)）給藥方案為0.5 g ，q 6 h。

有研究[4]表明，與0.5 h輸注相比，亞胺培南2 h輸注T ＞ MIC的時(shí)間更長(zhǎng)，當(dāng)MIC = 4 mg·L-1時(shí)，亞胺培南1 g，2 h輸注%T ＞ 4×MIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%，且同時(shí)不影響藥物清除速率。由此可見(jiàn)，通過(guò)增加輸注的時(shí)間可以顯著地提高T ＞ MIC，增強(qiáng)對(duì)致病菌的殺傷作用，提高藥物的療效，縮短治療時(shí)間和患者住院時(shí)間。而另一篇Meta分析顯示[11]，亞胺培南延長(zhǎng)輸注時(shí)間較間歇給藥能提高病原學(xué)清除率，且不增加藥品不良反應(yīng)，雖然延長(zhǎng)輸注時(shí)間與間隔給藥治療嚴(yán)重感染的臨床療效沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但延長(zhǎng)輸注時(shí)間的給藥方案可能對(duì)較高M(jìn)IC值的革蘭陰性菌感染獲益更大。考慮室溫25℃下亞胺培南西司他丁在等滲氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中均可保持4 h穩(wěn)定，結(jié)合給藥頻次，確定該患者延長(zhǎng)輸注時(shí)間為持續(xù)2 h。

根據(jù)磷霉素鈉說(shuō)明書(shū)，該藥成人常規(guī)給藥劑量為一日4 ～ 12 g，嚴(yán)重感染可增至一日16 g，分2 ～ 3次滴注。該藥主要經(jīng)腎臟排泄，尿藥濃度較高。對(duì)于腎功能不全的患者，藥物半衰期略有延長(zhǎng)，但血藥濃度無(wú)明顯影響，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于調(diào)整藥物劑量的具體方案，但國(guó)外有資料顯示肌酐清除率 ＞ 10 mL·min-1時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量[12]。結(jié)合磷霉素用藥目的，同時(shí)考慮患者處于慢性腎功能不全失代償期，每日鈉鹽攝入控制量以不超過(guò)3 g為宜，而1 g磷霉素鈉中含鈉量為0.32 g，故確定該藥給藥方案為2 g，q 6 h，同時(shí)注意保持輸注時(shí)間1 ～ 2 h，以減少靜脈炎的發(fā)生。

2.2 藥師建議

藥師對(duì)該例患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，給予如下用藥建議：1）建議停用哌拉西林他唑巴坦鈉，換用磷霉素鈉2 g聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g，q 6 h）抗感染，其中磷霉素鈉輸注完畢1 h后持續(xù)2 h輸注亞胺培南西司他丁鈉；2）建議抗感染方案溶媒選用5%葡萄糖注射液，因患者同時(shí)伴有糖尿病，可在輸液中加入適量胰島素，并做好血糖水平監(jiān)測(cè)；3）注意每日監(jiān)護(hù)患者癥狀體征，定期復(fù)查各炎癥指標(biāo)及血尿培養(yǎng)；4）因患者伴有慢性腎功能不全，抗感染輸液中含鈉鹽量較高，建議定期復(fù)查腎功能，注意保持體內(nèi)鈉離子的平衡，監(jiān)護(hù)患者每日尿量；5）患者重度腎功能不全，較大劑量的亞胺培南使用易誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮等不良反應(yīng)，注意監(jiān)護(hù)患者精神狀態(tài)。醫(yī)師采納藥師建議調(diào)整抗感染方案，2 d后患者體溫恢復(fù)至正常，患者腰痛癥狀明顯緩解，復(fù)查各炎癥指標(biāo)較前顯著下降，提示抗感染有效。經(jīng)過(guò)10 d治療，患者無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，病情恢復(fù)可，多次尿培養(yǎng)結(jié)果無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。

綜上，針對(duì)泛耐藥肺炎克雷伯菌所致尿路及血流感染，臨床可選擇的敏感藥物有限，建議在治療時(shí)除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌選用抗菌藥物外，還應(yīng)充分重視對(duì)藥敏結(jié)果的解讀及藥物PK/PD參數(shù)的掌握，以制定合理的個(gè)體化給藥方案。

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Design of anti-infection regime for an acute pyelonephritis patient with pan-drug resistant Klebsiella pneumoniae infection

HE Ren, XU Shan-shan, CHEN Sai-zhen
(Department of Pharmacy, Taizhou Central Hospital of Zhejiang Province, Taizhou 318000, China)

R969.3

B

1672 - 8157(2016)06 - 0386 -03

何仁，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)和抗菌藥物管理工作。E-mail：hr-jane@163.com