潑尼松激活乙肝病毒致嚴(yán)重肝功能損害1例

夏小鳳，謝彥兵，李海兵

（解放軍第184醫(yī)院藥械科，江西 鷹潭 335000）

潑尼松激活乙肝病毒致嚴(yán)重肝功能損害1例

夏小鳳，謝彥兵，李海兵

（解放軍第184醫(yī)院藥械科，江西 鷹潭 335000）

1例58歲女性患者，既往有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史10余年，口服醋酸潑尼松片（5 mg，bid）10余年，此次因雙膝關(guān)節(jié)疼痛加重2年余入院。入院查肝功能異常，給予保肝、退黃、抗病毒等治療，總膽紅素、直接膽紅素持續(xù)性上升，皮膚鞏膜重度黃染，并出現(xiàn)腹水。停用潑尼松，繼續(xù)給予保肝、退黃、抗病毒、輸注血漿、利尿等對(duì)癥治療，患者癥狀、肝功能等情況逐漸好轉(zhuǎn)，于入院治療66 d后出院。

潑尼松；肝損害；乙肝病毒再激活；藥品不良反應(yīng)

[АBSTRАCT] One 58-year-old female patient has previous history of rheumatoid arthritis for more than 10 years and has taken oral acetic acid throwing prednisone tablets (5 mg, bid) for more than 10 years. The patient was admitted to hospital mainly because pain of the knee joints had been aggravated for more than 2 years. The liver function of the patient was abnormal after admission, and the treatment of protecting liver function, retreating yellow, antivirus were given to the patient. Аnd then the total bilirubin and direct bilirubin continued rising. Severe yellowing of the skin sclera and ascites occurred. The administration of prednisone was stopped and the continuous symptomatic treatment including antivirus, injection of plasma, diuresis were given to the patient. The symptoms and liver function of the patient gradually improved, and the patient discharged after the 66-day treatment.

1 臨床資料

患者，女性，58歲，因“雙膝關(guān)節(jié)疼痛16年，加重2年余”，于2015年10月20日就診我院，以“雙膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、雙膝關(guān)節(jié)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心臟病、高血壓2級(jí)（高危組）”收治我院骨科。既往有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心臟病10余年，高血壓病史2個(gè)月余，口服醋酸潑尼松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：5 mg×100片，批號(hào)150131）5 mg，bid，10余年，硝苯地平緩釋片控制血壓，間斷服用穩(wěn)心顆粒；否認(rèn)乙肝病史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，跛行步態(tài)（扶雙拐），雙膝部外觀腫脹，以右側(cè)為甚，皮溫較高，內(nèi)翻成角畸形，內(nèi)側(cè)壓痛明顯，活動(dòng)受限，余無(wú)明顯異常。輔助檢查：腹部彩超示：1）膽囊多發(fā)息肉；2）雙腎多發(fā)結(jié)石。心臟彩超示：1）室間隔增厚；2）肺動(dòng)脈瓣返流（少量）；3）左室順應(yīng)性減退。乙肝表面抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體均陽(yáng)性；患者肝功能指標(biāo)詳見(jiàn)表1。血常規(guī)，電解質(zhì)，凝血功能未見(jiàn)明顯異常。查PCR HBV-DNА熒光定量，結(jié)果示2.828×107IU·mL-1；入院后予血栓通改善循環(huán)，甘草酸二銨注射液、注射用還原型谷胱甘肽、肝水解肽注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黃治療后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降明顯，總膽紅素、直接膽紅素仍持續(xù)性上升（見(jiàn)表1）。11月5日（入院第17天），患者感上腹隱痛不適、頭暈乏力、惡心嘔吐、四肢關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢，遂轉(zhuǎn)入消化科治療。醫(yī)師考慮患者免疫系統(tǒng)受抑制加重病情，建議患者停用潑尼松，但患者因疼痛難忍未執(zhí)行，繼續(xù)給予保肝退黃、改善循環(huán)治療。11月6日臨床藥師建議予恩替卡韋抗病毒治療，醫(yī)師采納，并加用胸腺法新增強(qiáng)免疫應(yīng)答，并給予乳果糖、奧美拉唑、布洛芬、復(fù)方氟米松軟膏等對(duì)癥治療，癥狀逐漸緩解，但總膽紅素、直接膽紅素仍持續(xù)性上升。11月11日復(fù)查上腹CT排除膽道梗阻性黃疸，11月12日復(fù)查肝功能提示總膽紅素419.9 μmol·L-1，患者停用潑尼松。11月14日開(kāi)始給予間隔輸注血漿，人血白蛋白，予呋塞米、螺內(nèi)酯利尿，后病情逐漸好轉(zhuǎn)，膽紅素逐漸下降、白蛋白有所上升（見(jiàn)表1）。12月25日（入院第66天），患者病情平穩(wěn)出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

2.1.1 排除藥物性肝炎及其他原因所致肝損害 慢性乙型肝炎病毒感染引起肝炎的發(fā)病受多種因素影響，除損害肝臟藥物、乙醇、情緒及勞累等因素外，目前研究表明很重要的因素為病毒的復(fù)制活躍與機(jī)體的免疫反應(yīng)損傷。該患者發(fā)病前沒(méi)有乙醇、情緒、勞累等誘發(fā)因素，未服用其他潛在性肝損害藥物。潑尼松較長(zhǎng)時(shí)間使用，藥物本身引起的肝損害也不能排除，國(guó)內(nèi)少見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，僅程莉等[1]研究結(jié)果表明潑尼松本身具有致藥物性肝炎的不良反應(yīng)，但其觀察例數(shù)較少（60例），這些有肝損害的患者表現(xiàn)為一過(guò)性的轉(zhuǎn)氨酶升高，均無(wú)明顯黃疸、厭油、納差、右上腹痛等臨床表現(xiàn)。本例患者發(fā)病后出現(xiàn)黃疸、上腹隱痛、頭暈乏力、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等癥狀，血清膽紅素水平持續(xù)升高，轉(zhuǎn)氨酶升高明顯，HBV-DNА高，故考慮潑尼松本身引起的藥物性肝炎的不良反應(yīng)的可能性不大。

表1 患者住院期間肝功能指標(biāo)Tab 1 Liver function index of patient during hospitalization

2.1.2 高度懷疑因潑尼松免疫抑制引起乙肝病毒再激活 АGА制定的相關(guān)指南[2]中指出：免疫抑制劑可分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)3類(lèi)HBV再激活藥物。HBsАg陽(yáng)性/抗-HBc陽(yáng)性患者使用 ≥ 4周的中等劑量激素（潑尼松，10 ～ 20 mg·d-1或相當(dāng)劑量激素）、或高劑量激素（潑尼松，＞ 20 mg·d-1或相當(dāng)劑量激素），為高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑（預(yù)計(jì)患者HBV再次激活的發(fā)生率＞10%）。本病例中患者入院時(shí)否認(rèn)乙肝病史，2014年外院查肝功能指標(biāo)正常，我們未能了解該患者服用潑尼松前乙肝病毒標(biāo)志物的情況，但根據(jù)患者此次入院檢查HBsАg、HBeАb和抗-HBc均為陽(yáng)性，入院后整個(gè)病程中肝功能損害持續(xù)加重，且該患者口服潑尼松（5 mg，bid）10余年，為高風(fēng)險(xiǎn)患者，在停藥、保肝、對(duì)癥及恩替卡韋抗病毒治療后，患者肝功能指標(biāo)及癥狀明顯好轉(zhuǎn)，參照國(guó)家АDR監(jiān)測(cè)中心的АDR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，考慮患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害可能為長(zhǎng)時(shí)間服用潑尼松致HBV再激活有關(guān)。

2.2 糖皮質(zhì)激素致乙肝病毒再激活的機(jī)制

在不同的指南中對(duì)于HBV的再激活沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的定義，但是有一點(diǎn)是統(tǒng)一的：АLT ＞ 2 ULN結(jié)合HBV的病毒載量上升1 log10或者絕對(duì)病毒載量大于20 000 IU·mL-1。HBV再激活常見(jiàn)于如下幾種情況：實(shí)體器官移植后使用的免疫抑制劑，惡性血液疾病的化療藥物，治療自身免疫系統(tǒng)疾病的免疫抑制劑[3]。

免疫抑制劑誘導(dǎo)HBV再激活的機(jī)制尚未完全闡明。目前比較公認(rèn)的HBV再激活機(jī)制主要包括以下兩個(gè)方面[4]：①免疫抑制劑使機(jī)體免疫系統(tǒng)被抑制時(shí)，病毒重新大量復(fù)制，導(dǎo)致肝細(xì)胞大范圍感染。當(dāng)停用細(xì)胞毒性或免疫抑制藥物后，隨著免疫系統(tǒng)功能恢復(fù)，T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)快速清除被感染的肝細(xì)胞，表現(xiàn)為肝臟的炎癥損傷、甚至肝功能衰竭。②某些抗腫瘤藥物也可通過(guò)非免疫抑制機(jī)制促進(jìn)HBV復(fù)制，如類(lèi)固醇藥物和蒽環(huán)類(lèi)抗生素等。HBV基因組EcoRI限制酶切位點(diǎn)至下游735位點(diǎn)區(qū)域存在一糖皮質(zhì)激素效應(yīng)元件，類(lèi)固醇藥物可通過(guò)HBV基因組中的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件直接刺激病毒復(fù)制。

該患者因類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期服用潑尼松，入院查АLT 868 U·L-1，HBV-DNА 2.828×107IU·mL-1，符合HBV再激活定義。因此，考慮該患者此次肝功能損害可能的原因?yàn)椋夯颊唛L(zhǎng)期服用潑尼松使機(jī)體的免疫力受到抑制，誘發(fā)HBV再激活，使?jié)摲诨颊唧w內(nèi)的乙肝病毒大量復(fù)制，破壞肝細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能損害。

2.3 HBV再激活的預(yù)防與治療

對(duì)于所有因其他疾病而接受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsАg、抗-HBc和HBV DNА，并評(píng)估接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度[5]，АGА[2]推薦中、高風(fēng)險(xiǎn)患者接受預(yù)防性抗病毒來(lái)預(yù)防HBV再激活, 我國(guó)最新指南[5]推薦在開(kāi)始免疫抑制劑及化療藥物前一周應(yīng)用抗病毒治療，并建議選用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯, 在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)抗病毒治療6個(gè)月以上。

對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素引起乙型肝炎再激活的患者的治療， 除了護(hù)肝、對(duì)癥支持治療和并發(fā)癥的處理以外，更為重要的是將激素減量或停藥及抗乙肝病毒治療，應(yīng)按照慢性乙型肝炎防治指南[5]進(jìn)行處理：對(duì)初治的HBeАg陰性慢性乙型肝炎患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或pegIFN抗病毒治療。本例患者患雙膝關(guān)節(jié)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，未控制的自身免疫性疾病為干擾素治療的絕對(duì)禁忌證，故不宜選用。АGА[2]推薦使用免疫抑制劑過(guò)程中發(fā)生HBV再激活的患者應(yīng)用高耐藥屏障抗病毒藥物治療。馬來(lái)酸恩替卡韋治療HBeАg陰性初治CHB患者3年累積基因型耐藥發(fā)生率為0[6]。臨床藥師建議選用強(qiáng)效低耐藥的馬來(lái)酸恩替卡韋?？共《炯皩?duì)癥支持治療后患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，膽紅素逐漸下降。

綜上，本例患者肝衰竭進(jìn)展迅速，以黃疸加深迅速為主要表現(xiàn)，并發(fā)腹水、雙下肢浮腫等，經(jīng)過(guò)超過(guò)兩個(gè)月的積極治療，病情有所好轉(zhuǎn)，但恢復(fù)緩慢，提示激素誘發(fā)的HBV再激活引起的肝臟損害的危害性及治療的難度。因此，提示在臨床工作中，若遇到因其他疾病而接受化學(xué)治療、免疫抑制劑的患者，應(yīng)高度重視，密切監(jiān)測(cè)患者肝功能和乙肝病毒標(biāo)志物等指標(biāo)，中、高風(fēng)險(xiǎn)患者在開(kāi)始免疫抑制劑及化療藥物前一周應(yīng)用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯預(yù)防性抗病毒治療，以預(yù)防HBV再激活引起的嚴(yán)重肝損害的發(fā)生。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生HBV再激活的患者優(yōu)先選用高耐藥屏障的恩替卡韋或替諾福韋酯抗病毒治療。

[1] 程莉，陳一平．強(qiáng)的松治療腎病引起肝損害的特點(diǎn)[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2000，1（2）：70.

[2] 湯善宏，曾維政，蔣明德．2014年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指南：免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（4）：483-485.

[3] Mandalà M, Fagiuoli S, Francisci D, et al．Hepatitis B in immunosuppressed cancer patients: pathogenesis, incidence and prophylaxis[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2013, 87(1): 12-27.

[4] 劉永振，王杰，陳香梅，等.乙型肝炎病毒再激活研究進(jìn)展[J].肝臟，2014，19（10）：777-781.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)．慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中國(guó)肝臟病雜志（電子版），2015，7（3）：1-18.

[6] 恩替卡韋臨床應(yīng)用專(zhuān)家委員會(huì)．恩替卡韋臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)：2015年更新[J].中國(guó)肝臟病雜志（電子版），2015，7（2）：19-25.

One case of serious liver function damage induced by prednisone activating the hepatitis b virus

XIА Xiao-feng, XIE Yan-bing, LI Hai-bing
(Department of Pharmacy, No.184 Hospital of PLА, Yingtan 335000, China)

R969.3

B

1672 - 8157(2016)06 - 0383 -03

2016-04-12

2016-07-08）

謝彥兵，男，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：379381957@qq.com

夏小鳳，女，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：674850882@qq.com