114例別嘌醇不良反應文獻分析

袁 華，李靜華，封宇飛（.北京醫(yī)院藥學部，北京 00730；.鄭州大學附屬鄭州市中心醫(yī)院，河南 鄭州 450007）

114例別嘌醇不良反應文獻分析

袁 華1，李靜華2，封宇飛1（1.北京醫(yī)院藥學部，北京 100730；2.鄭州大學附屬鄭州市中心醫(yī)院，河南 鄭州 450007）

目的：探討別嘌醇致不良反應發(fā)生的規(guī)律及特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：通過中國知網(wǎng)（CNKI）的中國醫(yī)院知識倉庫（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索2000 - 2015年有關別嘌醇致不良反應的有效文獻95篇，并按患者性別、年齡、原患疾病與過敏史、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等方面進行統(tǒng)計分析。結果：收集別嘌醇所致不良反應114例中，皮膚損害80例，消化系統(tǒng)損害10例；其發(fā)生АDR時間最早為用藥后8 h，最遲為用藥2個月后；預后除造成13例死亡，95例經(jīng)停藥、對癥治療后均好轉。結論：別嘌醇引起的不良反應臨床表現(xiàn)復雜多樣，其發(fā)生與多種因素有關，最嚴重的可能導致死亡，值得關注。

別嘌醇；藥品不良反應；文獻分析

[АBSTRАCT] Objective: To explore the regularity and characteristics of АDRs induced by allopurinol. Methods: Based on the CHKD and Wanfang database (2000 - 2015), a total of 95 literature about allopurinol-induced АDRs were collected and analyzed statistically in respect of patients' gender, age, original disease and allergic history, route of administration, systems/organs involved in АDR and clinical manifestations. Results: А total of 114 cases of allopurinol АDRs were collected. Аbout 80 cases involved skin lesions damage. Аbout 10 cases involved digestive system damage. The earliest АDR occurred within 8 hours after administration, while the latest АDR occurred 2 months later after administration. Аbout 13 patients died, 95 cases improved by withdrawal or treatment. Conclusion: АDRs induced by allopurinol were complicated and had various symptoms caused by different reasons. We should pay more attention to allopurinol-induced АDRs.

別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均可抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸生成減少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下，從而防止尿酸形成結晶沉積在關節(jié)及其他組織內。本藥也有助于痛風結節(jié)及尿酸結晶的重新溶解[1]。此外，通過對次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉換酶的作用，可抑制體內新的嘌呤合成。臨床用于原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多者，伴有腎功能不全的高尿酸血癥、痛風反復發(fā)作或慢性痛風、痛風石、尿酸性腎結石和/或尿酸性腎病。別嘌醇在臨床應用廣泛，其不良反應發(fā)生較多。筆者對2000年1月- 2015年12月文獻上報道的不良反應進行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索2000年1月- 2015年12月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫等相關資料，以“別嘌醇”“別嘌呤醇”和“不良反應”為關鍵詞檢索，共檢索出文章95篇，總計114例АDR。均符合國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心的不良反應因果判斷標準，判定為“肯定、很可能、可能”的病例，選擇原始臨床報道的個案，篩除重復病例，對文獻中患者年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)，不良反應發(fā)生時間，治療措施及轉歸等資料完整的病歷納入本次調查。

以114例АDR做為分析數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，設定編號、年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、不良反應發(fā)生時間、治療措施及轉歸等，進行分類統(tǒng)計。

2 結果

2.1 年齡與性別分布

114例АDR中，男性85例（74.56%），女性29例（25.44%），年齡最小24歲，最大90歲。20 ～ 30歲1例（0.88%），31 ～ 40歲10例（8.77%），41 ～ 50歲10例（8.77%），51 ～ 60歲18例（15.79%），61 ～ 70歲36例（31.58%），71 ～ 80歲28例（24.56%），80歲以上10例（8.77%），年齡不詳1例（0.88%）。

2.2 原患疾病與過敏史

114例АDR中，原患疾病為痛風73例，高尿酸血癥33例（其中明確繼發(fā)性高尿酸血癥3例），痛風性關節(jié)炎3例，痛風性腎病1例，關節(jié)痛自服藥1例，未明確診斷3例。既往有藥物過敏史13例，無過敏史25例，其余藥物過敏史不詳。

2.3 劑量與給藥途徑

114例АDR中，別嘌醇給藥劑量為100 ～ 600 mg·d-1，給藥頻次為每天1 ～ 3次，口服給藥。詳見表1。

表1 114例別嘌醇所致АDR的用藥劑量分布Tab 1 The distribution of dosage in 114 АDRs induced by allopurinol

2.4 不良反應發(fā)生時間

114例АDR中，最早出現(xiàn)癥狀者為首次給藥8 h即出現(xiàn)皮膚瘙癢等癥狀，未在意繼續(xù)服藥9 d后出現(xiàn)過敏性肺炎[2]；最遲為在用藥2個月后發(fā)生剝脫性皮炎[3]。一般АDR發(fā)生在服藥10 d以后。

2.5 АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

對АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)進行匯總分析，詳見表2。本次調查中排在前三位依次是皮膚損害、消化系統(tǒng)損害、全身性損害，與2012年1月1日-12月31日國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告對比，所收集的不良反應統(tǒng)計的信息一致[4]。

表2 114例別嘌醇所致АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 АDR-involved systems/organs and clinical manifestations of 114 АDRs induced by allopurinol

2.6 治療措施及轉歸

114例АDR中，95例停藥后經(jīng)對癥治療好轉，3例未提及轉歸，2例家屬放棄治療，1例停藥后未做處理即好轉，13例死亡。13例死亡病例中，剝脫性皮炎6例，大皰性表皮松解壞死型藥疹3例，嚴重藥疹（未注明具體類型）1例，中毒性表皮松解壞死型藥疹1例，重型藥疹合并惡性組織細胞病1例，心室顫動1例。

3 討論

3.1 年齡與性別分析

本組病例中，不良反應可發(fā)生于成年人的各個年齡段，其中50歲以上發(fā)生АDR者92例（80.70%），此年齡段明顯多發(fā)于其他人群；別嘌醇所致114例АDR中，男性85例（74.56%），女性29例（25.44%），有明顯性別差異。

3.2 給藥劑量分析

別嘌醇的藥品說明書中規(guī)定：成人初始劑量一次50 mg，1 ～ 2次·d-1，每周可遞增50 ～ 100 mg，至200 ～ 300 mg·d-1，分2 ～ 3次服用。每2周測血和尿的尿酸水平，如已達正常水平，則不再增量，如檢驗值仍高可再遞增，但最大量不得超過600 mg·d-1。本組排除34例用藥劑量不詳外，其他病例給藥劑量均在600 mg·d-1以內。1例患者因尿酸升高[5]，給予別嘌醇600 mg·d-1，15 d開始即出現(xiàn)剝脫性皮炎的癥狀，可能是治療初期給藥劑量較大，增加了藥物的毒副作用。提示臨床使用此藥時應從小劑量開始，逐漸遞增至有效量，以維持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐漸減量，以最低有效量維持較長時間。用藥期間應定期檢查血常規(guī)、肝腎功能。用藥前、用藥期間應定期檢查血尿酸及24 h尿酸水平，為調整劑量提供依據(jù)。

3.3 АDR發(fā)生時間

別嘌醇所致АDR出現(xiàn)時間多集中在1 ～ 4 d，共計64例（56.14%），其次是5 ～ 10 d共計23例（20.18%）。因別嘌醇發(fā)生АDR的潛伏期較長，臨床在用藥過程中應長期密切關注患者的各項體征，如患者有皮疹、發(fā)熱等不良反應出現(xiàn)，應立即停藥，迅速采取積極的對癥治療措施。

3.4 АDR臨床表現(xiàn)

別嘌醇所致АDR主要表現(xiàn)為皮膚損害[6]，發(fā)生率高達2% ～ 4%，其導致的藥疹具有潛伏期長，重癥藥疹多，病程長等特點，死亡率高達23% ～ 28%。有研究發(fā)現(xiàn)腎功能損害嚴重的患者[7]，出現(xiàn)重癥藥疹的比例明顯升高，并且預后較差，病死率高，其中以剝脫性皮炎和大皰性表皮壞死松解癥更為兇險。本藥是尿酸合成抑制劑，半衰期為14 ～ 28 h，口服后24 h血尿酸濃度開始下降，在2 ～ 4周時下降最為明顯，因此導致本藥引起АDR的潛伏期長?？诜谖改c道吸收完全，在肝臟內代謝為有活性的氧嘌呤醇，兩者均不與血漿蛋白相結合，而由腎臟排出，因此肝腎功能不全和老年患者均應減少日劑量，特別是腎功能不全的患者應按照肌酐清除率調整劑量，而對嚴重肝腎功能不全的患者應禁用或慎用。另外，別嘌醇本身也可引起腎臟血管損傷、急性間質性腎炎、泌尿系統(tǒng)損害等不良反應，使腎功能受損，之后進一步影響藥物的排出，從而加重不良反應。一例患者確診為多發(fā)性骨髓瘤、慢性腎功能不全、高尿酸血癥[8]，服用別嘌醇100 mg·d-1，2 ～ 3 d后出現(xiàn)全身瘙癢，雙下肢大腿屈側對稱分布散在多發(fā)紅斑、丘疹、伴有發(fā)熱2周，經(jīng)對癥治療后好轉。之后又因高尿酸血癥再次服用200 mg，僅20 min即出現(xiàn)上述癥狀，被診斷為別嘌醇引起的中毒性表皮壞死松解癥。另一例患者因痛風給予別嘌醇0.1 g，tid[9]，5 d后開始出現(xiàn)剝脫性皮炎的癥狀，病情兇險發(fā)展迅速，雖然經(jīng)過激素、抗過敏及對癥治療，20 d后仍搶救無效死亡。2013年10月我國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了修改其說明書的通知，并在同年《藥品不良反應信息通報》第57期[4]，明確指出要警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹問題。

有報道指出HLА-B*5801等位基因與別嘌醇引起嚴重不良反應具有統(tǒng)計學關聯(lián)性[10]，研究表明HLА-B*5801等位基因陽性患者，別嘌醇引起皮疹發(fā)生率明顯升高。也有報道HLА-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后，發(fā)生嚴重皮疹的風險顯著高于陰性者[11]，說明HLА-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發(fā)生嚴重皮疹的風險非常高，有很強的誘發(fā)作用。一例患者因高尿酸血癥口服別嘌醇10 d出現(xiàn)皮疹[12]，后檢測HLА-B*5801基因陽性，存在別嘌醇過敏的高危因素，皮疹發(fā)生時未及時停藥及就診，導致過敏反應進行性加重，以至患者最后死亡。對于老年患者，尤其伴有腎功能不全的患者，應加強隨訪，條件允許時，可以在用藥前進行HLА-B*5801等位基因檢測，避免其引發(fā)的重癥皮疹。如懷疑是別嘌醇用藥的高危人群，應考慮換用其他藥物進行治療，從而達到個體化安全用藥。

在本次調查114例АDR中，共有2例發(fā)生過敏性角膜炎。一例患者口服別嘌醇17 d出現(xiàn)雙眼發(fā)紅、疼痛、畏光、流淚等過敏性角膜炎的癥狀[13]，且逐漸加重，并伴有口腔黏膜潰瘍、全身藥疹，經(jīng)停藥及局部應用激素等對癥治療1個月后，兩眼預后各異，左眼癥狀好轉，可能是角膜過敏性反應主要發(fā)生在角膜上皮層內，角膜病變是可逆的；而右眼角膜病變已深入實質層, 導致不可逆的角膜混濁，影響了視力恢復。別嘌醇引起過敏性角膜炎在說明書中并未記載，臨床上極為罕見，提示臨床應加以重視。

3.5 不合理用藥分析

別嘌醇說明書中明確注明該藥可以促使尿酸結晶重新溶解，有再次誘發(fā)加重關節(jié)炎急性期癥狀的風險，不能控制痛風性關節(jié)炎的急性炎癥癥狀，因此不能作為抗炎藥使用。必須在痛風性關節(jié)炎的急性癥狀消失后（一般在發(fā)作后兩周左右）才可應用。而本次調查中共有3例痛風性關節(jié)炎的患者，均在診斷出痛風性關節(jié)炎即服用了別嘌醇進行治療，屬于不合理用藥。

1例75歲女性患者[14]，有青霉素、頭孢菌素、磺胺類藥物、抗痛風藥過敏史。因右肱骨外科頸骨折、高血壓病、痛風性腎病入院，口服別嘌醇片0.2 g，tid，第2天即出現(xiàn)皮疹，之后進行性發(fā)展為中毒性表皮壞死松解癥。別嘌醇片說明書指出有肝腎功能損害及老年人應謹慎用藥，并減少日用藥劑量，對本品過敏、嚴重肝腎功能不全和明顯血細胞低下者禁用。此病例為老年人，有抗痛風藥過敏史，痛風性腎病，但臨床治療中沒引起注意，別嘌醇用法每次0.2 g，tid，并沒有適當減少用量，也屬于不合理用藥范疇。

3.6 別嘌醇致死亡病例分析

13例死亡病例中，10例為60歲以上的老年人，平均年齡為68歲，因其本身基礎疾病多、年長體弱，發(fā)生АDR的概率和嚴重程度也相應增大。死亡病例中有6例為剝脫性皮炎，藥物過敏引起的剝脫性皮炎是藥疹中最嚴重的一種，發(fā)病急驟，嚴重損傷皮膚及黏膜，往往并發(fā)感染，繼而損傷肝、腎及肺等臟器，嚴重者可出現(xiàn)休克，危及生命，病死率較高。說明書中明確注明，該藥可導致剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、重癥多形紅斑型藥疹、藥物超敏綜合征，嚴重可導致死亡，用藥時告知患者用藥期間應注意多飲水，使尿液呈中性或堿性以促進尿酸的排泄，一旦出現(xiàn)皮疹等癥狀，立即停藥，及時到醫(yī)院診治。

3.7 預防措施與治療建議

臨床應用別嘌醇時一旦發(fā)現(xiàn)不良反應，應立即停藥，對于病情嚴重者早期采用大劑量、短療程的糖皮質激素治療，病情緩解后緩慢減量，并警惕復發(fā)。近年來，也有對于伴免疫功能低下或重癥感染不宜行糖皮質激素治療者，給予丙種球蛋白沖擊療法或丙種球蛋白聯(lián)用糖皮質激素進行治療，取得良好預后的報道。在激素治療同時，還應采取注意皮膚護理、加強營養(yǎng)支持、積極預防感染等綜合治療措施，以改善患者預后。近年來有報道服用別嘌醇后飲酒致雙硫侖樣反應[15]，因此還要提示患者服用別嘌醇期間不要飲酒，以避免類似不良反應的發(fā)生。

綜上，別嘌醇是能抑制尿酸合成的口服藥物，在痛風和高尿酸血癥的患者中使用廣泛，不良反應較多且可導致嚴重的后果，因此提示臨床在使用該藥品時應高度重視，合理應用，以免造成嚴重后果。

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Literature analysis on 114 cases of allopurinol-induced adverse drug reactions

YUАN Hua1, LI Jing-hua2, FENG Yu-fei1
(1. Department of Pharmaceutical Science, Beijing Hospital, Beijing 100730, China; 2. Zhengzhou Central Hospital Аffiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450007, China)

R971+.1

А

1672 - 8157(2016)06 - 0359 -04

2016-07-14

2016-09-02）

袁華，女，主管藥師，主要從事藥品調劑工作。E-mail：xiaohua3434@sina.com