血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死

李朱勤 劉武 鄧宇平 等

【摘要】 目的：探討血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能與血清NSE水平的影響。方法：選取2014年8月-2015年8月本院急性腦梗死患者50例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，全部患者均采用血管內(nèi)介入治療，對(duì)照組患者采用常規(guī)治療方案，觀察組患者在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上采用尤瑞克林治療。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，比較兩組患者臨床療效神經(jīng)功能與血清NSE水平的差異。結(jié)果：觀察組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后第7、14天，兩組患者NIHSS評(píng)分與血清NSE水平均明顯低于治療前，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后第7、14天，觀察組患者上述指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林有助于顯著改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能與血清NSE水平，從而改善疾病預(yù)后狀況，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 血管內(nèi)介入； 尤瑞克林； 急性腦梗死； 神經(jīng)功能； NSE

Effect of Nerve Function and Serum NSE Level of Intravascular Interventional Therapy Combined with Urinary Kallikrein on Acute Cerebral Infarction/LI Zhu-qin，LIU Wu，DENG Yu-ping，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：049-052

【Abstract】 Objective： To evaluate the effect of nerve function and serum NSE level of intravascular interventional therapy combined with Urinary Kallikrein on acute cerebral infarction. Method： 50 patients with acute cerebral infarction were selected in our hospital during August 2014 to August 2015， using the random number table method， the patients were divided into observation group and control group. All patients were treated by endovascular interventional therapy， the control group was treated with conventional therapy，the observation group was given Urinary Kallikrein in the based on control group. Serum neuron specific enolase （NSE） were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA），and the differences of clinical efficacy， neurological function and serum NSE level between the two groups were compared. Result：The total effective rate in the observation group was significantly higher than that control group， the difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）. After treatment with 7 d and 14 d， all patients NIHSS score and serum NSE levels were significantly lower than pre-therapy， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment with 7 d and 14 d， the above indexes between the observation group were significantly lower than control group， the differences were statistically significant between the two groups （P<0.05）. Conclusion：Intravascular intervention combined with Urinary Kallikrein helps to significantly improve neurologic function and serum NSE level for acute cerebral infarction， so as to improve the disease prognosis， it is worth of clinical application.

【Key words】 Intravascular interventional therapy； Urinary Kallikrein； Acute cerebral infarction； Nerve function； Neuron specific enolase

First-authors address：Huizhou Central Peoples Hospital，Huizhou 516001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.014

腦動(dòng)脈閉塞容易導(dǎo)致急性腦梗死，是導(dǎo)致患者殘疾與死亡的重要因素。血管內(nèi)介入治療包括機(jī)械取栓與動(dòng)脈溶栓治療，有助于開(kāi)通閉塞血管[1]。目前，相關(guān)文獻(xiàn)[2]顯示，血管內(nèi)介入在改善急性腦梗死患者的預(yù)后狀況中具有重要的意義。血清NSE水平的變化為急性腦梗死患者的疾病診斷與治療提供指導(dǎo)意義。急性腦梗死患者的治療原則為有效恢復(fù)腦組織的血液灌注量，減輕腦組織缺血再灌注損傷程度，保護(hù)腦缺血半暗帶[3]。但關(guān)于血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林（尿蛋白水解酶提取物）對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能與血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平的影響研究較為罕見(jiàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月-2015年8月本院急性腦梗死患者50例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，觀察組25例，男15例，女10例，年齡35～78歲，平均（56.87±5.18）歲，大動(dòng)脈腦梗死17例，心源性腦栓塞6例，小動(dòng)脈腔隙性腦梗死3例，合并癥：高血壓5例，糖尿病2例，高血脂1例；對(duì)照組25例，男16例，女9例，年齡36～77歲，平均（56.48±3.01）歲，大動(dòng)脈腦梗死18例，心源性腦栓塞5例，小動(dòng)脈腔隙性腦梗死2例，合并癥：高血壓5例，糖尿病

1例，高血脂1例。兩組患者在性別、年齡、疾病類(lèi)型與合并癥等一般資料間的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。全部患者同意參加本研究試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。本研究試驗(yàn)經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 全部患者經(jīng)顱腦CT、MRI證實(shí)為急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，年齡≥18歲，病程<4.5 h，NIHSS評(píng)分≥7分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 顱腦CT、MRI證實(shí)顱腦出血或腦梗死病灶存在出血性改變，合并心臟、肝臟與腎臟等器官功能不全，服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、藥物過(guò)敏與體質(zhì)過(guò)敏，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與精神性疾病等疾病患者。

1.3 治療方法 全部患者均采用血管內(nèi)介入治療，對(duì)照組患者采用常規(guī)治療方案，觀察組患者在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上采用尤瑞克林治療。

1.3.1 血管內(nèi)介入治療 采用Seldinger穿刺法經(jīng)股動(dòng)脈置入動(dòng)脈鞘，采用5F導(dǎo)管行腦血管造影，采用碘海醇作為造影劑，采用微導(dǎo)管尖端盡量接近閉塞病變血管區(qū)域，采用尿激酶或阿替普酶溶栓治療，對(duì)溶栓無(wú)效的大動(dòng)脈閉塞的血管則采用機(jī)械取栓，治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率、血壓與心電圖，血管內(nèi)介入治療后行急診頭顱CT檢查。

1.3.2 常規(guī)治療 丹參川芎嗪（商品名：川參通，生產(chǎn)企業(yè)：貴州益佰興業(yè)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H52020959，規(guī)格：5 mL/支）10 mL+0.9氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d；阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，生產(chǎn)企業(yè)：德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078，規(guī)格：100 mg/片）100 mg，口服，1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d；同時(shí)配合降血糖、降壓與調(diào)脂藥物，避免采用任何腦保護(hù)藥物。

1.3.3 尤瑞克林治療 觀察組患者在對(duì)照組患者的基礎(chǔ)上采用尤瑞克林注射液（廣東天普生化醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065）0.15PNA+0.9%氯化鈉注射液200 mL靜脈滴注30～60 min，1次/d，療程14 d。

1.4 檢測(cè)方法 全部患者于住院當(dāng)天與治療7、14 d空腹收集靜脈血液標(biāo)本3 mL，置于試管中，采用1500 r/min離心操作10 min，采用移液器采集上層血清置于含刻度的離心管內(nèi)-20 ℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，嚴(yán)格按照NSE試劑盒（瑞典CanAg Diagnostics 公司生產(chǎn)）說(shuō)明書(shū)操作。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 參照《急性腦梗死的臨床診治指南》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中對(duì)于殘疾程度0級(jí)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutes Health Stroke Scale ，NIHSS）評(píng)分降低>90%評(píng)定為痊愈；殘疾程度Ⅰ～Ⅲ級(jí)， NIHSS評(píng)分降低>45%評(píng)定為顯效；殘疾程度Ⅰ～Ⅲ級(jí)，NIHSS評(píng)分降低>17%評(píng)定為有效； NIHSS評(píng)分降低≤17%評(píng)定為無(wú)效。治療總有效=痊愈+顯效+有效。

1.5.2 神經(jīng)功能 參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）標(biāo)準(zhǔn)[6]，比較兩組患者治療前、治療后第7、14天時(shí)間段NIHSS評(píng)分的差異。

1.5.3 血清NSE水平 比較兩組患者治療前、治療后第7、14天時(shí)間段血清NSE水平的差異。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 觀察組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=6.42，P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較 例（%）

組別 痊愈 顯效 有效 無(wú)效 治療

總有效

觀察組（n=25） 4（16.00） 14（56.00） 5（20.00） 2（8.00） 23（92.00）

對(duì)照組（n=25） 2（8.00） 11（44.00） 5（20.00） 8（32.00） 17（68.00）

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分的比較 治療前，兩組患者NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后第7、14天兩組患者NIHSS評(píng)分均明顯低于治療前，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后第7、14天，觀察組患者NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，兩組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后NSE水平的比較 治療前，兩組患者血清NSE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后第7、14天兩組患者血清NSE水平均明顯低于治療前，治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后第7、14天，觀察組患者血清NSE水平明顯低于對(duì)照組，兩組患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分的比較（x±s） 分

組別 治療前 治療后第7天 治療后第14天

觀察組（n=25） 20.54±6.52 13.25±3.21* 9.05±1.24*

對(duì)照組（n=25） 20.49±6.47 15.89±4.68* 13.14±5.01*

t值 0.03 2.33 3.96

P值 >0.05 <0.05 <0.05

*與同組治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者治療后NSE水平的比較（x±s） μg/L

組別 治療前 治療后第7天 治療后第14天

觀察組（n=25） 20.13±4.11 11.21±3.28* 7.21±1.21*

對(duì)照組（n=25） 20.15±3.25 18.57±4.01* 8.69±1.43*

t值 0.02 7.10 3.95

P值 >0.05 <0.05 <0.05

*與同組治療前比較，P<0.05

2.4 兩組患者藥物不良反應(yīng)情況 觀察組患者治療期間出現(xiàn)血壓一過(guò)性降低1例，降低靜脈滴注速度后逐漸緩解，所有患者均未見(jiàn)心肝腎功能異常。

3 討論

尤瑞克林是指尿液蛋白水解酶提取物之一，通過(guò)激活自身激肽原酶-激肽系統(tǒng)，從而將激肽原向血管舒張素與激肽轉(zhuǎn)化，從而擴(kuò)張腦缺血區(qū)的血管，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)與新生血管形成，從而保護(hù)缺血區(qū)半暗帶。同時(shí)，尤瑞克林通過(guò)促進(jìn)激肽原釋放血管活性激肽，并選擇性擴(kuò)張腦細(xì)小動(dòng)脈，從而改善缺血腦組織的血氧供應(yīng)，促進(jìn)缺血腦組織新生血管形成[7]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神經(jīng)元受損的敏感性指標(biāo)，在評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度中具有高度的特異度。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，急性腦梗死患者存在的腦梗死病灶組織及其腦梗死周?chē)毖氚祹幘嬖诖罅克劳龅纳窠?jīng)元，導(dǎo)致NSE經(jīng)血-腦脊液屏障進(jìn)入血液，導(dǎo)致血清NSE水平限制增加[8]。同時(shí)，烯醇化酶是糖酵解代謝過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白酶之一，廣泛存在于機(jī)體中，在參與機(jī)體糖酵解代謝過(guò)程中具有重要的作用[9]。NSE是糖酵解代謝過(guò)程中的烯醇化酶γγ亞型，存在與人類(lèi)大腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞與神經(jīng)元中，具有高度的組織特異。當(dāng)腦組織損傷、重度、缺氧與缺血形成時(shí)，腦組織的細(xì)胞膜完整性受損，NSE從細(xì)胞內(nèi)釋放，由于急性腦梗死患者的血-腦脊液屏障具有一定程度的破壞，導(dǎo)致NSE進(jìn)入血液循環(huán)[10]。大量文獻(xiàn)[11]證實(shí)，血清NSE是神經(jīng)元缺損的重要標(biāo)志性蛋白酶，具有高度的敏感性，在神經(jīng)功能缺損中具有重要的定量評(píng)估意義。本研究探討尤瑞克林聯(lián)合血管內(nèi)介入治療急性腦梗死患者對(duì)神經(jīng)功能缺損程度的影響。

本研究結(jié)果顯示，血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林治療患者治療總有效率由單純血管內(nèi)介入治療患者的68.00%明顯提高至92.00%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林治療在改善血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林藥物療法有助于顯著改善急性腦梗死患者單純血管內(nèi)介入治療的臨床療效，兩者聯(lián)合治療具有重要的臨床價(jià)值。治療前，血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林治療與單純血管內(nèi)介入治療患者NIHSS評(píng)分、血清NSE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），揭示了兩者具有資料的可比性，其中經(jīng)治療后后第7、14天，兩組患者NIHSS評(píng)分、血清NSE水平較治療前均具有一定程度的改善，揭示了血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林治療與單純血管內(nèi)介入治療在改善神經(jīng)功能缺損程度中的意義顯著，其中血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林治療患者NIHSS評(píng)分、血清NSE水平的改善幅度明顯高于單純血管內(nèi)介入治療患者，提示了血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林藥物療法在神經(jīng)功能缺損程度中的改善程度具有明顯的優(yōu)勢(shì)[12]。尤瑞克林具有促進(jìn)腦損傷新生血管形成。相關(guān)動(dòng)物模型實(shí)踐證實(shí)，在動(dòng)物缺血模型的腦組織中加入尤瑞克林基因有助于改善腦缺血程度，增加腦缺血預(yù)適應(yīng)功能[13]。同時(shí)，將尤瑞克林基因加入大腦中動(dòng)脈閉塞的動(dòng)物模型的腦室內(nèi)有助于顯著降低腦缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)功能缺損程度，從而促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞存活，避免神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡、炎癥組織浸潤(rùn)[14]。同時(shí)，尤瑞克林通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元再生，移植超氧化物產(chǎn)生，降低還原型輔酶Ⅱ活性，從而降低腦缺血再灌注損傷程度，從而改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度，降低NIHSS評(píng)分與血清NSE水平。同時(shí)，本研究?jī)H出現(xiàn)1例血壓一過(guò)性降低，與相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)的尤瑞克林在心腦血管疾病治療中具有高度的藥物安全性具有一致性。尤瑞克林具有高度藥物安全性的主要原因?yàn)椋河热鹂肆滞ㄟ^(guò)選擇性作用于腦缺血區(qū)的血管，促進(jìn)血管擴(kuò)張，從而藏家腦組織缺血區(qū)域的血流灌注量，從而改善腦組織微循環(huán)，改善腦梗死病灶組織的供血，而對(duì)正常區(qū)域的腦血管幾乎無(wú)負(fù)面影響[15]。因此，血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林在急性腦梗死患者的治療中具有重要的價(jià)值。

綜上所述，血管內(nèi)介入聯(lián)合尤瑞克林有助于顯著改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能與血清NSE水平，從而改善疾病預(yù)后狀況，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-10-09） （本文編輯：蔡元元）