高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

鄧鵬飛 李遞通

【摘要】 同型半胱氨酸（Hcy）屬于一種含硫非必需氨基酸，其主要由必需氨基酸蛋氨酸于代謝過程中產(chǎn)生。它的DNA生理代謝作用通過甲基化作用而產(chǎn)生，而此過程受到葉酸、維生素B6、維生素B12調(diào)控。同型半胱氨酸的生理水平主要受到飲食、維生素?cái)z入及其水平的影響。高同型半胱氨酸血癥（eHcy）可由葉酸及維生素B12缺乏而產(chǎn)生。許多臨床疾患中都存在有高同型半胱氨酸血癥，其中包括心血管疾病、動(dòng)脈硬化、心肌梗死、腦卒中、癡呆、帕金森病、多發(fā)性硬化及癲癇。許多實(shí)驗(yàn)室及臨床研究也證實(shí)了同型半胱氨酸能對(duì)血管以及神經(jīng)系統(tǒng)均有直接的毒性作用。本文就最近高同型半胱氨酸血癥在各種神經(jīng)疾病中可能發(fā)揮的作用研究作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 高半胱氨酸； 葉酸； 神經(jīng)疾病

A Review of the Relationship between Hyperhomocysteinemia and Neurologic Disorders/DENG Peng-fei，LI Di-tong.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：145-148

【Abstract】 Homocysteine（Hcy） is a sulfur-containing amino acid which is generated during methionine metabolism.It proceeds with DNA physiological metabolism via methylation，a process governed by the regulation of folate，vitamins B6 and B12. Physiologic Hcy levels are primarily determined by dietary intake and vitamin status. Elevated plasma levels of Hcy （eHcy） can be caused by the deficiency of either vitamin B12 or folate，or a combination thereof.eHcy has been observed in several medical conditions，such as cardiovascular disorders，atherosclerosis，myocardial infarction，stroke，dementia，Parkinsons disease，multiple sclerosis and epilepsy.Lots of laboratories and clinical studies showed evidences of exertions of Hcy，especially eHcy，that directed toxic effects on both the vascular and nervous systems.This article provides a review of the current literature on the possible roles of eHcy relevant to various neurologic disorders.

【Key words】 Homocysteine； Folic acid； Neurologic disorders

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Yulin City，Yulin 537000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.041

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）屬于一種含硫非必需氨基酸，其主要由必需氨基酸蛋氨酸在代謝過程中產(chǎn)生。高同型半胱氨酸血癥（Elevated levels of Hcy or hyperhomocysteinemia，eHcy or HHcy）是腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素，已在大量臨床研究中得到了證實(shí)[1]，這是多數(shù)人所知道的。但同時(shí)大量研究也證實(shí)同型半胱氨酸與其他神經(jīng)科疾病間也關(guān)系密切。本文就高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)科疾病關(guān)系研究作一綜述。

1 Hcy代謝特點(diǎn)與致病機(jī)制

1.1 Hcy的代謝特點(diǎn) Hcy代謝途徑主要由兩條：（1）再甲基化途徑。以N5-甲基四氫葉酸為甲基的供體，維生素B12為輔助因子，在蛋氨酸合成酶催化下，再甲基化形成蛋氨酸，其中N5-甲基四氫葉酸是在N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（N5，N10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）催化下，通過葉酸循環(huán)生成的。故此途徑受N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）活性的影響。（2）在胱硫醚β-合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS）催化下，以維生素B6為輔因子，與絲氨酸縮合成胱硫醚，最終代謝為胱氨酸和α-丁酮酸，約50%的Hcy進(jìn)入該途徑。此途徑受胱硫醚β-合成酶（CBS）活性的影響。同型半胱氨酸既是S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，AdoMET）的前體，又是S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，AdoHcy）的代謝產(chǎn)物。AdoMET與AdoHcy的比值被稱為甲基化潛力（methylation potential，MP）[2]。AdoHcy作為MTHFR的變構(gòu)抑制劑和CBS的催化劑，是上述所說兩條代謝途徑之間的協(xié)調(diào)者[3]。

1.2 影響血Hcy水平的因素 維生素B6、維生素B12、葉酸是Hcy的代謝輔酶，它們的水平與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，故其水平與蛋氨酸、維生素B6、維生素B12及葉酸的飲食攝入有關(guān)。同時(shí)Hcy的水平與人的生活習(xí)慣也有關(guān)系，長(zhǎng)期吸煙、飲酒、過量飲用咖啡、運(yùn)動(dòng)減少均是Hcy升高因素[4]。年老以及腎功能損害也是Hcy升高的因素，而多進(jìn)食蔬菜、水果、面包則能降低Hcy水平[5]。

1.3 Hcy致病的病理機(jī)制 關(guān)于Hcy引起血管疾病的生理機(jī)制有很多，主要包括內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激增加、脂質(zhì)代謝紊亂以及增加血栓形成等[6]。血清Hcy水平增加使得血液黏滯程度增加、血液凝固；增加膽固醇的合成；增加氧化應(yīng)激反應(yīng)；減少載脂蛋白A1 的合成從而導(dǎo)致高密度脂蛋白降低；低密度脂蛋白升高，血液高凝狀態(tài)，均是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素[7]。同時(shí)也有研究表明少數(shù)健康人群中Hcy的水平亦與編碼MTHFR基因的基因型多態(tài)性有關(guān)[8]。

2 Hcy與神經(jīng)疾病的關(guān)系

2.1 Hcy與腦卒中 在世界范圍內(nèi)，腦卒中是造成患者死亡原因的第二大疾病。在很多國(guó)家，腦卒中是第一大的致殘性疾病。腦卒中包括缺血性及出血性兩大類疾病。許多前瞻性及回顧性的研究都表明，高半胱氨酸血癥是腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素 [9]。Yoo等[10]報(bào)道，腦卒中患者高Hcy血癥發(fā)生率達(dá)42.6%，而對(duì)照組發(fā)生率僅為10.1%。高Hcy血癥腦患者患腦微血管病的比率和多發(fā)性梗死的比率均增高。另一項(xiàng)涉及16 849例病例的Meta分析資料表明，血漿tHcy含量增加5 μmol/L，腦卒中的危險(xiǎn)性會(huì)增加1.65倍，若在原水平降低3 μmol/L，將會(huì)使腦卒中的危險(xiǎn)性降低24%[11]。Haapaniemia等[12]還測(cè)量了102例缺血性腦卒中患者在入院時(shí)、腦中風(fēng)后1周、1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)的血漿Hcy水平，并與102例對(duì)照進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，前者血漿Hcy水平在登記時(shí)明顯更低，但隨著時(shí)間推移，其水平比對(duì)照組逐漸升高，并且持續(xù)3個(gè)月。同時(shí)，血漿Hcy水平還與年齡顯示出正相關(guān)。入院時(shí)卒中患者降低的血漿Hcy水平可能會(huì)提示卒中急性時(shí)相反應(yīng)的強(qiáng)度。以上研究提示了Hcy可能在腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展以及病生理機(jī)制中起著重要作用。維生素的缺乏（包括葉酸、B12、B6）能導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，故補(bǔ)充相應(yīng)的維生素被寄予預(yù)防由此導(dǎo)致的疾病（如腦卒中）。葉酸的補(bǔ)給被認(rèn)為是最有效的降低同型半胱氨酸的手段，這是不斷的臨床研究所證實(shí)的。B12的補(bǔ)給相對(duì)獲益較小，而B6的補(bǔ)給的長(zhǎng)期獲益尚未被證實(shí)。每日補(bǔ)充葉酸400～1000 μg、B12 400～600 μg，B6 2～10mg被認(rèn)為是高同型半胱氨酸患者預(yù)防腦卒中的最基本用量[13]。但是上述預(yù)防腦卒中發(fā)病的手段的有效性尚未被完全證實(shí)。

2.2 Hcy與癡呆 癡呆是一種獲得性、可遺傳性、通常持續(xù)進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙。其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，估計(jì)5%～20%大于65歲的老年人存在癡呆[14]。許多臨床研究均揭示了eHcy與癡呆關(guān)系密切，eHcy被認(rèn)為是阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）發(fā)病的預(yù)測(cè)因素，而AD則是老年人中最常見的一類癡呆[15]。一些前瞻性臨床研究標(biāo)明了eHcy是促使癡呆形成、大腦皮質(zhì)萎縮進(jìn)展為AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，eHcy不僅影響AD發(fā)病而且影響其進(jìn)展過程及癥狀的持續(xù)[15]。eHcy對(duì)癡呆發(fā)病影響最主要為eHcy作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)相競(jìng)爭(zhēng)[15]，同時(shí)eHcy可引起一系列生理過程從而破壞血腦屏障導(dǎo)致血管性癡呆的發(fā)生。因eHcy與某些維生素缺乏有關(guān)，故目前仍不清楚是否由于維生素缺乏或eHcy抑或兩者同時(shí)存在引起認(rèn)知功能的下降，有研究認(rèn)為，葉酸及復(fù)合維生素B的攝入，對(duì)可發(fā)展為癡呆有關(guān)的大腦皮層萎縮有預(yù)防效果[16]。但另一些研究則對(duì)每日攝入2 mg葉酸、25 mg B6及400μg B12的患者進(jìn)行2年隨訪觀察，未發(fā)現(xiàn)其阿爾茨海默病評(píng)估量表評(píng)分與安慰劑組相比有明顯改善[17]。更有甚者，高劑量葉酸攝入使患者的情景記憶力、總的情景記憶力和大腦半球認(rèn)知功能變得更差，盡管這些研究結(jié)果仍需進(jìn)一步確認(rèn)[18]。

2.3 Hcy與帕金森病 帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是由于中腦黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元減少導(dǎo)致的一種不斷進(jìn)展的神經(jīng)變性性疾病，以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、姿勢(shì)異常以及肌張力升高為主要特征。其病因?qū)W尚未十分清楚，但是一些先天性及后天環(huán)境因素比如：年齡、遺傳性[18]，毒素比如殺蟲劑、甲基苯基四氫吡啶、重金屬、其他一些有毒物質(zhì)、顱腦外傷、營(yíng)養(yǎng)不良多被認(rèn)為與其發(fā)病有關(guān)。生活方式包括吸煙、喝咖啡等對(duì)于PD進(jìn)展有一定作用[19]。最近的一些研究表明，PD患者存在著高同型半胱氨酸血癥，而eHcy則有可能影響PD神經(jīng)元變性的病理過程[20]。傳統(tǒng)的人類多巴胺能神經(jīng)元和動(dòng)物模型是一研究PD發(fā)病機(jī)理的重要手段[21]。缺乏葉酸的實(shí)驗(yàn)鼠飲食導(dǎo)致eHcy發(fā)生，而且增加對(duì)神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）的敏感性，這與PD發(fā)病原理相似，這就揭示了eHcy致使多巴胺神經(jīng)元變得易受損害。從而加速了PD的發(fā)病和進(jìn)展過程[22]。傳統(tǒng)的PD治療方法對(duì)血漿Hcy有著復(fù)雜影響。左旋多巴——被認(rèn)為治療PD最有效藥物，可通過兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的甲基化作用導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥發(fā)生。服用左旋多巴患者存在著eHcy，這一點(diǎn)是在人類臨床研究中被證實(shí)的[23]，而左旋多巴導(dǎo)致eHcy則能被托卡朋所阻止，而托卡朋則是一種COMT（兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶）抑制劑[24]。但眾多的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究仍不能證實(shí)eHcy是PD獨(dú)立危險(xiǎn)因素。eHcy可能在PD發(fā)病機(jī)理中的作用仍需進(jìn)一步證實(shí)[25]。

2.4 Hcy與多發(fā)性硬化 多發(fā)性硬化是一種自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥脫髓鞘疾病。遺傳及環(huán)境因素的相互影響均會(huì)啟動(dòng)炎癥脫髓鞘的進(jìn)程。有趣的是，在多發(fā)硬化患者中發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥單獨(dú)存在，而不伴隨免疫激活以及B12、B16與葉酸缺乏，這就提示了eHcy在多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)理上充當(dāng)一定的角色[26]。在排除葉酸或維生素B12缺乏情況影響下，一些臨床研究均發(fā)現(xiàn)了多發(fā)性硬化的同型半胱氨酸水平明顯高于對(duì)照組[27]。然而在一個(gè)對(duì)希臘人群的研究中，多發(fā)性硬化患者未發(fā)現(xiàn)血清同型半胱氨酸的升高[28]。多發(fā)性硬化與Hcy關(guān)系仍需進(jìn)一步臨床研究。

2.5 Hcy和癲癇 癲癇由大腦皮層神經(jīng)元的異常放電產(chǎn)生，以反復(fù)發(fā)作性、突發(fā)性為其主要特點(diǎn)。在癲癇患者中也發(fā)現(xiàn)了高同型半胱氨酸的存在，但其存在可能與癲癇患者服用抗癲癇藥物（比如丙戊酸鈉、托吡酯、奧卡西平）的不良反應(yīng)有關(guān)，特別是在MTHFR677C-T和1298A-C基因多態(tài)性的患者[29]。正如以上所述，這些患者的MTHFR酶活性的降低導(dǎo)致了高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生[30]。Gorgone等[31]在對(duì)長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物的58例癲癇并伴有eHcy患者的頭顱MRI的研究中發(fā)現(xiàn)其大腦皮層萎縮的幾率大于60例年齡及性別配對(duì)的對(duì)照組患者。由此他們推斷eHcy和聯(lián)合用藥是癲癇患者大腦皮層萎縮的原因[31]。有關(guān)癲癇與eHcy的關(guān)系需更多研究。

2.6 Hcy和周圍神經(jīng)疾病 周圍神經(jīng)疾?。≒eripheral neuropathy，PN）是中老年人較常見的神經(jīng)疾患。根據(jù)其受累神經(jīng)纖維類型不同，其可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng)、自主神經(jīng)受累癥狀。其有多種不同的病因?qū)W：代謝學(xué)說、感染性、炎癥性、中毒學(xué)說（包括藥物性及放射性中毒）、營(yíng)養(yǎng)不良性、遺傳性以及自身免疫介導(dǎo)性學(xué)說。最近的臨床研究表明，eHcy使糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變得普遍，或使先前存在的糖尿病周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重程度加重[32]。在對(duì)483例成年人社區(qū)群體研究中，Bruce等[32]對(duì)未確診為糖尿病而具有周圍神經(jīng)病的高發(fā)病率群體進(jìn)行研究表明，通過Logistic多因素回歸分析表明，在控制年齡、性別、低教育水平、糖化血紅蛋白和吸煙等因素的影響后，eHcy與周圍神經(jīng)病獨(dú)立相關(guān)。eHcy作為增加糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病率獨(dú)立相關(guān)因素在隨后的一系列臨床研究中均被證實(shí)[33-34]。有趣的是，因?yàn)榭古两鹕∷幬锟蓪?dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，在使用左旋多巴治療的帕金森病合并高同型半胱氨酸血癥患者中，具有周圍神經(jīng)病的高發(fā)病率[35]，這就表明了高同型半胱氨酸血癥與周圍神經(jīng)病發(fā)展存在著一定的關(guān)系。

3 總結(jié)與展望

在許多神經(jīng)科疾病中都發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥的存在，因此早期干預(yù)致使血清同型半胱氨酸維持在正常水平，可能對(duì)預(yù)防高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致的細(xì)胞損害及機(jī)能障礙有益。但是現(xiàn)有的臨床研究卻得出不一致結(jié)論。盡管爭(zhēng)論持續(xù)，但對(duì)eHcy與神經(jīng)疾病關(guān)系的回顧，可以對(duì)它們之間的關(guān)系有了更好的了解，也為進(jìn)一步臨床及基礎(chǔ)研究提供了理論基礎(chǔ)。期待日后有對(duì)它們關(guān)系更進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2015-10-21） （本文編輯：蔡元元）