2012～2014年我院抗腫瘤藥物超說明書用藥調(diào)查分析與合理性評價

付文婷 王科燕 宋春莉

[摘要] 目的 了解新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院（以下簡稱“我院”）抗腫瘤藥超說明書用藥情況，探討抗腫瘤藥物應用合理性評價方法。 方法 隨機抽取我院2012～2014年應用抗腫瘤藥物醫(yī)囑的成年人出院病歷，根據(jù)藥品說明書，分析超說明書用藥情況。結(jié)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）相關(guān)惡性腫瘤臨床實踐指南，對超說明書用藥進行合理性評價。 結(jié)果 共抽取3600份病歷，含8895條抗腫瘤藥醫(yī)囑。其中，超說明書用藥醫(yī)囑2868條，占32.24%。超說明書用藥發(fā)生率較高的抗腫瘤藥依次為抗腫瘤抗生素（48.72%）、其他抗腫瘤藥物（36.33%）及烷化劑（30.99%）；超說明書用藥類型前3位的是超適應證（44.98%）、超溶媒用量（38.91%）及溶媒品種（7.53%）。參照NCCN指南進行合理性評價，其中65.48%超說明書用藥不合理，不合理的情況主要為溶媒用量、溶媒品種、給藥途徑。 結(jié)論 我院抗腫瘤藥超說明書使用普遍存在，部分超說明書使用有一定的合理性。醫(yī)院應完善醫(yī)囑系統(tǒng)，規(guī)范護理操作，臨床藥師積極參與并干預抗腫瘤藥物的應用，以確?；熁颊哂盟幍陌踩行?，優(yōu)化治療方案。

[關(guān)鍵詞] 抗腫瘤藥物；超說明書用藥；合理用藥

[中圖分類號] R969.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）03（b）-0146-04

[Abstract] Objective To investigate the off-label use of antitumor agents in the Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University （“our hospital” for short）， in order to discuss the evaluation method for rationality use of antitumor agents application. Methods The adults medical records which used antitumor agents in our hospital from 2012 to 2014 were sampled at random， according to drug instruction， the situation of off-label use was analyzed. Then combination of National Comprehensive Cancer Network （NCCN） clinical practice guideline， the rationality of off-label use was evaluated. Results A total of 3600 medical records were sampled， including 8895 orders of antitumor agents， 2868 （32.24%） orders had off-label. The high incidence of off-label of the antitumor agents were antitumor antibiotics （48.72%）， other antitumor agents （36.33%） and alkylating agents （30.99%）. The problems such as over-indication （44.98%）， over-solvent volume （38.91%） and over-solvent varieties （7.53%） were the main medication type of off-label. Reference to the NCCN guide for reasonable evaluation， 65.48% off-label uses were unreasonable， mainly including the solvent volume， solvent type， route of administration. Conclusion The off-label medication of antitumor agents in our hospital is widespread， and some of the use is reasonable. The hospital should improve the doctor's order system， regulate the operation of nursing， clinical pharmacists actively participate in and interfere with the application of antitumor agents， in order to ensure the safety and effectiveness of drug treatment in patients with chemotherapy， and optimize the treatment plan.

[Key words] Cancer agents； Off-label use； Rational drug use

藥品說明書是經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準、藥品生產(chǎn)企業(yè)提供、用以指導安全合理使用藥品的技術(shù)性資料和法定文件，包含藥品有效性和安全性等重要科學數(shù)據(jù)和信息[1]。美國醫(yī)療機構(gòu)藥師協(xié)會將超說明書用藥定義為：藥品使用的適應證、給藥途徑、劑量或適應人群不在美國食品藥品管理局（FDA）批準的說明書之內(nèi)的用法[2]。近年來，超說明書問題引發(fā)的藥品安全性、有效性、醫(yī)療責任、倫理學以及醫(yī)保報銷等一系列問題受到廣泛關(guān)注[3-6]。超說明書用藥現(xiàn)象在臨床普遍存在[7-8]。中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會對24家醫(yī)院填報的1652項超說明書用藥涉及的998個藥品的超說明書用藥情況進行分析，抗腫瘤藥物排名首位[9]。部分抗腫瘤藥物有明確毒副作用，可給人體帶來傷害，對抗腫瘤藥物的應用需謹慎合理[10-11]。本研究通過調(diào)查新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院（以下簡稱“我院”）抗腫瘤藥物超說明書情況，對其合理性進行點評，針對超說明書用藥存在的問題提出建議，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2014年12月，每月隨機抽取我院出院歸檔病歷中應用抗腫瘤藥物的病歷100份，排除診斷分期不明確的病歷，如惡性胸腔積液；兒童患者病歷；參與藥物臨床試驗的患者病歷。

1.2 方法

采用Microsoft Excel 2010記錄抽取病歷中以下數(shù)據(jù)：患者年齡、身高、體重、臨床診斷、藥品分類（參照《新編藥物學》[12]）、藥品名稱（通用名稱和商品名稱）、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑。

超說明書用藥判斷標準：根據(jù)中國國家藥品食品監(jiān)督管理局批準的最新版藥品說明書，從適應證、單次劑量、用藥頻次、用藥途徑、溶媒品種和溶媒用量6方面，對每份病歷中抗腫瘤藥物的醫(yī)囑逐條逐項判斷是否與說明書相符，若不相符則判斷其存在超說明書用藥。

合理性評價以目前得到全球腫瘤領(lǐng)域醫(yī)師認可和遵循的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）各類腫瘤指南為依據(jù)。根據(jù)NCCN指南發(fā)布時間，評價相應抽查時間的醫(yī)囑。符合指南規(guī)范的醫(yī)囑評價為合理。

2 結(jié)果

2.1 總體情況

共抽取3600份腫瘤患者化療病例，含抗腫瘤藥物醫(yī)囑8895條，涉及抗腫瘤藥物49種，其中，超說明書用藥醫(yī)囑2868條，占32.24%。

2.2 不同類別抗腫瘤藥物超說明書用藥情況

我院使用率較高的抗腫瘤藥物主要是植物來源的抗腫瘤藥物及其衍生物（27.32%）、其他抗腫瘤藥（25.53%）和抗腫瘤抗生素（15.79%）。超說明書用藥發(fā)生率居前3位的是抗腫瘤抗生素（48.72%）、其他抗腫瘤藥物（36.33%）、烷化劑（30.99%）。見表1。

2.3 超說明書用藥類型情況

超說明書類型排名前3位的分別為超適應證（44.98%）、溶媒用量（38.91%）及溶媒品種（7.53%），未發(fā)現(xiàn)超用藥頻次現(xiàn)象。見表2。奧沙利鉑超適應證發(fā)生率最高達50.00%，超溶媒用量及品種發(fā)生率最高的均為表柔比星。

2.4 超說明書用藥不合理情況

以NCCN指南為依據(jù)，經(jīng)再次評價，65.48%的超說明書用藥不合理，其中不合理的情況主要為溶媒用量、溶媒品種、給藥途徑，而超適應證及單次劑量部分符合指南治療規(guī)范。見表3。

3 討論

超說明書用藥作為臨床實踐中普遍實施的行為，我國相關(guān)立法并未予以明確禁止?？v觀相關(guān)法條的規(guī)定，超藥品說明書用藥也僅僅在民法的領(lǐng)域有一定涉及，屬于民法中的非缺陷藥品侵權(quán)責任。非缺陷藥品涉及違反《侵權(quán)責任法》規(guī)定，造成患者人身損害承擔侵權(quán)責任的常見行為有擅自進行藥物臨床試驗；非為患者利益的改變藥物適應證、用法用量；沒有依據(jù)的聯(lián)合用藥；未盡到審慎義務（不良反應、過敏、療效、對藥物的認知程度）；其他用藥錯。可見，目前國內(nèi)相關(guān)立法對超說明書用藥這一情況留有合法存續(xù)的空間。但是，如果超藥品說明書用藥給患者造成了損害，醫(yī)務人員超說明書用藥行為不符合診療規(guī)范，將被認定為醫(yī)療事故，醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務人員共同承擔責任。因此，超說明書用藥應根據(jù)其合理與否判定其是否具有合法性，超說明書合理性的評價至關(guān)重要[13-16]。

由國內(nèi)相關(guān)學術(shù)委員會最新發(fā)布的《超說明書用藥專家共識》[9]，將超說明書用藥證據(jù)支持分為五個等級，筆者根據(jù)該共識建議可使用級的證據(jù)：國內(nèi)外醫(yī)學和藥學學術(shù)機構(gòu)發(fā)布指南認可的超說明書用藥，以目前得到全球腫瘤領(lǐng)域醫(yī)師認可和遵循的NCCN指南作為本次調(diào)查合理性評價的標準。結(jié)合臨床實踐指南評價，從說明書用藥類型來看，其中給藥途徑、溶媒用量及品種的超說明書用藥類型不合理，而超適應證及單次劑量部分超說明書用藥具有一定合理性。用藥頻次中，注射用抗腫瘤藥物的給藥頻次多數(shù)按照化療周期給予，單次病歷醫(yī)囑未發(fā)現(xiàn)超說明書用藥現(xiàn)象，口服制劑用藥頻次也符合說明書用法。

3.1 超適應證用藥

超說明書用藥中超適應證發(fā)生率最高的奧沙利鉑，其說明書批準適應證為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。而NCCN指南中奧沙利鉑還可用于胃癌術(shù)前、圍術(shù)期、術(shù)后及遠處轉(zhuǎn)移或局部進展腫瘤化療[17]。同樣的還包括多西他賽，適應證主要涉及局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細胞肺癌的治療，在NCCN指南中卵巢癌、宮頸癌及胃癌等全身治療原則也包含多西他賽的化療方案[17-19]。本次調(diào)查及評價結(jié)果顯示，超適應證中有74.42%符合臨床治療規(guī)范。由此可見，說明書在適應證內(nèi)容新增審批上遠遠滯后于臨床實踐。對于目前國內(nèi)尚無關(guān)于超說明書用藥立法的情況下，藥品說明書的更改，擴大其適應證并不是簡單以相關(guān)治療指南、診療規(guī)范或?qū)＜夜沧R為依據(jù)，需要制藥企業(yè)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提供大量安全性及有效性的相關(guān)科學數(shù)據(jù)，并且通過嚴格的審查。制藥企業(yè)可能需要增設相應崗位的專業(yè)技術(shù)人員，且在數(shù)據(jù)收集、整理過程中勢必會消耗大量的時間，成本也必然增加。因此，制藥企業(yè)并未積極根據(jù)臨床治療的進展及實際應用情況更新藥品說明書，而是通過銷售人員直接向醫(yī)務人員進行學術(shù)宣傳，這種方式其學術(shù)內(nèi)容的客觀性可能存在偏差，在醫(yī)師診療過程中存在風險。

3.2 超溶媒用量及品種

溶媒的選擇與藥物穩(wěn)定性、濃度及藥效息息相關(guān)，對治療藥物的安全性與有效性至關(guān)重要。許多抗腫瘤藥物對溶媒品種及溶解終濃度說明書均有要求，如依托泊苷需用氯化鈉稀釋，濃度不超過0.25 mg/mL；吉西他濱需用氯化鈉稀釋，濃度不超過40 mg/mL；奧沙利鉑需溶于5%葡萄糖溶液濃度，達到0.2 mg/mL以上等。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，超溶媒品種及用量發(fā)生率最高的表柔比星，其終濃度要求不超過 2 mg/mL，在溶媒用量上醫(yī)囑開具不足。在溶媒品種選擇上，醫(yī)生開具醫(yī)囑時容易忽視不同廠家生產(chǎn)的同品種藥物要求不同，藥物輔料也存在差異，溶媒選擇也不相同。如我院現(xiàn)有的兩種卡鉑注射液，百時美施貴寶公司生產(chǎn)的卡鉑，其輔料為注射用水，配置時可選用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉稀釋到濃度為0.5 mg/mL的溶液，而另一種齊魯制藥有限公司所生產(chǎn)的卡鉑，輔料為甘露醇，需用5%葡萄糖注射液溶解，濃度為10 mg/mL，再加入5%葡萄糖注射液250～500 mL中靜脈滴注，兩者的溶媒品種與注射時終濃度的要求都不相同。另一方面，醫(yī)師在評估患者原發(fā)病及并發(fā)癥時，選擇不同溶媒品種和用量。如患者患有糖尿病，采用鹽水或用含糖溶媒時加用胰島素?？鼓[瘤藥物多為細胞毒藥物，應當嚴格按照說明書推薦選用溶媒[20-22]。

3.3 超用藥途徑

調(diào)查中超用藥途徑發(fā)生率較高的為吡柔比星、環(huán)磷酰胺，上述藥物由于較大的刺激性應靜脈推注，而靜脈滴注給予不適宜。另一些藥物如奧沙利鉑、吉西他濱等僅供靜脈滴注。超用藥途徑情況還包括腹腔給藥、胸腔給藥以及動脈灌注。值得一提的是，近年來隨著介入醫(yī)學的發(fā)展，腫瘤的介入治療中涉及抗腫瘤藥物的技術(shù)包括經(jīng)動脈栓塞/灌注化療術(shù)以及局部注射藥物，可應用于頭頸部、胸腹部、泌尿系及盆腔等惡性腫瘤的治療。介入治療具有局部藥物濃度高、全身毒副作用低的特點[23]。說明書中含動脈注射用法的抗腫瘤藥物包括吡柔比星、多柔比星、順鉑、氟尿嘧啶。本調(diào)查中采用動脈灌注的抗腫瘤藥物有伊立替康和吉西他濱，但說明書中未提及。動脈灌注化療區(qū)別于傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑，其藥代動力學、藥物毒副作用也有差異，藥物劑量、濃度與癌組織濃度、血藥濃度之間的關(guān)系尚需進一步研究，以實現(xiàn)臨床個體化最佳給藥方案。

3.4 超單次劑量

本次抽樣調(diào)查中抗腫瘤藥物單次劑量主要存在劑量不足的問題，抗腫瘤藥物劑量需考慮到患者臟器評估和前次化療的不良反應，因此未將用量不足情況計入超劑量用藥范圍。另外，抗腫瘤藥物多按體表面積計算給藥劑量，由于藥品本身規(guī)格限制，很難實現(xiàn)精準劑量，點評以劑量上限為依據(jù)。本項調(diào)查中長春新堿超單次劑量情況發(fā)生率最高，說明書中對于年齡大于65歲的患者，使用長春新堿最大量是1 mg/次，而本次調(diào)查中存在65歲以上的患者單次劑量用到2 mg。所涉及的病例患者均只出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的消化道反應和骨髓抑制，未見嚴重不良反應。再者，抗腫瘤藥物藥品說明書標識劑量與《中國藥典》及藥學參考書不一致，或與臨床實踐指南不一致[24]。

3.5 小結(jié)

抗腫瘤藥物不同于其他類藥物，治療應用時常常需要聯(lián)合用藥，且療程中需評估上周期化療方案的療效和不良反應，確定該周期的化療方案。本次調(diào)查中可見抗腫瘤藥物超說明書用藥部分合理，但僅從說明書評價抗腫瘤藥物合理應用具有一定局限性?？鼓[瘤藥物超說明書用藥類型除上述調(diào)查的類型，還包括給藥先后順序、化療水化、化療預處理等。制藥企業(yè)應當積極加快更新藥品說明書內(nèi)容，進一步補充和完善藥品說明書。醫(yī)療機構(gòu)在保障患者用藥安全有效的同時降低醫(yī)師執(zhí)業(yè)風險，需對超說明書用藥進行備案，制訂相應患者知情同意書，根據(jù)循證證據(jù)等級分級管理，有相應預警機制，并且定期評估。通過處方點評，杜絕不合理的超說明書用藥。在整個化療方案實施過程中，通過完善醫(yī)囑系統(tǒng)，規(guī)范護理操作，臨床藥師積極參與并干預抗腫瘤藥物的應用，以確?；熁颊哂盟幍陌踩行В瑑?yōu)化治療方案。

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（收稿日期：2015-12-10 本文編輯：程 銘）