非小細(xì)胞肺癌的免疫治療

王紫潤 戈偉

[摘要] 肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的85%。雖然靶向治療使部分晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者獲益，仍需要新的治療方法來針對(duì)NSCLC。免疫治療在黑色素瘤及腎細(xì)胞癌中的突出效果，使其成為腫瘤治療的一種新方法。免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤疫苗的研究數(shù)據(jù)表明，免疫治療在肺癌治療中有很大的前景。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；免疫治療；免疫檢查點(diǎn)；腫瘤疫苗

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）03（b）-0044-04

[Abstract] Lung cancer is one of the most common malignancies worldwide， with more than 85% of cases diagnosed non-small cell lung cancer. Although targeted therapy has led to a significant benefit in a selected group of patients with NSCLC， novel therapeutic approaches are needed. Immunotherapy， which has acquired outstanding efficacy in melanoma and renal cell carcinoma， has been a new method for tumor therapy recently. The data from study of immune checkpoint inhibitors and tumor vaccines suggestes that immunotherapy has a great potential in the treatment of lung cancer.

[Key words] Non-small cell lung cancer； Immunotherapy； Checkpoint inhibitors； Cancer vaccines

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤，轉(zhuǎn)移性肺癌的5年生存率低于5%[1]。腫瘤免疫療法是繼手術(shù)、化療、放療和靶向治療之后出現(xiàn)的一種新型的治療方法，被稱為癌癥治療的第五大療法。它是通過免疫介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞的一種治療方法，其意在通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)或利用各種方法刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)來抵抗腫瘤細(xì)胞[2]。近年來，隨著免疫治療的不斷發(fā)展，取得了許多令人鼓舞的研究成果。本文將全面闡述近年來有關(guān)非小細(xì)胞肺癌免疫治療方面的研究進(jìn)展。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)是通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來維持自身耐受并保護(hù)周圍組織的免疫抑制性通路，腫瘤細(xì)胞利用這一特性逃避免疫細(xì)胞的攻擊[3]。目前肺癌中研究最廣泛的兩個(gè)免疫檢查靶點(diǎn)即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性死亡（PD-1）受體。

1.1 CTLA-4

T細(xì)胞的活化受多種信號(hào)因子的調(diào)節(jié)。T細(xì)胞表面的CD28分子與APCs表面的CD80/CD86發(fā)生特異性集合，激活T細(xì)胞發(fā)揮殺傷腫瘤的效應(yīng)。但是，T細(xì)胞激活后表面高表達(dá)的CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合，阻斷T細(xì)胞的進(jìn)一步活化[4]。2011年針對(duì)此靶點(diǎn)的藥物Ipilimumab獲得FDA的批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療晚期黑色素瘤。Ipilimumab是可與CTLA-4特異性結(jié)合的單克隆抗體，能夠有效防止CTLA-4與相應(yīng)配體結(jié)合，使腫瘤對(duì)相關(guān)抗原產(chǎn)生快速的免疫應(yīng)答[5]。

Salvi等[6]對(duì)81名Ⅰ～Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)在非鱗狀上皮組織中CTLA-4過表達(dá)，且其表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后有一定的關(guān)系。Lynch 等[7]對(duì)204名患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)晚期應(yīng)用Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇和卡鉑可提高NSCLC患者的irPFS和PFS，OS改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，鱗癌患者的OS更長，這促進(jìn)了Ipilimumab在NSCLC中應(yīng)用的進(jìn)一步研究。Golden等[8]對(duì)一名64歲、有吸煙史的高加索男性肺癌患者應(yīng)用Ipilimumab聯(lián)合局部放療進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)不僅肺部局部腫塊得以控制，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝和骨）也得到驚人的控制，這個(gè)案例為放療聯(lián)合免疫治療可能有助于提高晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的預(yù)后提供了支持。

1.2 PD-1

PD-1是由PDCD1基因編碼的1型跨膜蛋白，是T細(xì)胞表面重要的抑制性受體。PD-1的配體有PD-L1和PD-L2[9]。受到T細(xì)胞攻擊的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1和PD-L2，并與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化，阻礙T細(xì)胞對(duì)腫瘤的抑制效應(yīng)，誘導(dǎo)免疫逃逸。目前有關(guān)PD1/PD-L1通路的研究主要包括兩個(gè)方面：一類是與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞上的PD-LI與之結(jié)合，即PD-1抗體；另一類是抑制腫瘤細(xì)胞表面PD-L1蛋白的表達(dá)，即PD-L1抗體。在NSCLC中，目前研究的PD-1抗體主要包括nivolumab、pembrolizumab；PD-L1抗體主要包括BMS-936559 （MDX1105）、MEDI4736、MPDL3280A。

Nivolumab（BMS-936558、ONO-4538）是完全的人IgG4單克隆抗體，是針對(duì)PD-1免疫檢查點(diǎn)的抑制劑，其主要通過干擾PD-1介導(dǎo)的信號(hào)通路，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫效應(yīng)。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)Nivolumab治療晚期NSCLC（129例）的mOS為9.9個(gè)月、RR為17%、中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（DOR）為17個(gè)月，總體耐受性較好，3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為14%[10]。Borghaei等[11]比較了Nivolumab和多西他賽對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)化療中或化療后仍進(jìn)展的非鱗狀NSCLC患者的療效，發(fā)現(xiàn)經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)的化療仍進(jìn)展的晚期非鱗狀NSCLC患者，應(yīng)用Nivolumab治療較多西他賽患者OS獲益更多（12.2比9.4個(gè)月）（P=0.002）。隨后Brahmer等[12]比較了Nivolumab和多西他賽對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)化療中或化療后仍進(jìn)展的晚期鱗狀NSCLC患者的療效（272名），與多西他賽組比較，Nivolumab組的OS改善更加顯著（9.2比6.0個(gè)月），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谝陨涎芯浚琋ivolumab于2015年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療在經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC。

Pembrolizumab（MK-3475，lambrolizumab）是高選擇性抗PD-1的人單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明pembrolizumab治療NSCLC患者常見的不良反應(yīng)是疲勞、皮膚瘙癢和食欲下降，與用藥劑量和方案無顯著聯(lián)系，mPFS為3.7個(gè)月，mOS為12.0個(gè)月。值得關(guān)注的是，在至少50%腫瘤患者中PD-L1的表達(dá)與pembrolizumab提高療效相關(guān)[13]。

目前處于臨床試驗(yàn)中的PD-L1抗體在治療NSCLC的亞組分析中ORR從10%（5/49）到23%（12/53），研究者發(fā)現(xiàn)既往吸煙或正在吸煙的NSCLC患者對(duì)MPDL3280A的治療反應(yīng)較從未吸煙患者好（42%比10%，P=0.4229）[14-15]。此外，MPDL3280A治療反應(yīng)與腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)水平相關(guān)（P=0.015）[15]。MEDI4736是能與PD-LI特異性結(jié)合阻止其與PD-1和CD80結(jié)合的人IgG1抗體，在NSCLC的亞組分析中ORR為16%（9/58），12周時(shí)DCR為35%[16]。

2 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是通過激活人體的免疫細(xì)胞特異性地攻擊癌細(xì)胞。目前已研發(fā)出多種針對(duì)NSCLC的疫苗，并進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)。但在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的效果不佳，這可能與腫瘤細(xì)胞復(fù)雜的免疫逃逸和免疫耐受機(jī)制相關(guān)。

L-BLP25是針對(duì)MUC1的脂質(zhì)體疫苗，可激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答。Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低劑量和高劑量組患者的mOS分別為5.4個(gè)月和14.6個(gè)月，總體耐受性較好[17]。隨后一項(xiàng)ⅡB期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與單純接受最佳支持治療（BSC）相比，L-BLP25聯(lián)合BSC的mOS延長了4.2個(gè)月（17.2比13.0個(gè)月），3年生存率提高了14%（31比17%），且未觀察到明顯不良反應(yīng)[18-19]。然而，一項(xiàng)評(píng)估L-BLP25作為維持治療對(duì)手術(shù)不可切除的NSCLC患者生存期影響的Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)（START）結(jié)果顯示雖然L-BLP25治療組的mOS較安慰劑組延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.123）。不過亞組分析發(fā)現(xiàn)對(duì)既往接受過同步放化療的患者，L-BLP25治療組的mOS較安慰劑組延長（30.8比20.6個(gè)月），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)[20]。

TG4010是一種攜帶MUC1和IL-2的cDNA的重組病毒疫苗[21]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在接受TG4010治療的3例NSCLC患者中有1例表現(xiàn)出顯著療效，且不良反應(yīng)可耐受[22]。隨后進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TG4010聯(lián)合一線化療（順鉑+長春瑞濱）治療晚期NSCLC較單用TG4010組的mOS延長（14.9比12.7個(gè)月）[23]。Quoix等[24]進(jìn)行的ⅡB期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示進(jìn)一步證實(shí)了TG4010可增加晚期NSCLC化療的療效，TG4010聯(lián)合化療組的6個(gè)月PFS較單純化療（GP方案）組有所提高（43.2%比35.1%）。

MAGE-A3抗原特異性免疫治療（ASCI）是由重組融合蛋白（MAGE-A3和流感嗜血桿菌D蛋白）和免疫增強(qiáng)輔助系統(tǒng)共同構(gòu)成。一項(xiàng)評(píng)價(jià)MAGE-A3輔助治療可完全切除且MAGE表達(dá)陽性的ⅠB/Ⅱ期NSCLC患者療效的隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組比較可發(fā)現(xiàn)MAGE-A3組治療的有利趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。隨后的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（MAGRIT）結(jié)果卻表明MAGE-A3治療并未延長MAGE陽性NSCLC患者的DFS[26]。

Belagenpumatucel-L是由4種肺癌細(xì)胞株培育出的同種異系細(xì)胞疫苗，可促進(jìn)局部免疫反應(yīng)，抑制TGF-β2的活性[27]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)接種Belagenpumatucel-L疫苗的細(xì)胞數(shù)量與患者生存率相關(guān)，mOS為14.5個(gè)月，5年生存率為20%，藥物耐受性較好[28]。然而，隨后開展的STOP研究發(fā)現(xiàn)Belagenpumatucel-L并不能提高一線化療后無進(jìn)展NSCLC患者的療效。但回歸分析發(fā)現(xiàn)，一線化療后12周內(nèi)接受Belagenpumatucel-L治療和已接受過放療的患者生存期有所提高，這為進(jìn)一步研究NSCLC疫苗治療帶來了希望[29]。

3 展望

癌癥免疫治療的研究為NSCLC的治療提供了新的領(lǐng)域，與傳統(tǒng)治療相比，免疫治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。雖然在疫苗研究中取得的結(jié)果并不理想，但針對(duì)免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)如CTLA-4、PD-1和PD-L1的抑制劑在治療NSCLC中所取得的驕人成果為NSCLC的治療提供了新的思路。未來免疫治療所面臨的挑戰(zhàn)將是靶點(diǎn)的優(yōu)選性、聯(lián)合治療模式的建立及生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)等。

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（收稿日期：2015-11-23 本文編輯：趙魯楓）