氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

郭錦晨　劉健　萬磊　汪元　周巧　黃旦　宋倩

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因與發(fā)病機(jī)制仍不清楚，一般認(rèn)為是環(huán)境因素、遺傳易感因素及免疫系統(tǒng)紊亂等各種因素綜合作用的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激產(chǎn)物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及病理進(jìn)展中起著重要作用。因此，抗氧化應(yīng)激及抗炎癥反應(yīng)藥物對(duì)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有著廣泛的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)；免疫；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病，其病理特征主要是炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜細(xì)胞增生，臨床表現(xiàn)主要為局部關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹、晨僵、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)軟骨破壞、貧血等[1]。RA在我國(guó)患病率約為0.20%～0.34%，發(fā)病機(jī)制至今未明，國(guó)內(nèi)外研究表明，BTLA參與的體液免疫、機(jī)體氧化與抗氧化能力失衡、多種細(xì)胞因子等在RA的發(fā)病中發(fā)揮著極其重要的作用[2]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激均存在于RA的發(fā)病及病理過程中，且對(duì)RA的病理機(jī)制影響頗大。本文將對(duì)RA這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RA與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指人體組織在遭受各種有害刺激時(shí)，組織或細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生與機(jī)體的抗氧化防御之間存在著嚴(yán)重失衡，活性氧在機(jī)體或組織細(xì)胞內(nèi)蓄積，可引起一系列的細(xì)胞毒性反應(yīng)，從而進(jìn)一步導(dǎo)致組織損傷的過程[3]，是很多疾病發(fā)生的生理病理基礎(chǔ)。生理狀態(tài)下，機(jī)體組織內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除維持在動(dòng)態(tài)平衡，有效的抗氧化防御體系可以將自由基濃度穩(wěn)定在一定生理性低水平。當(dāng)機(jī)體組織的自由基過度產(chǎn)生或者抗氧化防御體系功能受損時(shí)，機(jī)體將處于氧化應(yīng)激狀態(tài)[4]。體內(nèi)存在的清除氧自由基的天然酶系統(tǒng)，主要有超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮合酶（NOS）、過氧化氫酶（Cat）和谷胱甘肽-過氧化物酶（GSH-Px），SOD為專一的超氧陰離子自由基的清除劑，Cat和GSH-Px主要清除氧自由基的前體或脂質(zhì)過氧化物[5]。SOD的活力情況可間接反映機(jī)體組織清除氧自由基的能力，丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，MDA含量可以代表脂質(zhì)過氧化（LPO）水平，LPO水平既可反映自由基產(chǎn)生的強(qiáng)度，又可體現(xiàn)機(jī)體損傷的強(qiáng)度，兩者的含量可體現(xiàn)出體內(nèi)氧自由基的代謝水平[6]。

氧化損傷主要由活性氧物質(zhì)（ROS）和活性氮物質(zhì)（RNS）所致，它們是細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的含氧或含氮的活性產(chǎn)物，是機(jī)體組織在代謝過程中產(chǎn)生的有害自由基，可通過脂質(zhì)過氧化等途徑誘導(dǎo)組織細(xì)胞損傷，引起氧化應(yīng)激[7]?；罨木奘杉?xì)胞分泌大量的超氧陰離子是RA患者體內(nèi)ROS的主要來源，H2O2和次氯酸（HClO）及機(jī)械運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)滑膜關(guān)節(jié)的缺血再灌注導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生。ROS的大量生成可影響抗氧化酶的活性，使抗氧化酶清除自由基和阻止新的自由基產(chǎn)生的能力降低。自由基參與RA關(guān)節(jié)滑膜的炎性病變和骨質(zhì)的破壞過程中，可破壞軟骨細(xì)胞、降解膠原和蛋白聚糖，從而直接或間接參與滑膜與骨質(zhì)的損傷。特別是處于RA活動(dòng)期時(shí)，機(jī)體組織內(nèi)的天然酶SOD、GSH明顯減少，以致機(jī)體組織的抗氧化能力降低，自由基過量產(chǎn)生，ROS水平過度升高，機(jī)體組織出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化，不能及時(shí)有效地清除如MDA等脂質(zhì)過氧化的代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)可直接或間接地參與關(guān)節(jié)滑膜與骨質(zhì)的破壞。RA患者機(jī)體組織內(nèi)的抗氧化酶及其他抗氧化劑受損或消耗，可使自由基產(chǎn)生增加同時(shí)抗氧化能力減弱[8]，過量的氧自由基抑制軟骨細(xì)胞的增殖，促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡。

2 RA與炎癥反應(yīng)

白細(xì)胞介素（IL）是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化，增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、IL-21、IL-22、IL-17、IL-23、IL-27等在RA骨破壞中有正性調(diào)控作用，可影響破骨細(xì)胞（OC）生成、分化和活化，從而參與骨破壞的調(diào)控機(jī)制；IL-4、IL-10、IL-12、IL-13、IL-32等在RA骨破壞中有負(fù)性調(diào)控作用，對(duì)OC的形成起抑制作用，參與抑制骨破壞過程。IL-21主要由CD4+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌產(chǎn)生，參與骨質(zhì)破壞，誘導(dǎo)RA患者外周血單個(gè)核淋巴細(xì)胞（PBMC）激活，分泌大量促炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）、IL-2等。IL-23屬于IL-12細(xì)胞因子家族成員，在RA患者血清中高表達(dá)，并與C-反應(yīng)蛋白（CRP）、DAS28評(píng)分、X線分期呈正相關(guān)。IL-27屬于IL-12家族的細(xì)胞因子，具有免疫抑制與免疫促進(jìn)雙重作用，研究表明，RA患者血清中IL-27水平較高[10]。IL-32是在利用基因芯片技術(shù)研究誘導(dǎo)IL-18高表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種新型IL，可以誘導(dǎo)分泌多種炎癥因子，在炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。IL-32亞型（IL-32γ）以JNK與核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號(hào)通路為橋介，以劑量依賴形式上調(diào)趨化因子CCL5的表達(dá)，促進(jìn)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）增殖，從而參與RA的發(fā)病過程。IL-37屬于IL-1家族，由12條β鏈組成，具有5種不同的異構(gòu)體形式。IL-37能夠與Smad3形成復(fù)合物抑制促炎癥因子信號(hào)傳導(dǎo)通路中STATs1-4的磷酸化、抑制IL-1誘導(dǎo)的促炎癥轉(zhuǎn)錄因子AP-1的組成部分c-Jun、抑制p38 MAPK的磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)炎癥反應(yīng)的負(fù)反饋抑制作用[11]。

Th17與Treg是近年來研究發(fā)現(xiàn)的兩類CD+ T細(xì)胞亞群。李忱等[12]認(rèn)為，Th17具有明顯促進(jìn)炎癥的作用，在RA發(fā)病中可引起組織炎性病理損傷；而Treg細(xì)胞有抑制免疫反應(yīng)的作用，能夠維持機(jī)體的免疫耐受。Th17與Treg兩者之間對(duì)立統(tǒng)一，維持著機(jī)體平衡。Th17/Treg平衡失調(diào)，Th17細(xì)胞增多，Treg細(xì)胞功能障礙，均可致RA發(fā)生和進(jìn)展。Th17分泌產(chǎn)生的IL-17是主要效應(yīng)性炎性細(xì)胞因子，能夠與多種細(xì)胞因子產(chǎn)生協(xié)同作用，具有強(qiáng)大的致炎作用，能夠促進(jìn)TNF-α分泌，進(jìn)而誘導(dǎo)滑膜液中IL-1、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)，可引起某些蛋白水解酶活動(dòng)增高，如中性粒細(xì)胞蛋白酶和髓過氧化物酶等；還可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞與軟骨細(xì)胞表達(dá)金屬蛋白酶，促使機(jī)體組織蛋白多糖分子斷裂，刺激破骨細(xì)胞的生成，加重RA患者局部關(guān)節(jié)的骨質(zhì)破壞[13-14]。TCRαβT細(xì)胞分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞又包括Th1、Th2、Treg、Th17這幾個(gè)亞群，在RA患者的血清和關(guān)節(jié)滑膜液中Th1分泌的IL-1、IFN-γ水平升高，Th2分泌的IL-4、IL-10水平下降[15]，IFN-γ/IL-4比例上升，Th1/Th2平衡失調(diào)，Th1細(xì)胞大量分泌的細(xì)胞因子在RA的發(fā)病過程中主導(dǎo)機(jī)體的免疫炎性反應(yīng)[16]。

RA滑膜組織中有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，趨化因子在這些細(xì)胞由循環(huán)穿過血管內(nèi)皮外滲至炎癥關(guān)節(jié)的過程扮演者重要的角色。趨化因子分為4類：CXC、CC、C、CX3C等，CCL28、CXCL13、CXCL16、CCL17等在RA的發(fā)病中主要是誘導(dǎo)外周血白細(xì)胞遷移至炎癥關(guān)節(jié)，參與滑膜血管生成。程昉

等[17]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑液及滑膜組織中CCL28異常高表達(dá)，IL-1β、TNF-α可激活NF-κB信號(hào)通路，增加機(jī)體組織CCL28的產(chǎn)生，影響RA滑膜增生導(dǎo)致慢性缺氧，上調(diào)某些細(xì)胞CCL28的表達(dá)。CXCL13是定向趨化B細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，除了與炎癥細(xì)胞因子具有相關(guān)性之外，還參與RA滑膜炎的過程，與抗CCP抗體呈正相關(guān)，可誘導(dǎo)B細(xì)胞形成異常的GC，以及刺激滑膜中Tfh表達(dá)率的增多，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子和自身抗體的產(chǎn)生[18]。孫安民等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL16可以激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，參與免疫應(yīng)答，在RA患者體內(nèi)高表達(dá)，參與RA的免疫病理過程。CCL17是CC細(xì)胞趨化因子亞家族的一員，能夠高度選擇性趨化Th2細(xì)胞向炎癥部位遷移，活化的Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-10等趨化因子，抑制Th1細(xì)胞的活化，減少IL-1、TNF-α的產(chǎn)生，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，糾正Th1/Th2型免疫應(yīng)答失衡，故推測(cè)CCL17可能對(duì)RA的病情演變有保護(hù)作用[20]。

3 氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)對(duì)RA的作用

RA患者在慢性滑膜炎的發(fā)生過程中，存在著大量炎性細(xì)胞從外周血遷移，如Th1淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等。這些細(xì)胞聚集在RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織，進(jìn)而產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)。RA患者體內(nèi)存在著細(xì)胞因子平衡失調(diào)，主要表現(xiàn)為促炎因子IL-17、TNF-α等上升及抑炎因子IL-4、IL-35等下降，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生。趨化因子受體可與相應(yīng)受體結(jié)合，趨化淋巴細(xì)胞聚集在特定的組織，導(dǎo)致機(jī)體組織靶細(xì)胞受損，在炎性細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)過程中也發(fā)揮著重要作用[21]。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧產(chǎn)生和抗氧化防御體系之間失衡，可以產(chǎn)生過多自由基。RA患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)可以誘發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生諸多炎癥因子如TNF-α和IL-6等，對(duì)RA的發(fā)病產(chǎn)生重要影響。RA患者體內(nèi)自由基的增多，可造成SOD系統(tǒng)的紊亂，從而導(dǎo)致機(jī)體的抗氧化能力減弱[22]，又進(jìn)一步加重炎癥組織損傷，以及影響RA患者滑膜分泌的金屬蛋白酶，可直接破壞機(jī)體組織的軟骨。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者炎癥指標(biāo)抗CCP抗體與高氧化活性狀態(tài)相關(guān)，RA患者體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高時(shí)，在RA患者血液中可檢測(cè)到抗CCP抗體。NO、過氧化物陽離子、H2O2、OHS等在炎癥過程、巨噬細(xì)胞活化過程中形成，可引起RA患者的關(guān)節(jié)組織細(xì)胞損傷[23]。IgG的免疫熒光分析行為可被ROS影響改變，變性的IgG能夠約束類風(fēng)濕因子，并直接導(dǎo)致CRP的產(chǎn)生。而且氧化應(yīng)激能夠促進(jìn)RA患者Th2細(xì)胞的分化而抑制Th1細(xì)胞的分化，影響Th1/Th2型免疫應(yīng)答平衡，表明RA的發(fā)病過程中存在氧化應(yīng)激，且氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)共同參與RA的發(fā)病過程，細(xì)胞因子失衡貫穿全程，氧化應(yīng)激失調(diào)也伴隨發(fā)病始末。

4 抗氧化應(yīng)激及抗炎癥反應(yīng)藥物在RA治療中的研究

目前，對(duì)于RA的治療，國(guó)內(nèi)外具有抗氧化應(yīng)激和抗炎癥反應(yīng)的藥物研究相對(duì)滯后，未有非常優(yōu)異的藥物上市，為了減輕RA患者病痛，無論是中醫(yī)還是西醫(yī)都不斷有新興團(tuán)隊(duì)朝著這個(gè)方向不懈努力。五味溫通除痹膠囊為安徽省中醫(yī)院研發(fā)的院內(nèi)制劑，姜輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)，五味溫通除痹膠囊中、高劑量組RA患者血清中MDA、NO的含量較模型組顯著降低，SOD活力也明顯升高，推斷其可能通過提高機(jī)體抗氧化能力，從而減少脂質(zhì)過氧化。NF-κB作為炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的主要轉(zhuǎn)錄因子，可以通過促進(jìn)滑膜細(xì)胞增生、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、參與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)重建等在RA發(fā)病中起關(guān)鍵的調(diào)控作用。NF-κB的高度活化可生成大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等，其中細(xì)胞因子IL-17、IL-6釋放就與NF-κB的活化有著密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA作為一類新發(fā)現(xiàn)的微小免疫調(diào)控因子，其表達(dá)和功能失調(diào)均與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其中miR-155是一個(gè)強(qiáng)大的基因調(diào)控子，高表達(dá)在RA患者的滑膜組織，能夠促進(jìn)臨床和實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。雷公藤內(nèi)酯醇TPT是雷公藤的主要活性單體。彭桉平等[25]研究發(fā)現(xiàn)，TPT可抑制RA患者外周血單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而通過下調(diào)miR-155表達(dá)，起到抑制RA患者外周血單核細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，釋放被抑制的靶標(biāo)SOCS1或SHIP-1，最后下調(diào)炎癥反應(yīng)。新風(fēng)膠囊是劉健以健脾益氣、化瘀通絡(luò)的治療大法，針對(duì)風(fēng)濕性疾病脾虛濕盛、痰瘀互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)研發(fā)的中藥復(fù)方制劑[26-27]，藥物組成為綿黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等藥物。劉健等[28-29]研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊可能通過抑制NF-κB的異?；罨M(jìn)而下調(diào)致炎細(xì)胞因子IL-17、IL-6等的水平，上調(diào)抑炎細(xì)胞因子IL-10的水平，抑制K細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，具有抗炎和清除氧自由基作用，還具有抗凝、改善心功能[30]的功效。自身免疫性疾病與炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)通路有著極為密切的關(guān)系，JAK抑制劑通過特異性抑制JAK-STAT信號(hào)通路，能夠阻滯TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)放大作用[31]。選擇特異性阻滯JAK-STAT信號(hào)通路是一個(gè)有效可行的RA治療途徑；但我國(guó)針對(duì)JAK抑制劑的研究相對(duì)滯后，尚未見相關(guān)藥物進(jìn)入臨床研究，這將是未來抗炎藥物發(fā)展的方向之一。

5 結(jié) 語

綜上所述，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)在RA發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，且共同作用，互為因果，抗氧化應(yīng)激及抗炎癥反應(yīng)藥物的研究開發(fā)目前尚處于初期階段，尚未廣泛用于臨床。目前，臨床上還是以非甾體抗炎藥如美洛昔康、塞來昔布、雙氯芬酸等，改善病情抗風(fēng)濕藥如甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹等，糖皮質(zhì)激素，植物藥制劑如雷公藤多苷、白芍總苷等為主，副作用較大，對(duì)肝腎功能、胃功能損傷嚴(yán)重。針對(duì)基因調(diào)控因子、信號(hào)通路、細(xì)胞因子等，尋找新型小分子靶向，遏制機(jī)體組織B、T細(xì)胞活化，調(diào)控細(xì)胞免疫反應(yīng)，抑制B細(xì)胞活化介導(dǎo)的體液免疫炎癥反應(yīng)，提升抗氧化、抗炎能力，減少細(xì)胞凋亡，減少氧化損傷，研究開發(fā)抗氧化應(yīng)激及抗炎癥反應(yīng)藥物迫在眉睫，且具有廣泛較好的應(yīng)用前景。

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收稿日期：2016-04-16；修回日期：2016-06-07