GDP方案治療復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤的療效觀察

王　浩　張曉波　劉　鋒　劉秋艷　宋艷萍

710003 西安市中心醫(yī)院西安市血液病研究所

?

GDP方案治療復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤的療效觀察

王浩張曉波劉鋒劉秋艷宋艷萍

710003 西安市中心醫(yī)院西安市血液病研究所

【摘要】目的觀察GDP方案(吉西他濱、順鉑、地塞米松)治療復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效和不良反應(yīng)。方法回顧性分析用GDP方案治療的19例復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤患者的臨床資料，包括治療后緩解情況、復(fù)發(fā)率、生存率以及出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果19例患者均可評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)，其中完全緩解(CR)5例，部分緩解(PR)5例，穩(wěn)定(SD)4例，進(jìn)展(PD)3例，總有效率為52.6%。1年總生存率為48.8%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為15.8%，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為21.1%，惡心嘔吐反應(yīng)一般對(duì)癥治療可恢復(fù)，無(wú)治療相關(guān)死亡。結(jié)論GDP方案治療難治和復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤療效好，副作用可以耐受，是一種值得進(jìn)一步推廣的挽救治療方案。

【關(guān)鍵詞】吉西他濱；順鉑；非霍奇金淋巴瘤

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:668～669)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)近年發(fā)病率增長(zhǎng)很快，據(jù)估計(jì)我國(guó)每年淋巴瘤新發(fā)病例約8.4萬(wàn)人。其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤占全部 NHL的 30%～40%，是目前發(fā)病率增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤[1]。雖然彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有用單抗藥物提高了患者生存，但是難治無(wú)法緩解和已經(jīng)多次化療后仍然復(fù)發(fā)的比例不低，二線解救化療方案的緩解率只有40%～70%，完全緩解率只有20%～30%。近年以來(lái)，以吉西他濱、地塞米松聯(lián)合順鉑(GDP)或奧沙利鉑(GEMOX)的化療方案對(duì)治療失敗的NHL患者顯示出了50%左右反應(yīng)率[2]。本研究回顧分析了2009～2014年我院用GDP方案化療的復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤患者19例，評(píng)價(jià)了GDP方案治療的療效和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

收集了我院2009年1月至2014年1月收治的19例復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤患者。其中復(fù)發(fā)14例，難治5例。男性10例，女性9例。中位年齡62歲(47～76歲)。其中B細(xì)胞13例，T細(xì)胞6例。

1.2治療方法

吉西他濱(江蘇豪森)1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1、d8；順鉑(山東齊魯)30 mg/m2，靜脈滴注，d2～d4；地塞米松20 mg/m2，d1～d5；4周為1個(gè)治療周期。每2個(gè)周期行療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。如出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制或其他不良反應(yīng)，下一療程減量或停用。所有患者均進(jìn)行了2個(gè)周期以上的GDP方案化療。

1.3觀察指標(biāo)

每例患者化療前均進(jìn)行生化、超聲、CT、MRI影像檢查，2個(gè)周期化療后復(fù)查影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效，按照WHO療效和不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，主要觀察終點(diǎn)為有效率(ORR)即達(dá)到CR或PR。不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)按WHO抗腫瘤藥物毒性分度評(píng)價(jià)。

2結(jié)果

2.1療效

19例患者均可評(píng)價(jià)療效(表1)，其中完全緩解(CR)5例，部分緩解(PR)5例，穩(wěn)定(SD)4例，進(jìn)展(PD)3例，總有效率52.6%。1年總生存率48.8%。

表1　19例NHL患者GDP方案治療效果/例

2.2不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為29%，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為19%，惡心嘔吐反應(yīng)一般對(duì)癥治療可恢復(fù)，無(wú)治療相關(guān)死亡，見表2。

表2　19例NHL患者GDP方案治療不良反應(yīng)(例，%)

2.3隨訪及生存結(jié)果

截至2015年2月，18例患者持續(xù)隨訪，1例患者失訪。隨訪時(shí)間13～60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月，1年總生存率為48.8%。

3討論

近年來(lái)，隨著新藥尤其是利妥昔單抗類藥物、RIT靶向放療等技術(shù)手段的不斷出現(xiàn)，非霍奇淋巴瘤預(yù)后已較以往改善[3]，但仍有部分患者數(shù)療程無(wú)法緩解歸入難治性病例。尤其前期治療中已經(jīng)使用過(guò)利妥昔單抗的患者，復(fù)發(fā)后治療從利妥昔單抗中獲益甚少， Martin 等研究了163位R-ESHAP方案補(bǔ)救化療的復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，據(jù)其前期治療中是否用過(guò)利妥昔單抗分為兩組，多因素分析顯示前期治療中曾使用過(guò)利妥昔單抗的患者較未曾使用者療效更差[4]。有研究認(rèn)為可能與利妥昔單抗治療后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞CD20表達(dá)缺失有關(guān)[5]。

吉西他濱是胞嘧啶核苷衍生物，結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷相似，其細(xì)胞毒作用主要因其在細(xì)胞內(nèi)由核苷激酶代謝轉(zhuǎn)化為雙氟脫氧三磷酸胞苷(dfdC、dfdCTP)，摻入DNA使腫瘤細(xì)胞DNA斷裂。dfdC具有獨(dú)特的自主增強(qiáng)機(jī)制：代謝活化的dfdC產(chǎn)物對(duì)核苷激酶親和力更高，穿透靶細(xì)胞膜能力更強(qiáng)，藥物排泄更慢，從而使活化的核苷在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間高水平積聚，并通過(guò)阻止核苷酸還原酶活性抑制DNA的合成，降低細(xì)胞內(nèi)核苷酸池內(nèi)的濃度。dfdCTP在細(xì)胞內(nèi)濃度遞增與劑量呈線性相關(guān)，有研究表明細(xì)胞內(nèi)dfdC活化代謝產(chǎn)物濃度能達(dá)到阿糖胞苷代謝物濃度的20倍[6]使吉西他濱比大劑量阿糖胞苷有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，更輕的骨髓毒性[7]1999年Fossa等[8]首次報(bào)道吉西他濱單藥治療31例復(fù)發(fā)難治性侵襲淋巴瘤，ORR為19%。2010年Aribi等[9]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中報(bào)道GDP方案的ORR、無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率、EFS率均優(yōu)于ESHAP方案(63%比55%，20.5%比10.9%，19.7%比11.1%)，不良反應(yīng)也較ESHAP方案輕。

本研究中GDP方案治療的19例非霍奇金淋巴瘤患者均為復(fù)發(fā)和難治性，總有效率52.6%。1年總生存率48.8%。本研究中GDP方案ORR為52.6%，與國(guó)外數(shù)據(jù)近似。本組患者主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，經(jīng)輸血支持并加用G-CSF、IL-11等逐漸恢復(fù)，惡心嘔吐反應(yīng)均比較輕微，一般用托烷司瓊等中樞性鎮(zhèn)吐藥對(duì)癥治療均可減輕或消失，肝腎功損害經(jīng)積極保肝護(hù)腎等內(nèi)科治療均好轉(zhuǎn)，無(wú)治療相關(guān)死亡。本研究顯示GDP方案治療難治和復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤療效好，副作用可以耐受，是值得進(jìn)一步推廣的挽救治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì).中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版)〔J〕.中華血液學(xué)雜志， 2013，34(9):816-819.

[2]Martelli M，F(xiàn)erreri AJ，Agostinelli C，et al.New drugs for aggressive B-cell and T-cell lymphomas 〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2013，87(2):146-171.

[3]Buchegger F，Prior JO，Allenbach G，et al.Longer intervals between hematopoietic stem cell transplantation and subsequent 90Y-ibritumomab radioimmunotherapy may correlate with better tolerance〔J〕.Clin Nucl Med， 2012， 37(10):960-964.

[4]Martin A，Conde E，Arnan M，et al.R-ESHAP as salvage t-

herapy for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma：the influence of prior exposure to rituximab on outcome，A GEL/TAMO study〔J〕.Haematologica，2008，93(12):1829-1836.

[5]Kennedy GA，Tey SK，Cobcroft R，et al.Incidence and nature of CD20-negative relapses following rituximab therapy in aggressive B-cell non-Hodgkin"s lymphoma：a retrospective review〔J〕.Br J Haematol，2002，119(2)：412-416.

[6]Heinemann V，Hertel LW，Grindey GB，et al.Comparison of the cellular pharmacokinetics and toxicity of 2'，2'-difluorodeoxycytidine and 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine〔J〕.Cancer Res， 1998，48(14):4024-4031.

[7]Plunkett W，Huang P，Searcy CE，et al.Gemcitabine：preclinical pharmacology and mechanisms of action〔J〕.Semin Oncol，1996，23(5 Suppl 10)：3-15.

[8]Fossh A，Santoro W，Hiddemann L，et al.Gemcitabine as a single agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma〔J〕.J Clin Oncol，1999，17(12)：3786-3792.

[9]Aribi M，Mesli N，Remla N，et al.Gemcitabine and treatment of diffuse large B-cell lymphoma in relapsed or refractory elderly patients:a prospective randomized trial in Algeria〔J〕.J Cancer Res Ther，2010，6(1):41-46.

(編輯：吳小紅)

Efficacy of GDP Regimen for Relapsed and Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma

WANGHao,ZHANGXiaobo,LIUFeng,etal.Xi'anCentralHospital,Xi'anInstituteofHematology,Xi'an,710003

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and adverse reactions of GDP regimen (gemcitabine、cisplatin、dexamethasone) for relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma (NHL).MethodsA retrospective analysis of clinical data of 19 cases of relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma patients treated with GDP regimen were conducted,including the treatment of post-remission,relapse rate,survival,and adverse reactions.Results Efficacy and adverse reactions of 19 patients were evaluable,including complete remission (CR) 5 cases,partial remission (PR) 5 cases,stable (SD) 4 cases,progression (PD)3 cases,the total efficiency was 52.6%.1-year overall survival rate was 48.8%.The main side effects was myelosuppression,the incidence rate of Ⅲ～Ⅳ degree of neutropenia was 15.8%,the incidence rate of Ⅲ～Ⅳ degree of thrombocytopenia was 21.1%,nausea and vomiting were generally recoverable symptom,and there was no treatment-related deaths.ConclusionGDP regimen for refractory and relapsed non-Hodgkin's lymphoma is effective,side effects can be tolerated,and it is worthy of further promotion of a salvage regimen.

【Key words】Gemcitabine;Cisplatin;Non-Hodgkin's lymphoma

(收稿日期2015-06-02修回日期 2015-12-12)

中圖分類號(hào)：R733.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)04-0668-02

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.046