十一烯酸及其衍生物的合成與生物醫(yī)藥上的應(yīng)用

黃敬洲黃 歡

（1.廣西億康藥業(yè)股份有限公司，廣西 柳州 545005；2.柳州兩面針股份有限公司，廣西 柳州 545006）

十一烯酸及其衍生物的合成與生物醫(yī)藥上的應(yīng)用

黃敬洲1黃 歡2

（1.廣西億康藥業(yè)股份有限公司，廣西 柳州 545005；2.柳州兩面針股份有限公司，廣西 柳州 545006）

十一烯酸是從蓖麻油合成而來(lái)的不飽和脂肪酸，在多個(gè)行業(yè)具有廣泛應(yīng)用。文章主要介紹十一烯酸的制備方法，及其和衍生物在生物醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用，包括抗微生物藥物、抗腫瘤藥物和抗生素的合成、昆蟲(chóng)信息素和驅(qū)蟲(chóng)劑、其他藥物的中間體和制備抗菌聚氨酯材料。

十一烯酸；制備；生物醫(yī)藥

十一烯酸是含有11個(gè)C的單不飽和脂肪酸，為無(wú)色而有強(qiáng)烈果實(shí)香味的液體（夏季） 或結(jié)晶體（冬季），比重0.9102（25°C），凝固點(diǎn)21°C，熔點(diǎn)2415°C，折光率1.4464（24°C），幾乎不溶于水，能溶于乙醇、氯仿、乙醚和苯等有機(jī)溶劑［1］。目前十一烯酸的合成主要由蓖麻油酸的熱解產(chǎn)生。由于十一烯酸具有雙官能團(tuán)的特性，即含奇數(shù)碳以及鏈的末端含不飽和雙鍵，可以對(duì)其進(jìn)行多種化學(xué)修飾，并被廣泛應(yīng)用于制藥、香料、化妝品、表面活性劑、高分子材料等多個(gè)行業(yè)［2］。本文主要介紹十一烯酸及其衍生物的合成以及在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用。

1 十一烯酸的制備

十一烯酸在自然界中僅存在于皮膚分泌物中，目前十一烯酸都是以蓖麻油為原料合成而來(lái)［1］。蓖麻油是從一種生長(zhǎng)于熱帶和亞熱帶地區(qū)的大戟科植物蘿藦（Ricinus communis）的種子中提取的非食用油。全球的蓖麻籽產(chǎn)量大約為每年一百萬(wàn)噸，其中中國(guó)、印度和巴西是主要的生產(chǎn)國(guó)［3］。蓖麻油中90%的脂肪酸都是蓖麻油酸。蓖麻油酸是一種18個(gè)碳的單不飽和脂肪酸，其12位上的羥基在加熱后極易斷開(kāi)。

目前報(bào)道的十一烯酸的制備方法有三種：蓖麻油高溫裂解法、蓖麻油酸甲酯高溫裂解法和蓖麻油催化裂解法［4］。由于蓖麻油的沸點(diǎn)高，粘度大，直接裂解產(chǎn)生十一烯酸所需的溫度較高，并且該過(guò)程中會(huì)形成較多的副產(chǎn)物，使得產(chǎn)品的回收率較低［5］。而在將蓖麻油先制成蓖麻油酸甲酯后，再將其高溫裂解成十一烯酸甲酯和庚醛，分離后的十一烯酸甲酯經(jīng)過(guò)皂化、酸化后制得十一烯酸，過(guò)程繁瑣，工藝復(fù)雜［4，5］。前兩種方法均要在高溫下（＞550oC）進(jìn)行，因此在裂解過(guò)程中出現(xiàn)結(jié)焦現(xiàn)象而堵塞管式反應(yīng)器，影響了產(chǎn)物的回收率并增加了疏通管道的勞動(dòng)力。為了克服這一缺點(diǎn)，張灝等人首次報(bào)道了通過(guò)催化裂解制備十一烯酸的方法。該法可以使反應(yīng)溫度降至350oC左右，并且由蓖麻油直接裂解，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝［4］。常用的催化劑包括金屬類(lèi)（Al，Tl，Ti，Ce，Th，W和Mo）、玻璃、聚合物（PVC）以及自由基引發(fā)劑［3］。

2 生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用

2.1 抗真菌藥物

大部分的有機(jī)脂肪酸都具有殺菌的活性，并且碳原子數(shù)越多，殺菌活性越大。但是當(dāng)碳原子數(shù)超過(guò)11個(gè)時(shí)其溶解性就會(huì)逐漸降低［6］。早在20世紀(jì)40年代，十一烯酸就被發(fā)現(xiàn)具有抗真菌的活性。但是十一烯酸本身具有難聞的氣味和味道，并且具有刺激粘膜的副作用，因此臨床上主要用十一烯酸鹽作為多種局部抗真菌藥的主要成分，廣泛治療由真菌引起的皮膚和口腔感染［7］。研究表明，十一烯酸鹽的殺菌活性是十一烯酸的四倍［7］。其中，復(fù)方十一烯酸鋅軟膏的主要成分為十一烯酸及其鋅鹽，是常用的治療如足癬、手癬等真菌感染的皮膚病的有效藥物［3］。臨床上抗生素的使用可引起的腸道菌群失調(diào)，口服含有十一烯酸的膠囊可以改善并恢復(fù)菌群平衡［3］。最近有報(bào)道表明，作為治療過(guò)敏性真菌性鼻竇炎的非傳統(tǒng)藥物，十一烯酸通過(guò)抑制鼻竇中真菌的繁殖而有較好的療效［8］。此外，十一烯酸及其鈉鹽的制劑可以對(duì)抗抑制棉花種子發(fā)芽過(guò)程中由立枯絲核菌引起的腐爛［3］。

2.2 抗病毒藥物

體外研究表明十一烯酸具有抗單純皰疹病毒的活性。國(guó)外學(xué)者用含15%十一烯酸的藥膏和20%溶液治療單純性皰疹唇炎的患者后，可明顯減少病毒脫落和瘙癢感［9］。然而這種方法的抗病毒性持續(xù)時(shí)間較短，并且會(huì)造成局部皮膚刺激和味覺(jué)障礙［7］。因此仍需要進(jìn)一步研究以開(kāi)發(fā)出作用時(shí)間長(zhǎng)、副作用小的十一烯酸衍生物抗病毒藥物。

2.3 抗腫瘤藥物與抗生素合成前體

十一烯酸還是合成多種抗腫瘤藥和抗生素的前體化合物。國(guó)外學(xué)者將十一烯酸用2-巰基乙醇反應(yīng)后在11位的C上發(fā)生加成反應(yīng)，再與異丙酚的羥基反應(yīng)形成硫醚化合物。該化合物對(duì)人Hela細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒活性，表明這是一種潛在的抗腫瘤藥物［2］。將十一烯酸酰肼和間硝基苯甲醛、巰基乙酸和巰基丙酸反應(yīng)后可得到的腙類(lèi)化合物，這些衍生物包括具有細(xì)胞毒活性的thiazolidine-4-one和多種具有廣譜抗生素活性的化合物［3］。

2.4 昆蟲(chóng)信息素及驅(qū)蟲(chóng)劑

利用人工合成的昆蟲(chóng)信息素對(duì)害蟲(chóng)進(jìn)行檢疫和防治是農(nóng)林業(yè)生產(chǎn)上的一項(xiàng)重要治理措施。而十一烯酸則是合成多種昆蟲(chóng)信息素（如棉花害蟲(chóng)、桃樹(shù)和櫻桃樹(shù)蛀蟲(chóng)）的廉價(jià)來(lái)源［10］。

十一烯酸作為一種生物油來(lái)源的脂肪酸，容易被土壤中的微生物降解并且對(duì)動(dòng)物的危害小，因此可以作為一種綠色的殺蟲(chóng)劑來(lái)替代現(xiàn)有的毒性較大的殺蟲(chóng)劑。以十一烯酸甲酯為原料還可以合成多種環(huán)氧化物水解酶抑制劑，該類(lèi)抑制劑主要通過(guò)對(duì)環(huán)氧化物的水合作用抑制昆蟲(chóng)（如粉紋夜蛾）返幼激素的合成［3］，造成昆蟲(chóng)的不育，使第二代數(shù)量明顯減少。如返幼激素III就是麝油酸的環(huán)氧化甲酯產(chǎn)物。

瘧疾、黃熱病等蟲(chóng)媒病給人類(lèi)帶來(lái)很大的危害。驅(qū)蟲(chóng)劑的使用可以干擾蚊子等傳播媒介與人類(lèi)的直接接觸從而防止其通過(guò)血液傳播病原菌。十一烯酸甲酯本身就具有中度的驅(qū)蚊活性。國(guó)外學(xué)者利用一個(gè)關(guān)于分子結(jié)構(gòu)和昆蟲(chóng)驅(qū)除活性的人工神經(jīng)預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)分析了多種十一烯酸的哌啶類(lèi)衍生物，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)試其中3種化合物都具有強(qiáng)力的驅(qū)蚊效應(yīng)［3］。

2.5 植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑

三十烷醇-1是一種重要的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，具有促進(jìn)生根、發(fā)芽、提高葉綠素含量等多種生理功能。3-甲基十五烷是三十烷醇-1的一種類(lèi)似物，其外消旋體的合成包括將undecenyl magnesium bromide和溴代十八烷偶聯(lián)，而對(duì)映體的合成也是起始于十一烯醇。（S）-異構(gòu)體對(duì)四季豆的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性稍高于對(duì)映體，但都強(qiáng)于三十烷醇-1［11］。

2.6 其它醫(yī)藥中間體

前列腺素是具有廣泛生理活性的內(nèi)源性化合物，對(duì)內(nèi)分泌、生殖、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等多方面都具有調(diào)節(jié)作用。與從精液、羊水提取的天然前列腺素相比，人工合成前列腺素類(lèi)似物具有作用時(shí)間長(zhǎng)、活性高、副作用小、產(chǎn)量大等優(yōu)點(diǎn)，因而越來(lái)越得到重視。2-（6-methoxycarbonylhexyl）-2-cyclopentenone是合成前列腺素的一個(gè)關(guān)鍵中間體，就可以由十一烯酸的衍生物愈傷酸合成［3］。此外，用二氯乙基鋁和巴豆酰氯對(duì)十一烯酸進(jìn)行傅克?；又贜azarov條件下環(huán)化可以得到一種前列腺素類(lèi)似物2，3-dialkyl-2- cyclopentenones［3］。這些人工合成的前列腺素在畜牧業(yè)和人類(lèi)致病治療等方面具有廣泛應(yīng)用。例如調(diào)節(jié)母畜發(fā)情周期、人工授精、引產(chǎn)，以及治療哮喘、高血壓、心血管疾病。

（R）-patulolide A是一種可以抑制IgE誘導(dǎo)人白細(xì)胞中組胺釋放的大環(huán)內(nèi)酯，因而具有抗過(guò)敏的作用。patulolide A對(duì)映體的合成從十一烯酸開(kāi)始，通過(guò)與脂肪酶的Ya-maguchi大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)可以完成［16］。

將十一烯酸的乙烯酯通過(guò)酶（商業(yè)化的蛋白酶、bioprase）催化反應(yīng)轉(zhuǎn)移到多種糖酯上，可以增加其水溶性，因而其表面張力和生物降解力得以改進(jìn)，使其可以用于食品、化妝品和藥物的殺菌。用同樣的酶催化方法將十一烯酸的乙烯酯轉(zhuǎn)移到熊果苷上形成的新酯具有良好的酪氨酸酶抑制性。由于酪氨酸酶在黑色素合成中起到重要作用，因此該衍生物是一種潛在的皮膚增白劑［3］。

2.7 制備抗菌聚氨酯材料

抗菌聚氨酯是指引入帶有抗菌基團(tuán)的抗菌劑的聚氨酯材料，它具有抑制或殺滅粘附到其表面的微生物的一類(lèi)功能性材料?？咕郯滨ゲ牧峡梢栽黾佑善渲圃斓娜斯て鞴俸歪t(yī)療設(shè)備的使用周期，減少醫(yī)院患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，因而在醫(yī)藥行業(yè)具有巨大的應(yīng)用潛能［12］。目前聚氨酯的制造主要是以石油為原材料。近年來(lái)，由于植物油具有內(nèi)在的生物可降解性、可再生性、價(jià)格低廉、毒性小以及帶有可修飾的功能團(tuán)而被逐漸應(yīng)用到抗菌聚氨酯材料的合成中［13］。國(guó)外研究表明，通過(guò)硫醇-烯逐步增長(zhǎng)的方式，以十一烯醇和十一烯酸甲酯為原料可合成一種新式的含有甲酯的生物基多元醇，進(jìn)一步再合成的聚氨酯的優(yōu)點(diǎn)是其甲酯基和羥基與聚合的高分子主鏈?zhǔn)仟?dú)立開(kāi)來(lái)的，這些可被化學(xué)修飾的功能團(tuán)為隨后抗菌劑的引入提供了較大的便利［14］。此外，表面疏水性較大的材料更容易引起微生物的粘附［15］，而由十一烯酸合成的聚氨酯表面則具有較大的親水性［14］，可增強(qiáng)抗菌效果。

［1］ 汪多仁.十一烯酸及其衍生物的應(yīng)用［J］.內(nèi)蒙古石油化工，1994，（22）：50-53.

［2］ Ali Mohammad， Fauzia B. Faruqi，Jamal Mustafa. Synthesis，Spectroscopic， and in Vitro Cytotoxic Studies of Fatty Acid Analogues of2，6-Diisopropylphenol［J］.Journal of Cancer Therapy，2010，（1）：124-130.

［3］ Marijke Van der Steen，Christian V.Stevens.Undecylenic Acid：A Valuable and Physiologically Active Renewable Building Block from Castor Oil［J］.ChemSusChem2009，（2）：692-713.

［4］ 張灝，全易，吳衛(wèi)忠，等.蓖麻油催化裂解制十一烯酸的研究［J］.精細(xì)石油化工，1994，（1）：30-31.

［5］ 靳福泉.蓖麻油催化裂解制十一烯酸研究［J］.化學(xué)世界，2001，（2）：72-74.

［6］ O.Wyss，B.J.Ludwig，R.R.Joiner.The fungistatic and fungicidal action of fatty acids and related compounds［J］.Arch. Biochem，1945，7（3）：415-425.

［7］ Undecylenic Acid. Alternative Medicine Review，2002，7（1）：68-70.

［8］ N.D. Steve Helms， L. Alan， N.D. Miller. Natural Treatment of Chronic Rhinosinusitis［J］.Alternative Medicine Review2006，11（3）：196-207.

［9］ S.D.Shafran， S.L. Sacks，F(xiàn).Y.Aoki，et al.Topical undecylenic acid for herpes simplex labialis：a multicenter，placebocontrolled trial［J］.Journal of infectious diseases，1997，176（1）：78-83.

［10］ G.Yu.Ishmuratov，M.P.Yakovleva，G.A.Tolstikov.10-Undecenoic acid in the synthesis of insect pheromones［J］.Chemistry of Natural Compounds，2000，36（2）：105-119.

［11］ Bheemashankar A.Kulkarni，Sivaraman Sankaranarayanan，Ayalur S. Subbaraman， Subrata Chattopadhyay. Synthesis of racemic and each enantiomer of 3-methylnonacosanol， a new plant growth regulator from Lowsonia inermis［J］. Tetrahedron： Asymmetry，1999，（10）：1571-1577.

［12］ 鐘達(dá)飛，謝偉，鮑俊杰，等.抗菌聚氨酯的研究進(jìn)展［J］.聚氨酯，2008，（1）：86-89.

［13］ M. Desroches，M.Escouvois，R.Auvergne，S.Caillol，B. Boutevin. From vegetable oils to polyurethanes： synthetic routes to polyols and main industrial products［J］.Polymer Reviews，2012，52（1）：38-79.

［14］ C.Lluch，B.Esteve-Zarzoso，A. Bordons，et al.Antimicrobial Polyurethane Thermosets Based on Undecylenic Acid：Synthesis and Evaluation［J］.Macromolecular bioscience，2014，14（8）：1170-1180.

［15］ F.Siedenbiedel， J.C. Tiller. Antimicrobial polymers in solution and on surfaces： overview and functional principles［J］.Polymers，2012，4（1）：46-71.

［16］ A.Sharma，S.Sankaranarayanan，S. Chattopadhyay. Expedient Synthesis of （R）-Patulolide A［J］.J.Org.Chem，1996，61（5）：1814-1816.

Prepration of undecylenic acid and its derivants and applications of them in biomedical industry

Undecylenic acid is an unsaturated fatty acid derived from castor oil， which has broad applications in many aspects. This study introduces the prepration of undecylenic acid and the applications of its derivants in biomedical industry， including antimicrobial drugs， the synthesis of antineoplastic drugs and antibiotics， insect pheromones and repellants， intermediates of other medicines and antibacterial polyurethane.

Undecylenic acid； prepration ； biomedical industry

R91

A

1008-1151（2016）01-0035-03

2015-12-11

黃敬洲（1985-），男，廣西柳州人，廣西億康藥業(yè)股份有限公司助理工程師，從事生產(chǎn)和管理；黃歡（1987 -），女，廣西柳州人，柳州兩面針股份有限公司助理工程師，從事質(zhì)檢工作。