聚乙二醇與普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效

郭素娟　李智偉

721008　陜西　寶雞市中心醫(yī)院感染科(郭素娟)；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科(李智偉)

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聚乙二醇與普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效

郭素娟李智偉

721008陜西寶雞市中心醫(yī)院感染科(郭素娟)；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科(李智偉)

【摘要】目的分析肝臟炎癥、纖維化、HBeAg、HBV DNA在聚乙二醇與普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的變化以明確療效,為選擇患者提供依據(jù)。方法研究對象選擇中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2006年6月至2010年6月住院應(yīng)用干擾素的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者43例,其中應(yīng)用聚乙二醇干擾素α22例,普通干擾素α21例,療程均為48周,治療前后均行肝組織學(xué)檢查,于治療起始、治療12周、24周及48周4個時間點,監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶、HBeAg、HBV DNA變化情況及其不良反應(yīng),炎癥評分下降2分為治療有效,纖維化評分下降1分治療有效。肝活檢采用在超聲引導(dǎo)下14G活檢針快速穿刺取得活體肝組織，組織長度大于1.5 cm，由同兩位資深專業(yè)醫(yī)師常規(guī)進行病理學(xué)檢查。統(tǒng)計學(xué)方法用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)運用卡方檢驗,重復(fù)測量方差分析。結(jié)果在整個治療過程中ALT,AST值的變化,不同種類干擾素之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);HBeAg陰轉(zhuǎn)率,聚乙二醇干擾素α 18.2%,優(yōu)于普通干擾素α 9.52%(P=0.413),不同種類干擾素之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；HBV DNA陰轉(zhuǎn)率,聚乙二醇干擾素α 63.6%,優(yōu)于普通干擾素α 57.1%(P=0.663),不同種類干擾素之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;肝組織學(xué)改善,聚乙二醇干擾素α 炎癥改善有效率77.2 %,纖維化改善有效率63.6%,均優(yōu)于普通干擾素α 炎癥改善有效率28.6%,纖維化改善有效率33.3%,(P=0.015,0.022)，不同種類干擾素之間差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論聚乙二醇干擾素α對肝臟炎癥及纖維化改善優(yōu)于普通干擾素α,且不良反應(yīng)與普通干擾素α基本相同。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；干擾素；肝活檢

我國現(xiàn)為慢性乙型肝炎病毒感染者中度流行區(qū),以母嬰傳播為主,具有明顯的家庭聚集性,占我國所有乙型肝炎病毒感染者的40%～50%.在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時期感染HBV者中,分別有90%和25%～30%將發(fā)展成為慢性感染者[1],成為肝硬化、肝癌的主要來源。抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵,目前聚乙二醇干擾素α及普通干擾素α都是我國批準(zhǔn)的抗病毒治療藥物,診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會修訂的2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》。肝組織病理學(xué)被認(rèn)為是評價肝臟疾病的金標(biāo)準(zhǔn),肝活檢的目的是通過觀察肝組織炎癥、纖維化程度而獲得客觀的肝組織變化信息。干擾素治療慢性乙型肝炎的療效肯定,有多項研究表明聚乙二醇干擾素α及普通干擾素α治療慢性乙型肝炎患者療效不一,研究者對43例成人接受聚乙二醇干擾素α或普通干擾素α治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的相關(guān)資料進行了回顧性分析,現(xiàn)報道如下。

資料和方法

一、研究對象

(一)一般情況選擇中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2006年6月至2010年6月住院行肝組織學(xué)檢查的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者43例,男性32例,女性11例,抗病毒治療應(yīng)答指標(biāo)如下:(1)病毒學(xué)應(yīng)答為血清HBV DNA檢測不到或低于檢測下限或較基礎(chǔ)線下降≥2 lg IU/mL;(2)HBeAg血清學(xué)應(yīng)答為血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;(3)生化學(xué)應(yīng)答為血清ALT和AST恢復(fù)正常;(4)組織學(xué)應(yīng)答為肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值(本試驗以1995年版Ishak修訂的Knodell組織學(xué)評分系統(tǒng)進行評分,治療后肝臟炎癥下降2分,纖維化下降1分為治療有效)。聚乙二醇干擾素α組及普通干擾素α組在年齡、性別、ALT、AST、WBC、PLT、HBV DNA、肝臟炎癥程度、纖維化程度等方面具有均衡性(P>0.05)。見表1。

表1　患者人口學(xué)及治療前基線情況

(二)入選標(biāo)準(zhǔn)所有病例符合以下條件:①HBsAg檢測持續(xù)陽性半年以上,HBeAg陽性。②肝功能轉(zhuǎn)氨酶ALT應(yīng)≤10×ULN,ALT正常者,肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4,纖維化評分大于2分,治療前血清膽紅素均在34 μmol/L以下。③HBV DNA均≥104拷貝/mL。④半年內(nèi)未使用任何藥物進行抗病毒治療。⑤治療前后行肝組織學(xué)檢查。⑥無干擾素應(yīng)用禁忌證。

推薦理由:19世紀(jì)以來，新興的中國知識階層出了幾位學(xué)貫中西的巨人，如嚴(yán)復(fù)、胡適，而錢鐘書可能是這一脈在20世紀(jì)最后一位代表人物。錢鐘書家學(xué)淵源，不但古文根底深厚，不到20歲就替父親捉刀代筆，為國學(xué)大師錢穆作序，而且博聞強記，學(xué)貫中西，每習(xí)歐洲語言，皆從該語言的經(jīng)典著手，錢鐘書又以《圍城》等小說屹立文壇，夏志清教授的《現(xiàn)代中國小說史》并辟專章討論他的文學(xué)創(chuàng)作成就。

三、不同干擾素治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率情況

聚乙二醇干擾素α抗炎癥治療的有效率為77.2%，普通干擾素α的有效率為28.6%,對不同種類干擾素之間抗炎癥的療效進行卡方檢驗，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表3。

(二)相關(guān)檢測肝功能檢測采用雅培全自動生化分析儀ARCITECT:Ci8000,乙型肝炎血清學(xué)應(yīng)用雅培ARCHITECT Ci8000,化學(xué)發(fā)光法進行定量檢測,部分應(yīng)用上海科華生物公司試劑盒,通過ELASA法檢測,監(jiān)測項目如下:乙型肝炎表面抗原,乙型肝炎e抗原,乙型肝炎e抗體;HBV DNA定量采用BIOER Line-gene Ⅱ 熒光定量PCR檢測系統(tǒng),ABI 7300 Real Time PCR 系統(tǒng),應(yīng)用深圳凱杰生物工程公司的乙型肝炎病毒(HBV)核酸擴增(PCR)熒光定量檢測試劑盒。

(三)肝組織學(xué)檢查采用在超聲引導(dǎo)下14 G活檢針快速穿刺取得活體肝組織,組織長度大于1.5 cm,由兩位資深專業(yè)醫(yī)師進行Masson染色,網(wǎng)狀纖維染色,HE染色,用OLYMPUS光學(xué)顯微鏡進行常規(guī)病理學(xué)檢查。

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)運用卡方檢驗,重復(fù)測量方差分析。

表2　肝組織學(xué)是否改善的影響因素及賦值說明

聚乙二醇干擾素α治療后 HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率63.6%,普通干擾素α為57.1%,對不同種類干擾素之間DNA陰轉(zhuǎn)率進行卡方檢驗,P值為0.663,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表5。

(四)干擾素治療過程中相關(guān)變量變量名及賦值說明，詳見表2。

結(jié)果

一、不同干擾素治療前后肝組織炎癥改善情況

平遙縣位于太原盆地中部東南側(cè)，隸屬晉中市，全縣面積1 260 km2，2013年全縣農(nóng)民人均純收入8 718元。平遙縣汾河灌區(qū)片項目地處沖積平原區(qū)，屬溫帶大陸性季風(fēng)半干旱氣候，全年平均氣溫10.3℃，無霜期136～174 d，多年平均降雨量462 mm，年蒸發(fā)量1 893 mm，年主導(dǎo)風(fēng)向西北風(fēng)，平均風(fēng)速2.8 m/s，最大凍土層深度0.69 m，有雨、雪、風(fēng)、雹、旱等自然災(zāi)害現(xiàn)象發(fā)生。

(一)治療方法應(yīng)用聚乙二醇干擾素α(佩樂能 80 ug，派羅欣180 ug)每周1次,或普通干擾素α(安福隆500萬單位)隔日1次皮下注射進行抗病毒治療,療程均為48周。

世界上沒有哪一種語言是一成不變的，正是由于語言是不斷變化的這種特殊性，才使得口語課的教材很容易就變得“過時”。即便是十分經(jīng)典的口語教材，編寫人員能夠做到及時地跟新內(nèi)容，但從教材的編撰到出版再到應(yīng)用，總要經(jīng)歷一定的時間，而在這段時間內(nèi)，被補充的新的內(nèi)容可能又已經(jīng)失去了時效性。

表3　干擾素抗炎癥療效比較

二、不同干擾素治療前后肝組織纖維化改善情況

聚乙二醇干擾素α抗纖維化有效率為63.6%,普通干擾素α為33.3%。對不同種類干擾素之間抗纖維化療效進行卡方檢驗,P值為0.022,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表4。

表4　干擾素抗纖維化療效比較

二、儀器、方法及參數(shù)

孩子滿月后，一個大膽的念頭猛然出現(xiàn)了。這一個月內(nèi)，我又痛苦又矛盾。我強烈地愛上了這兩個嗷嗷待哺的兒子，想把他們永遠留在身邊，哪怕一個也好。但又感覺對不起陳清夫婦，更何況，孩子的基因是他們的，可孩子又是在自己的體內(nèi)孕育成長的，是自己身上掉下來的肉，自己何嘗不是他真正的母親呢？！

三、統(tǒng)計學(xué)方法

基層醫(yī)療機構(gòu)是我國衛(wèi)生保健工作的重要組成部分，而全科醫(yī)生作為基層醫(yī)療保健服務(wù)的重要提供者，對抗生素的處方行為與社區(qū)人群合理使用抗生素的水平息息相關(guān)[5]。研究表明，醫(yī)生抗生素處方行為是否合理與其自身掌握的抗生素相關(guān)知識和態(tài)度有關(guān)[6]?；诖耍狙芯恳躁兾魇∴l(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院全科醫(yī)生為研究對象，調(diào)查全科醫(yī)生抗生素用藥知識、態(tài)度和行為水平及其相互關(guān)系，為有針對性地開展農(nóng)村地區(qū)合理使用抗生素的干預(yù)研究提供理論依據(jù)。

四、不同干擾素治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率情況

資產(chǎn)評估如果在審計前進行，那么審計的報告中需闡明：“我們在實施審計程序的同時，委托方還委托企業(yè)資產(chǎn)評估機構(gòu)對被審計單位的實物資產(chǎn)進行了評估，報告披露的上述資產(chǎn)的價值，均可采用評估報告的相關(guān)數(shù)據(jù)?！?/p>

聚乙二醇干擾素α治療后HBeAg的陰轉(zhuǎn)率18.2%,普通干擾素α的有效率為9.52%,對不同種類干擾素之間HBeAg陰轉(zhuǎn)率進行卡方檢驗,P值為0.413,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表6。

表5　治療結(jié)束后兩組間HBV DNA陰轉(zhuǎn)率

表6　治療結(jié)束后兩組間HBeAg陰轉(zhuǎn)率

五、干擾素治療后ALT、AST、PLT、WBC 4項指標(biāo)的變化趨勢

通過下列4張線圖可以發(fā)現(xiàn)ALT、AST、WBC、PLT 4項指標(biāo)在干擾素治療之后有下降趨勢，治療結(jié)束時有所上升。

圖1

討論

α-干擾素大規(guī)模應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎已有 10余年的歷史,其可以與細胞表面的特異性α受體結(jié)合,觸發(fā)細胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳遞途徑并激活基因轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng),包括抑制感染細胞內(nèi)的病毒復(fù)制,抑制細胞增殖,并具有免疫調(diào)節(jié)作用,干擾素α有普通干擾素及聚乙二醇干擾素兩大類,聚乙二醇干擾素是在干擾素α基礎(chǔ)上,結(jié)合一個大分子的聚乙二醇而合成的。相對于普通干擾素而言,聚乙二醇α干擾素的藥代動力學(xué)得以改善,半衰期延長,僅每周給藥1次,并使整個給藥期間的血清藥物濃度都能維持在有效水平,抗病毒作用更強。

本研究表明,干擾素α對肝臟炎癥及纖維化有明顯改善,且聚乙二醇干擾素α優(yōu)于普通干擾素α,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多項試驗證實,干擾素應(yīng)用于慢性病毒性肝炎治療,肝組織學(xué)有改善。試驗結(jié)果顯示,長效干擾素治療，58%～63%患者肝組織學(xué)有改善,普通干擾素僅31%肝組織學(xué)有改善[2-4]。本研究結(jié)果與上述療效相似,進一步證實了聚乙二醇α干擾素在慢性乙型病毒性肝炎治療的優(yōu)越性。既往認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶正常,年齡小于30歲的患者處于免疫耐受期,不建議行抗病毒治療。研究發(fā)現(xiàn),接近30%的慢性乙型肝炎患者,持續(xù)正常的ALT水平,也可以有顯著的肝臟纖維化(約2～4期)。Gressner等研究發(fā)現(xiàn)，約10%轉(zhuǎn)氨酶正常的患者存在橋接纖維化或肝硬化[5-8]。上述研究均表明，肝組織活檢仍然是評價肝臟組織學(xué)改變的金標(biāo)準(zhǔn),在乙型肝炎的治療中也起著決定作用,不僅可以早期判斷疾病的嚴(yán)重程度,及時行抗病毒治療,改善肝臟炎癥及纖維化,延緩疾病的進展及病毒復(fù)制誘發(fā)肝臟免疫應(yīng)答引起肝損傷。Van Zonneveld 等研究表明,干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎者,應(yīng)答者均較無應(yīng)答者肝臟炎癥及纖維化改善明顯[4]。也有研究表明,干擾素治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率越高,肝組織學(xué)改善越明顯[9，10]。HBV DNA定量水平越高,發(fā)展為肝癌的可能性越大[11-13，15],是肝臟纖維化及肝癌的獨立危險因素,所以抑制HBV DNA可以延緩慢性乙型肝炎病毒感染者疾病進展,減少肝硬化及肝癌的發(fā)生。本研究結(jié)果表明,治療48周后，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率,聚乙二醇干擾素α 63.6%,普通干擾素α 57.1%,二者之間差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義。干擾素有明顯地抑制HBV DNA,為有效抗病毒藥物?？共《局委熯^程中,早期出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰或發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換,是抗病毒治療有效的標(biāo)志。本研究干擾素治療結(jié)束時HBeAg陰轉(zhuǎn)率,聚乙二醇α干擾素為18.2%,普通干擾素α 為9.52%,低于國內(nèi)外大樣本研究。其原因考慮本研究為治療結(jié)束時陰轉(zhuǎn)率,樣本量不足。HBeAg采用定性試驗檢測方法是本試驗欠缺之處,可通過擴大樣本量,應(yīng)用定量檢測方法及對治療后的患者進行長期隨訪來彌補。

參考文獻

1 FattovichG.Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis, 2003,23:47-58.

2 Vergara M, Gallach M，Dalmau B, et al. Results of pegylated interferon and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in clinical practice: a 5-year experience. Gastroenterol Hepatol, 2008, 31: 274-279.

3 Kim V,Abreu RM，Nakagawa DM，et al. Pegylated interferon alfa for chronic hepatitis B: systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat, 2015, May 13, doi: 10.1111/jvh.12418[Epub ahead of print].

4 van Zonneveld M, Zondervan PE, Cakaloglu Y, et al. Peg-interferon improves liver histology in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: no additional benefit of combination with lamivudine.Liver Int, 2006,26: 399-405.

5 ter Borg F, ten Kate FJ, Cuypers HT, et al. A survey of liver pathology in needle biopsies from HBsAg and anti-HBe positive individuals. J Clin Pathol, 2005,53:541-548.

6 Park JY, Park YN, Kim DY, et al. High prevalence of significant histology in asymptomatic chronic hepatitis B patients with genotype C and high serum HBV DNA levels.J Viral Hepat, 2008,15:615-621.

7 紀(jì)永健，李菲菲，任萬華，等. HBeAg早期下降對聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效預(yù)測. 中華肝臟病雜志，2013，21：335-339..

8 Kumar M, Sarin SK, Hissar S, et al.Virologic and histologic features of chronic hepatitis B virus-infected asymptomatic patients with persistently normal ALT. Gastroenterology, 2008,134:1376-1384.

9 Wu IC，Lai CL，Han SH, et al. Efficacy of entecavir in chronic hepatitis B patients with mildly elevated alanine aminotransferase and biopsy-proven histological damage. Hepatology, 2010, 51：1185-1189.

10Hansen BE, Buster EH，Steyerberg EW, et al. Prediction of the response to peg-Interferon-alfa in patients with HBeAg positive chronic hepatitis B using decline of HBV DNA during treatment. J Med Virol, 2010,82:1135-1142.

11Mommeja-Marin H, Mondou E, Blum MR, et al. Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection: analysis and review of the literature. Hepatology, 2003,37:1309- 1319.

12Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al. The impact of hepatitis B viral load on recurrence after complete necrosis in patients with hepatocellular carcinoma who receive transarterial chemolipiodolization: implications for viral suppression to reduce the risk of cancer recurrence. Cancer, 2007,110:1760-1767.

13Di Bisceglie AM. Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma. Hepatology, 2009,49(5 Suppl): S56-S60.

14Yeo W, Mo FK, Chan SL, et al. Hepatitis B viral load predicts survival of HCC patients undergoing systemic chemotherapy. Hepatology, 2007,45:1382-1389.

15Huang Y, Wang Z, An S, et al. Role of hepatitis B virus genotypes and quantitative HBV DNA in metastasis and recurrence of hepatocellular carcinoma. J Med Virol, 2008,80:591-597.

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-06-26)

通信作者：李智偉，Email：Lizw@sj-hospital.org

基金項目：遼寧省教育廳科學(xué)基金課題資助(課題號：20060979)

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