氨基酸缺乏誘導(dǎo)細(xì)胞自噬及miRNA調(diào)控機(jī)制

王琪 齊仁立 王敬 黃金秀

（重慶市畜牧科學(xué)院 農(nóng)業(yè)部養(yǎng)豬科學(xué)重點實驗室 養(yǎng)豬科學(xué)重慶市市級重點實驗室，榮昌 402460）

氨基酸缺乏誘導(dǎo)細(xì)胞自噬及miRNA調(diào)控機(jī)制

王琪 齊仁立 王敬 黃金秀

（重慶市畜牧科學(xué)院 農(nóng)業(yè)部養(yǎng)豬科學(xué)重點實驗室 養(yǎng)豬科學(xué)重慶市市級重點實驗室，榮昌 402460）

氨基酸是生物體內(nèi)不可缺少的營養(yǎng)成分和生命活動最基本的物質(zhì)之一，并對動物體的新陳代謝起到至關(guān)重要的作用。自噬是細(xì)胞內(nèi)通過降解和回收細(xì)胞內(nèi)生物大分子和受損細(xì)胞器，以完成本身代謝和某些細(xì)胞器更新的過程。研究證實氨基酸缺乏能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，而這種反應(yīng)大部分是依賴于mTORC1信號通路的方式實現(xiàn)的，但總氨基酸或單體氨基酸調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的分子作用機(jī)制和自噬水平有很大差別，且相關(guān)方面的分子調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全清楚，需要進(jìn)一步闡明。miRNA是一類長度為18-24 nt的非編碼核苷酸，參與細(xì)胞增殖、分化、自噬與凋亡等多種生命活動。研究表明miRNA在氨基酸缺乏誘導(dǎo)細(xì)胞自噬過程中的也發(fā)揮重要調(diào)控機(jī)制。就不同氨基酸缺乏調(diào)控自噬相關(guān)機(jī)制加以綜述，并探討miRNA在其中起到的關(guān)鍵作用。旨在為治療自噬相關(guān)代謝提供思路。

氨基酸缺乏；miRNA；細(xì)胞自噬；mTORC1信號通路

動物體中70%-80%干重是蛋白質(zhì)，氨基酸作為蛋白質(zhì)合成的底物原料，是維持動物基本生理功能所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，并參與到動物體內(nèi)多個生命活動中。此外，氨基酸還能通過自身或其代謝產(chǎn)物的生物活性，調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)代謝并為機(jī)體提供能量，最終影響動物體的生長發(fā)育［1］。自噬是一種在真核生物中廣泛存在的并依賴于溶酶體降解的途徑，在細(xì)胞的存活、更新和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中都發(fā)揮重要作用。mTOR是一種進(jìn)化保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，并在調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬過程中起到關(guān)鍵作用，mTORC1和mTORC2是細(xì)胞內(nèi)mTOR存在的兩種功能不同的復(fù)合體。近年來許多研究表明，氨基酸缺乏能通過作用于mTORC1信號通路來誘導(dǎo)細(xì)胞自噬［2］。miRNA是一類通過與靶基因mRNA的3'UTR 6-8 nt結(jié)合來抑制其翻譯或降解其靶基因，從而調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)的非編碼RNA，最近研究證實miRNA參與到調(diào)控氨基酸缺乏誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬［3］。本文綜述了不同氨基酸缺乏對細(xì)胞自噬的影響及其調(diào)控機(jī)制，并進(jìn)一步探討了miRNA在氨基酸缺乏誘導(dǎo)的自噬中發(fā)揮的重要作用。以期為氨基酸或miRNA治療自噬相關(guān)代謝疾病提供新途徑和思路。

1 細(xì)胞自噬概述

細(xì)胞自噬（autophagy）是指在一些特定環(huán)境下（如饑餓、缺血缺氧及生長因子缺乏等），細(xì)胞中的溶酶體融合形成自噬溶酶體并通過吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器以完成本身 代謝和某些細(xì)胞器更新的過程。根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解途徑的不同，細(xì)胞自噬可分為三種：（1）大自噬或巨自噬（ macroautophagy）：指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；（2）小自噬或微自噬（microautophagy）：溶酶體或者液泡 內(nèi)膜直接內(nèi)陷將底物包裹并降解的過程；（3）分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）：指胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合分子伴侶后被轉(zhuǎn)運到溶酶體中，然后被溶酶體酶消化的過程。目前對于自噬的研究主要集中在大自噬，它主要包括自噬泡的發(fā)生、自噬體的形成、自噬體的運輸融合、自噬體的降解四個階段［4，5］。細(xì)胞自噬受到內(nèi)部環(huán)境和外部應(yīng)激作用的共同影響，并且與生物體的生長、發(fā)育和疾病等的發(fā)生密切相關(guān)，自噬的發(fā)生及其調(diào)控機(jī)制目前已成為生命科學(xué)研究的熱點之一。

2 必需氨基酸與細(xì)胞自噬

必需氨基酸是指機(jī)體自身不能合成或合成速度不能滿足需要，必須從食物中攝取的氨基酸。必需氨基酸缺乏能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生，但在不同細(xì)胞中作用機(jī)制不盡相同。目前研究者對亮氨酸、精氨酸、蛋氨酸以及生酮氨基酸誘導(dǎo)細(xì)胞自噬做了相關(guān)研究。

亮氨酸是蛋白質(zhì)合成底物，在蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)、調(diào)節(jié)和能量代謝等方面都具有重要的生物學(xué)功能。在多個細(xì)胞株中的實驗證實亮氨酸是調(diào)節(jié)mTO RC1的關(guān)鍵氨基酸，當(dāng)亮氨酸的濃度降低時，也會影響其他氨基酸對mTORC1的調(diào)節(jié)作用［6］。亮氨酸缺乏時C2C12成肌細(xì)胞通過抑制mTORC1通路來誘導(dǎo)自噬發(fā)生并激活溶酶體依賴的蛋白水解作用［7］。最近在對293T和U2OS細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，亮氨酸缺乏導(dǎo)致的自噬是通過對BARKOR/ATG14起作用從而激活mTORC1而發(fā)生的［8］。但亮氨酸缺乏在黑色 素瘤細(xì)胞中卻有不同的研究結(jié)果：Sheen等［9］用亮氨酸缺乏處 理黑色素瘤細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)RAS-MEK通路被激活而不能有效降低mTORC1的活性，因此阻斷了mTORC1誘導(dǎo)的細(xì)胞自 噬，而亮氨酸缺乏最終誘導(dǎo)了黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生caspase依賴的凋亡作用，說明在不同細(xì)胞中氨基酸缺乏可能會導(dǎo)致不一樣的作用效果。

精氨酸是動物體蛋白合成的必需氨基酸，同時也是多種生物活性物質(zhì)的合成前體。精氨酸也是細(xì)胞重要信使物質(zhì)一氧化氮（NO）的合成前體物，而NO作為一種普遍存在的信號分子廣泛參與到了細(xì)胞的許多生物功能中。Angcajas等［10］發(fā)現(xiàn)總氨基酸和單個氨基酸的缺失都能明顯導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的自噬發(fā)生，用雷帕霉素處理后精氨酸缺失誘導(dǎo)的自噬作用不能降低，接下來的研究發(fā)現(xiàn)精氨酸缺乏誘導(dǎo)能調(diào)控NO的活性，NO能抑制亞硝基化底物c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK1），進(jìn)而抑制 VPS34-Beclin1復(fù)合體的形成來影響細(xì) 胞自噬，這可 能是氨基酸缺乏誘導(dǎo)自噬的新途徑。前列腺癌細(xì)胞中精氨酸缺乏能導(dǎo)致線粒體功能障礙和染色質(zhì)自噬等非典型自噬現(xiàn)象，還能引起細(xì)胞發(fā)生氧應(yīng)激和DNA損害，并且與ATG5和BECN1等相關(guān)自噬基因的表達(dá)相關(guān)［11，12］。

生酮氨基酸包括亮氨酸、賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸5 種氨基酸，已有報道在食物中添加生酮氨基酸能治療脂肪肝。Xu等［13］研究發(fā)現(xiàn)飼喂生酮氨基酸后能明顯激活小鼠肝臟中AMPK活性并降低mTORC1的磷酸化作用，說明生酮氨基酸能減少小鼠肝臟中自噬的發(fā)生。

蛋氨酸也是參與蛋白質(zhì)合成的必需氨基酸，與生物體內(nèi)各種含硫化合物的代謝密切相關(guān)。Laxman［14］的研究證實蛋氨酸和其代謝產(chǎn)物S-腺苷甲硫胺酸充足時，Ppm1能催化蛋白磷酸酶PP2A發(fā)生甲基化，使得Npr2不能發(fā)生磷酸化而喪失活性，Npr2是誘導(dǎo)非氮自噬的蛋白體復(fù)合物（Iml1-Npr2-Npr3）中的關(guān)鍵蛋白，當(dāng)?shù)鞍左w復(fù)合物（Iml1-Npr2-Npr3）激活時則能抑制mTORC1活性，從而促進(jìn)細(xì)胞自噬。

氨基酸缺乏大部分是通過調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白或調(diào)控 mTORC1依賴的自噬通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。不 同氨基酸在同類細(xì)胞或同種氨基酸在不同細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬的程度及機(jī)制有很大區(qū)別，因此開展氨基酸缺乏自噬對細(xì)胞的研究，對更好了解細(xì)胞的生理生化功能、預(yù)防疾病等有著重要的指導(dǎo)意義。

3 谷氨酰胺在細(xì)胞自噬 中的作用

谷氨酰胺是細(xì)胞快速生長和分化的重要供能 物質(zhì)，也是蛋白質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子，研究報 道在多種細(xì)胞中谷氨酰胺的缺失都能導(dǎo)致一定程度的細(xì)胞自噬，但也有報道認(rèn)為谷氨酰胺代謝過程中釋放的NH3通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬mTORC1通路從而 刺激自噬［15-17］。Nicklin等［18］發(fā)現(xiàn)L-谷氨酰胺和必需氨基酸在調(diào)節(jié)mTORC1和細(xì)胞自噬中起到截然不同的作用，其中細(xì)胞對L-谷 氨酰胺的攝入是必需氨基酸和生長因子激活mTORC1的關(guān)鍵步驟。Chen等［19］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞通過調(diào)控氨基酸攝入來調(diào)節(jié)自噬的新機(jī)制：在谷氨酰胺饑餓的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)GAAC通路被激活和ATF4表達(dá)上調(diào)，從而誘導(dǎo)氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A5的表達(dá)上調(diào)并且增加氨基酸的攝入和細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平，隨后激活mTORC1通路并抑制自噬的發(fā)生。在胚胎成 纖維細(xì)胞中，atg5敲除細(xì)胞與谷氨酰胺缺乏的野生型細(xì)胞在許多生理代謝功能方面都類似，并且谷氨酰胺誘導(dǎo)的自噬對維持細(xì)胞線粒體氧化磷酸化和對細(xì)胞生長發(fā)育起到重要作用［20］?？傊?，谷氨酰胺既可以刺激細(xì)胞自噬，但在某些情況下谷氨酰胺饑餓也能導(dǎo)致細(xì)胞自噬，這可能和研究的細(xì) 胞株或谷氨酰胺處理的時間與濃度有關(guān)。

4 氨基酸缺乏 誘導(dǎo)細(xì) 胞自噬機(jī)制

4.1 氨基酸缺乏與細(xì)胞自噬

mTOR是自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點，是生長因子存在和營養(yǎng)豐富的情況下關(guān)閉自噬的主要抑制信號通路，廣泛參 與細(xì)胞生長、增殖、自噬以及代謝調(diào)控等生物學(xué)功能，它與其他一些蛋白質(zhì)形成雷帕霉素敏感型mTOR復(fù)合體1（mTORC1）和非雷帕霉素敏感型mTOR復(fù)合體2（mTORC2）［21］。目前已知細(xì)胞在氨基酸缺乏發(fā)生的自噬水平變化主要依賴于mTORC1［22］。

當(dāng)細(xì)胞外可利用的氨基酸有限時，細(xì)胞可以通過自噬作用消化自身細(xì)胞器或大分子成分獲得能量以維持生存［23］。研究者認(rèn)為氨基酸是通過作用于細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體TAS1R1-TAS1R3來激活細(xì)胞內(nèi)mTORC1而抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生，該受體可活化磷脂酶C（PLCβ）和上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來激活MAPK1/3，從而激活 mTORC1［24，25］。Ghislat等［26］研究表明小鼠胚胎細(xì)胞中總氨基酸的缺乏增加了細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度，并激活Ca2+/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶激酶β（CaMKKβ）依賴的AMPK信號通路，腺苷酸活化的蛋白激酶AMPK是細(xì)胞中感受能量狀 態(tài)調(diào)節(jié)代謝的一個蛋白激酶，在自噬發(fā)生的調(diào)控中也發(fā)揮著重要的作用。AMPK的激活能使mTORC1活性下降，并使mTORC1與ULK1分離，ULK1能發(fā)生自身磷酸化而促進(jìn)自噬起始復(fù)合物ULK 1-Atg13-FIP200的形成，并誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生自噬。Kim等［27］報道在神經(jīng)元細(xì)胞中總氨基酸缺乏能同時誘導(dǎo)自噬和凋亡，但在敲除了關(guān)鍵自噬基因BECN1的神經(jīng)元細(xì)胞中自噬現(xiàn)象被抑制但神經(jīng)元對促凋亡信號卻更敏感，說明自噬本身能夠?qū)?xì)胞起 到一定的保護(hù)作用?？傊被崛狈δ芟抡{(diào)mTORC1通路因子表達(dá)，上調(diào)關(guān)鍵自噬蛋白，從而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。

4.2 miRNA在氨基酸缺乏誘導(dǎo)細(xì)胞自噬過程中的作用機(jī)制

miRNA是一類長度為18-24 nt的非編碼核苷酸，廣 泛存在于各種生物體中，幾乎在所有的生理和病理過程（包括生物個體發(fā)育、器官形成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞自噬與凋亡等）中都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。成熟的miRNA通過堿基互補(bǔ)配對與靶基因3'UTR區(qū)域結(jié)合降解靶基因mRNA或抑制其翻譯來調(diào)控其表達(dá)水平［28］。細(xì)胞自噬是一個復(fù)雜的動態(tài)作用，其過程受到多個自噬相關(guān)基因或信號通路的調(diào)節(jié)作用，miRNA可通過調(diào)控細(xì)胞自噬相關(guān)基因的表達(dá)，影響組蛋白修 飾，從而影響細(xì)胞自噬的發(fā)生［29］。

近年來的研究表明，氨基 酸缺乏誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬過程受到miRNA的調(diào)節(jié)（表1）。Wu等［30］發(fā)現(xiàn)亮氨酸缺乏在誘導(dǎo)小鼠成肌細(xì)胞自噬的同時，miR-17家族中的兩個miRNA：miR-20a和miR-106b的表達(dá)下調(diào)顯著，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-20a和miR-106b的靶基因是unc-51 樣激酶1（ULK1），ULK1是自噬關(guān)鍵蛋白ATG1在哺乳動物中的同源蛋白，在自噬體的形成中是必需的，研究表明miR-20a和miR-106b主要是通過上調(diào)ULK1的表達(dá)來促進(jìn)自噬的發(fā)生。Korkmaz等［31，32］發(fā)現(xiàn)在MCF-7和Huh7細(xì)胞中miR-376a和miR-376b的過表達(dá)都能抑制氨基酸缺乏而導(dǎo)致的細(xì)胞自噬。報道稱miR-376a和miR-376b的靶基因是ATG4C和BECN1，BECN1能直接影響自噬典型通路的激活而ATG4C對自噬的強(qiáng)度密切相關(guān)，實驗證實miR-376a和miR-376b能通過靶向自噬相關(guān)基因ATG4C和BECN1而抑制其轉(zhuǎn)錄和蛋白水平從而抑制細(xì)胞自噬。Dubinsky等［33］發(fā)現(xiàn)氨基酸缺乏的情況下能引發(fā)原代神經(jīng)元細(xì)胞的自噬，并且miRNA let-7在其中起到關(guān)鍵作用，let-7的過表達(dá)能抑制氨基酸應(yīng)答通路中3個重要的蛋白Map4k3、RagC和RagA的表達(dá)，從而抑制氨基酸依賴的mTORC1通路來促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的自噬，此外，研究者還發(fā)現(xiàn)在肌肉和脂肪細(xì)胞上，抑制let-7的表達(dá)能使自噬水平下調(diào)，說明let-7可能于體內(nèi)平衡和自噬通路的控制上也起到關(guān)鍵作用。還有研究表明細(xì)胞營養(yǎng)缺乏時mTORC1能調(diào)節(jié)miRNA的合成：DROSHA是加工pri-miRNA到前體miRNA（premiRNA）的關(guān)鍵核糖核酸酶，Mdm2作為DROSHA的泛素連接酶3并能直接泛素化DROSHA并誘導(dǎo)其降解，氨基酸缺乏時mTORC1活性下降，mTORC1能影響Mdm2的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控DROSHA的活性來影響細(xì)胞中miRNA的生成［34］。在氨基酸缺乏時miRNA既可以通過調(diào)控自噬相關(guān)蛋白參與細(xì)胞自噬的發(fā)生，同時mTORC1通路相關(guān)蛋白還能影響成熟miRNA的合成和加工，但目前對于miRNA參與調(diào)節(jié)氨基酸缺乏誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬過程的相關(guān)報道并不多，具體機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)行深入探索。

5 結(jié)語

基于上述研究，氨基酸缺乏能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，并且大部分是通過mTORC1依賴的自噬通路從而調(diào)控細(xì)胞自噬，但不同氨基酸在同類細(xì)胞或同種氨基酸在不同細(xì)胞中表現(xiàn)出的自噬調(diào)控程度，以及分子機(jī)制有明顯區(qū)別，這可能和細(xì)胞類型以及氨基酸的種類相關(guān)。同時一些特定的miRNA能夠直接或間接地參與氨基酸缺乏誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬，但目前與此相關(guān)報道較少，且涉及到的分子調(diào)控機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步闡明。因此在今后的工作中，綜合應(yīng)用各種研究方法和技術(shù)深入探尋不同氨基酸對細(xì)胞自噬發(fā)生的調(diào)控機(jī)制，同時探明miRNA在此過程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，以及miRNA對應(yīng)的相關(guān)靶基因的分子調(diào)節(jié)機(jī)制，探尋氨基酸誘導(dǎo)自噬的分子調(diào)控機(jī)制以及探明miRNA在此過程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，為利用氨基酸或miRNA治療人類代謝生理疾病提供新的途徑與思路。

［1］Efeyan A, Comb WC, Sabatini DM. Nutrient-sensing mechanisms and pathways［J］. Nature, 2015, 517（7534）：302-310.

［2］Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM. Amino acids and mTORC1：from lysosomes to disease［J］. Trends Mol Med, 2012, 18（9）：524-533.

［3］Xu J, Wang Y, Tan X, et al. MicroRNAs in autophagy and their emer ging roles in crosstalk with apoptosis［J］. Autophagy, 2012, 8（6）：873-882.

［4］Levine B, Ranganathan R. Autophagy：Snapshot of the network［J］. Nature, 2010, 466（7302）：38-40.

［5］Rabinowitz JD, White E. Autophagy and Metabolism［J］. Science, 2010, 330（6009）：1344-1348.

［6］Lynch CJ. Role of leucine in the regulation of mTOR by amino acids：revelations from structure-activity studies［J］. J Nutr, 2001, 131（3）：861S-865S.

［7］Mordier S, Deval C, Béchet D, et al. Leucine limitation induces autophagy and activation of lysosome-dependent proteolysis in C2C12myotubes through a mammalian target of rapamycin independent signaling pathway［J］. J Biol Chem, 2000, 275（38）：29900-29906.

［8］Yan X, Sun Q, Ji J, et al. Reconstitution of leucine-mediated autophagy via the mTORC1-Barkor pathway in vitro［J］. Autophagy, 2012, 8（2）：213-221.

［9］Sheen JH, Zoncu R, Kim D, et al. Defective regulation of autophagy upon leucine deprivation reveals a targetable liability of human melanoma cells in vitro and in vivo［J］. Cancer Cell, 2011, 19（5）：613-628.

［10］Angcajas AB, Hirai N, Kaneshiro K, et al. Diversity of amino acid signaling pathways on autophagy regulation：a novel pathway for arginine［J］. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 446（1）：8-14.

［11］Changou CA, Chen YR, Xing L, et al. Arginine starvationassociated atypical cellular death involves mitochondrial dysfunction, nuclear DNA leakage, and chromatin autophagy［J］. PNAS, 2014, 111（39）：14147-14152.

［12］Kung HJ, Changou CA, Li CF, et al. Chromatophagy：autophagy goes nuclear and captures broken chromatin during argininestarvation［J］. Autophagy, 2015, 11（2）：419-421.

［13］Xu L, Kanasaki M, He J, et al. Ketogenic essential amino acids replacement diet ameliorated hepatosteatosis with altering autophagy-associated molecules［J］. Biochim Biophys Acta, 2013, 1832（10）：1605-1612.

［14］Laxman S, Sutter BM, Tu BP. Methionine is a signal of amino acid sufficiency that inhibits autophagy through the methylation of PP2A［J］. Autophagy, 2014, 10（2）：386-387.

［15］van der Vos KE, Coffer PJ. Glutamine metabolism links growth factor signaling to the regulation of autophagy［J］. Autophagy, 2012, 8（12）：1862-1864.

［16］Cheong H, Lindsten T, Wu J, et al. Ammonia-induced autophagy is independent of ULK1ULK2 kinases［J］. PNAS, 2011, 108（27）：11121-11126.

［17］Hu ZY, Li SL, Cao ZJ. Glutamine increases autophagy of liver cells in weaned calves［J］. J Dairy Sci, 2012, 95（12）：7336-7339.

［18］Nicklin P, Bergman P, Zhang B, et al. Bidirectional transport of amino acids regulates mTOR and autophagy［J］. Cell, 2009, 136（3）：521-534.

［19］Chen R, Zou Y, Mao D, et al. The general amino acid control pathway regulates mTOR and autophagy during serumglutamine starvation［J］. J Cell Biol, 2014, 206（2）：173-182 .

［20］Lin TC, Chen YR, Kensicki E, et al. Autophagy：resetting glutamine-dependent metabolism and oxygen consumption［J］. Autophagy, 2012, 8（10）：1477-1493.

［21］Wullschleger S, Loewith R, Hall MN. TOR signaling in growth and metabolism［J］. Cell, 2006, 124（3）：471-484.

［22］Russell RC, Yuan HX, Guan KL. Autophagy regulation by nutrient signaling［J］. Cell Research, 2014, 24（1）：42-57.

［23］Mortimore GE, Schworer CM. Induction of autophagy by amino-acid deprivation in perfused rat liver［J］. Nature, 1977, 270（5633）：174-176.

［24］Wauson EM, Zaganjor E, Lee AY, et al. The G protein-coupled taste receptor T1R1T1R3 regulates mTORC1 and autophagy［J］. Mol Cell, 2012, 47（6）：851-862.

［25］Jung CH, Jun CB, Ro SH, et al. ULK-Atg13-FIP200 complexes mediate mTOR signaling to the autophagy machinery［J］. Mol Biol Cell, 2009, 20（7）：1992-2003.

［26］Ghislat G, Patron M, Rizzuto R, et al. Withdrawal of essential amino acids increases autophagy by a pathway involving Ca2+calmodulindependent kinase kinase-β CaMKK［J］. J Biol Chem, 2012, 287（46）：38625-38636.

［27］Kim M, Fekadu J, Maronde E, et al. Alleviation of autophagy by knockdown of Beclin-1 enhances susceptibility of hippocampal neurons to proapoptotic signals induced by amino acid starvation［J］. Histochem Cell Biol, 2013, 139（1）：99-108.

［28］Zeng Y, Yi R, Cullen BR. MicroRNAs and small interfering RNAs can inhibit mRNA expression by similar mechanisms［J］. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100（17）：9779-9784.

［29］Gibbings D, Mostowy S, Voinnet O. Autophagy selectively regulates miRNA homeostasis［J］. Autophagy, 2013, 9（5）：781-783.

［30］Wu H, Wang F, Hu S, et al. MiR-20a and miR-106b negatively regulate autophagy induced by leucine deprivation via suppression of ULK1 expression in C2C12myoblasts［J］. Cell Signal, 2012, 24（11）：2179-2186.

［31］Korkmaz G, Tekirdag KA, Ozturk DG, et al. MIR376A is a regulator of starvation-induced autophagy［J］. PLoS One, 2013, 8（12）：e82556.

［32］Korkmaz G, le Sage C, Tekirdag KA, et al. miR-376b controls starvation and mTOR inhibition-related autophagy by targeting ATG4C and BECN1［J］. Autophagy, 2012, 8（2）：165-176.

［33］Dubinsky AN, Dastidar SG, Hsu CL, et al. Let-7 coordinately suppresses components of the amino acid sensing pathway to repress mTORC1 and induce autophagy［J］. Cell Metab, 2014, 20（4）：626-638.

［34］Ye P, Liu Y, Chen C, et al. An mTORC1-Mdm2-Drosha axis for miRNA biogenesis in response to glucose- and amino aciddeprivation［J］. Mol Cell, 2015, 57（4）：708-720.

［35］Tekirdag KA, Korkmaz G, Ozturk DG, et al. MIR181a regulates starvation- and rapamycin- induced autophagy through targetingof atg5［J］. Autophagy, 2013, 9（3）：374-385.

（責(zé)任編輯 狄艷紅）

《農(nóng)業(yè)展望》征訂啟事

《農(nóng)業(yè)展望》是經(jīng)國家新聞出版總署批準(zhǔn)，由中華人民共和國農(nóng)業(yè)部主管、農(nóng)業(yè)部市場與經(jīng)濟(jì)信息司指導(dǎo)、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)信息研究所主辦的綜合性農(nóng)業(yè)科技類刊物。2005年8月創(chuàng)刊，面向國內(nèi)外公開發(fā)行，設(shè)有 “導(dǎo)讀”“產(chǎn)品預(yù)測”“農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)展望”“農(nóng)業(yè)生產(chǎn)展望”“農(nóng)業(yè)科技展望”“農(nóng)業(yè)貿(mào)易展望”和“農(nóng)業(yè)消費展望”七大主要欄目。

本刊著重于對主要農(nóng)產(chǎn)品生產(chǎn)、供需、價格、進(jìn)出口的分品種分析與預(yù)測，密切關(guān)注當(dāng)前農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展進(jìn)程中一些重大的關(guān)鍵性或熱點、焦點問題，重點報道對農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)形勢、農(nóng)業(yè)科技與農(nóng)業(yè)、農(nóng)產(chǎn)品貿(mào)易的分析和展望，既強(qiáng)調(diào)對農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域的短期分析，也側(cè)重于對農(nóng)業(yè)政策、產(chǎn)業(yè)發(fā)展、農(nóng)業(yè)貿(mào)易、農(nóng)產(chǎn)品供需和糧食安全等的長期展望，并且每期都以一定篇幅刊載國內(nèi)外主要農(nóng)產(chǎn)品數(shù)據(jù)信息。誠望通過七大板塊的內(nèi)容，為您了解市場動態(tài)、掌握發(fā)展趨勢、把握致勝機(jī)遇助一臂之力。

《農(nóng)業(yè)展望》是政府機(jī)關(guān)、研究機(jī)構(gòu)、農(nóng)業(yè)企業(yè)、金融單位、期貨市場、進(jìn)出口商等開展經(jīng)濟(jì)分析、市場預(yù)測、投資判斷、生產(chǎn)決策的可靠參考資料。歡迎大家踴躍投稿和訂閱《農(nóng)業(yè)展望》雜志，歡迎來電來函洽談廣告業(yè)務(wù)。

本刊為月刊，每冊定價15.00元，全年定價180.00元。中國標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)出版物號：CN11-5343/S；國際標(biāo)準(zhǔn)刊號：ISSN 1673-3908。廣告許可證：京海工商廣字第0095號。全國各地郵局均可訂閱，郵發(fā)代號：80-283。

地 址：北京市海淀區(qū)中關(guān)村南大街12號《農(nóng)業(yè)展望》編輯部（郵編：100081）

電 話：（010）82109913

E-mail: nyzw@caas.cn

Investigation of Autophagy Induced by Amino Acid Deprivation and the Regulatory Mechanisms of miRNA in Autophagy

WANG Qi QI Ren-li WANG Jing HUANG Jin-xiu
（Chongqing Academy of Animal Sciences，Key Laboratory of Pig Industry Sciences（Ministry of Agriculture），Chongqing Key Laboratory of Pig Industry Sciences，Rongchang 402460）

Amino acid is a kind of indispensable nutriment and basic material for life activities，and it is critical for animal to maintain physiological function. Autophagy is a pathway to accomplish metabolism and regenerate some organelles by the turnover and recycling of intracellular macromolecules and damaged organelles. The studies confirmed that amino acid deprivation induced the cell autophagy through the mTORC1 signal pathway. However，the molecular mechanism and level of autophagy differ significantly between total and individual amino acid，moreover，the molecular regulatory mechanism is still unclear，and further revealing is necessary. miRNA is non-coding nucleotide with 18-24 nt involving in cell proliferation，differentiation，autophagy，and apoptosis. Recent researches show that miRNA plays an important role in regulating autophagy induced by amino acid deprivation. This paper reviewed the regulatory mechanisms of autophagy by different amino acid deprivation and the key effects of miRNA on autophagy，aim to provide new approach to treat related metablic disease.

amino acid deprivation；miRNA；autophagy；mTORC1 signal pathway

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.09.006

2016-04-22

國家自然科學(xué)基金項目（31470117），國家自然基金青年科學(xué)基金項目（31302055），國家“973”計劃項目（2012CB124702）

王琪，女，碩士，研究實習(xí)員，研究方向：細(xì)胞自噬與凋亡；E-mail：wangq0418@126.com

黃金秀，女，博士，研究員，研究方向：細(xì)胞生物學(xué)；E-mail：short00@163.com