變應(yīng)性接觸性皮炎的免疫機(jī)制

魏若堯，趙作濤，陳天成，刁　穎，李　摯，高　虹，孫勁旅

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心， 北京 100021)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：255- 263

變應(yīng)性接觸性皮炎(allergic contact dermatitis，ACD)是由半抗原-特應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)、于過(guò)敏原接觸皮膚后激發(fā)產(chǎn)生的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(Ⅳ型超敏反應(yīng))，以抗原刺激后局部皮膚出現(xiàn)一系列的皮膚炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥介質(zhì)釋放為主要特征[1]。ACD是目前世界上職業(yè)性皮膚病的最大難題之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)約占職業(yè)性疾病發(fā)病率的20%[2]，這種職業(yè)性的接觸性過(guò)敏不僅存在于產(chǎn)業(yè)工人中，也常見(jiàn)于醫(yī)護(hù)人員、銀行職員中[3]，在中國(guó)ACD的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)[4]。目前，關(guān)于ACD的分子機(jī)制和細(xì)胞通路研究多基于動(dòng)物模型的接觸性超敏反應(yīng)(contact hypersen-sitivity，CHS)，并已有許多文獻(xiàn)報(bào)道，也為找到ACD有效的治療手段奠定基礎(chǔ)。本文將近年來(lái)關(guān)于CHS的研究中，參與致敏階段與激發(fā)階段反應(yīng)的細(xì)胞及分子進(jìn)行綜述(圖1)。

致敏階段

半抗原

CHS是從皮膚與半抗原的第一次接觸開(kāi)始的。半抗原是一種小分子量(相對(duì)分子質(zhì)量<1 000)的化合物，常用于動(dòng)物模型的半抗原有二硝基氟苯(dinitrofluoroben-zene，DNFB)、惡唑酮、異硫氰酸熒光素(fluorescein isothiocyanate，F(xiàn)ITC)和硝基氯代苯(Trinitrochloro-benzene，TNCB)等。幾乎所有的半抗原都是親電子分子，因其小體積和親脂性的特點(diǎn)，可以滲入皮膚并與皮膚蛋白的親核殘基共價(jià)結(jié)合。半抗原的共同特點(diǎn)為：自身不具有免疫原性，但通過(guò)與蛋白質(zhì)結(jié)合從而獲得免疫原性[5]。除此之外半抗原還具有促炎癥特點(diǎn)，即可活化皮膚的固有免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cells，LCs)和真皮內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞(dermal dendritic cells，dDCs)的募集，遷移和成熟[6- 7]。

抗原提呈細(xì)胞

皮膚在穩(wěn)態(tài)時(shí)，至少有三種亞型的樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)存在：LCs、CD103+dDCs、CD103-dDCs[8- 10]。LCs主要存在于表皮中，并且是皮膚中數(shù)量最多的DCs。CD103-dDCs約占dDCs的80%，CD103+dDCs約占10%[8- 10]。

LCs 長(zhǎng)久以來(lái)一直被認(rèn)為是在CHS致敏階段起關(guān)鍵作用的抗原呈遞細(xì)胞，并誘導(dǎo)1型輔助性T細(xì)胞(Th1細(xì)胞)/1型細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc1細(xì)胞)產(chǎn)生。

圖1CHS參與細(xì)胞與分步反應(yīng)示意圖

Fig1Illustration of the sensitization and elicitation phase of CHS

CHS：接觸性超敏反應(yīng)

原因在于：(1)LCs在體外具有有效的抗原提呈能力；(2)LCs在表皮中為含量最多的DCs；(3)通過(guò)人工使用藥物移除皮膚中的LCs后，CHS反應(yīng)減輕[11]。但最近有研究表明，在致敏階段消除LCs不會(huì)對(duì)CHS反應(yīng)造成影響。反而，在致敏階段消除CD103+dDCs則會(huì)顯著地減輕CHS反應(yīng)[8,12- 13]?，F(xiàn)在通常認(rèn)為CD103+dDCs是在致敏階段最為重要的DCs亞型。但是CD103+dDCs也許對(duì)于致敏并非必不可少。有研究證明，缺失CD103+dDCs的Batf-/-小鼠，也可以表現(xiàn)出CHS反應(yīng)[14]。因此，盡管現(xiàn)在 CD103+dDCs被認(rèn)為是調(diào)節(jié)CHS致敏階段的關(guān)鍵性細(xì)胞，但最近的研究數(shù)據(jù)說(shuō)明也許所有的DCs都具有調(diào)節(jié)致敏的能力。除了LCs和dDCs，角質(zhì)細(xì)胞(Keratinocytes，KCs)、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也許也有抗原提呈的作用[15]。

肥大血細(xì)胞活化

最初，肥大細(xì)胞在CHS中的作用是有爭(zhēng)議的。在一些研究中，肥大細(xì)胞缺失的小鼠在TNCB引起的CHS中表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)減輕[16- 17]。另外一些研究則導(dǎo)致炎癥表現(xiàn)惡化[18]。但在這些研究中，都使用C57BL/6-KitW-sh/W-sh或者WBB6F1-Kitw/w-v小鼠模型。這些小鼠不僅表現(xiàn)為肥大細(xì)胞缺失，同時(shí)也有著許多其他的免疫改變。使其影響肥大細(xì)胞在CHS中的作用的研究。

2011年，兩個(gè)課題組建立了一種新型的肥大細(xì)胞缺失小鼠模型[19- 20]。其肥大細(xì)胞可以通過(guò)白喉毒素的調(diào)節(jié)有條件的缺失。通過(guò)實(shí)驗(yàn)，肥大細(xì)胞缺失組小鼠均表現(xiàn)為CHS反應(yīng)減輕[20]。同時(shí)，肥大細(xì)胞細(xì)胞膜上的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)可以通過(guò)細(xì)胞間黏附分子- 1(intercellular cell adhesion molecule- 1，ICAM- 1)刺激DCs。而活化的DCs則反過(guò)來(lái)增加肥大細(xì)胞的Ca2+的攝入。即肥大細(xì)胞可以和DCs相互活化。因此當(dāng)肥大細(xì)胞缺失時(shí)，在CHS致敏階段，皮膚中DCs的遷移和T細(xì)胞的活化都發(fā)生了削弱從而造成CHS反應(yīng)減弱。在激發(fā)階段時(shí)，由于肥大細(xì)胞缺失，組胺分泌量減少?gòu)亩芡ㄍ感越档鸵矔?huì)造成CHS反應(yīng)減弱[19]。

T細(xì)胞活化

T細(xì)胞的活化依賴(lài)三種信號(hào)：(1)第一種信號(hào)是T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)和主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)/肽復(fù)合體之間的相互作用。半抗原的物理特點(diǎn)造成抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells，APCs)對(duì)它的處理和提呈通路的不同。一種為半抗原和胞外的細(xì)胞表面蛋白結(jié)并發(fā)內(nèi)化至胞內(nèi)，然后被內(nèi)含體/溶酶體處理為肽段并提呈給Ⅱ型MHC分子，活化CD4+T細(xì)胞。半抗原結(jié)合的胞外的細(xì)胞表面蛋白也會(huì)交叉提呈給CD8+T細(xì)胞。另一種是因?yàn)榇蠖鄶?shù)半抗原具有脂溶性，可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞然后與胞內(nèi)蛋白結(jié)合。通過(guò)內(nèi)生途徑的處理，與Ⅰ型MHC分子結(jié)并發(fā)提呈給 CD8+T細(xì)胞[21]。(2)第二種信號(hào)是APCs上的共刺激分子：CD80 和CD86，它們是在T細(xì)胞上表達(dá)的CD28分子的配體[22]。這個(gè)通路對(duì)CHS反應(yīng)來(lái)說(shuō)是必不可少的，有研究顯示CD28缺失的小鼠幾乎不表現(xiàn)出任何的CHS反應(yīng)[23]。在CHS反應(yīng)中CD86的作用比CD80的作用更加重要，這與CD86在LCs 上的表達(dá)量更高有關(guān)[22, 24]。(3)第三種信號(hào)是促使T細(xì)胞分化成為不同亞型的效應(yīng)細(xì)胞的關(guān)鍵。CD4+T細(xì)胞的分化主要取決于在APCs和T細(xì)胞相互作用時(shí)分泌的細(xì)胞因子的類(lèi)型。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 12和γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)存在時(shí)，CD4+T細(xì)胞分化成為T(mén)h1細(xì)胞，釋放IL- 2和IFN-γ; 在IL- 4作用下，CD4+T細(xì)胞分化為2型輔助性T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)，分泌IL- 4、IL- 5和IL- 13[25]。CD8+T細(xì)胞分化成為T(mén)c1和2型細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc2細(xì)胞)所需要的細(xì)胞活素與CD4+T細(xì)胞相同[26]，并合成相同類(lèi)型的細(xì)胞活素(Tc1分泌IL- 2、IFN-γ和TNF-α，Tc2分泌IL- 4、IL- 5和IL- 10)。

在活化之后，T細(xì)胞通過(guò)淋巴輸出管遷移出淋巴結(jié)，進(jìn)入循環(huán)。生成兩種亞型的記憶T細(xì)胞。效應(yīng)記憶T細(xì)胞(Tem)，不表達(dá)趨化因子受體CCR7，可以快速進(jìn)入炎癥器官進(jìn)行作用。而儲(chǔ)存記憶T細(xì)胞(Tcm)表達(dá)CCR7，具有從血液中再循環(huán)至引流淋巴結(jié)(draining lymph nodes，dLNs)的能力。當(dāng)再次暴露于半抗原時(shí)可以快速地增殖?？乖禺愋訲細(xì)胞從dLNs遷移出標(biāo)志著致敏過(guò)程的結(jié)束(圖2)。

與皮膚免疫相關(guān)的CD4輔助T細(xì)胞(Th細(xì)胞)和CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc細(xì)胞)可以再細(xì)分為三個(gè)亞型：Th1/Tc1、Th2/Tc2和Th17/Tc17。Th1/Tc1細(xì)胞的特點(diǎn)在于分泌IFN-γ，Th2/Tc2細(xì)胞分泌IL- 4、IL- 5和IL- 13，同時(shí)Th17/Tc17分泌IL- 17A和IL- 22[27]。每種半抗原會(huì)具有不同的特點(diǎn)，所以誘導(dǎo)產(chǎn)生的占主導(dǎo)地位的Th/Tc亞型也是不同的，不同的實(shí)驗(yàn)鼠品系也會(huì)造成不同的結(jié)果。我們?cè)诮忉屆糠NT細(xì)胞在接觸性皮炎中的作用時(shí)，也應(yīng)該考慮這一點(diǎn)。常用的可以引起接觸性皮炎的半抗原包括TNCB、DNFB和FITC。其中TNCB、DNFB通常被認(rèn)為促進(jìn)Th1細(xì)胞的激活和IFN-γ的釋放；FITC則因?yàn)猷彾交妮o助作用促進(jìn)Th2細(xì)胞的激活和IL- 4的釋放[28]。

圖2T細(xì)胞活化示意圖

Fig2Activation of the T cell by contact allergens

IL- 17 被報(bào)道在致敏階段和激發(fā)階段都起到了作用[29- 30]。IL- 17也由其他細(xì)胞如γδT 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，在接觸性皮炎的激發(fā)期，各T細(xì)胞亞型的相對(duì)重要性取決于實(shí)驗(yàn)所使用的模型。與接觸性皮炎致敏期和激發(fā)期抗原特異性T細(xì)胞出現(xiàn)并激活相關(guān)的因素可能包括抗原第一次呈遞時(shí)的微環(huán)境(皮膚或其他身體部位；正常皮膚或炎癥皮膚)，抗原的類(lèi)型以及個(gè)體的基因背景。模型動(dòng)物對(duì)于動(dòng)物房設(shè)施內(nèi)存在的微生物所產(chǎn)生的反復(fù)的免疫反應(yīng)，在一定條件下也會(huì)影響到T細(xì)胞的類(lèi)型。

激發(fā)過(guò)程

固有免疫細(xì)胞的活化

在激發(fā)的起始階段，中性粒細(xì)胞對(duì)皮膚的浸潤(rùn)是效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)的前提[17, 31- 32]。效應(yīng)T細(xì)胞在炎癥皮膚中的募集和停留只部分地依賴(lài)于抗原特異性[33]。因此效應(yīng)Th1/Tc1細(xì)胞可以隨著半抗原引起的炎癥浸潤(rùn)至皮膚。當(dāng)半抗原的濃度無(wú)法引起這個(gè)非抗原特異性的炎癥時(shí)，CHS反應(yīng)不會(huì)發(fā)生[7]。半抗原引起皮膚炎癥包括直接的細(xì)胞接觸和間接的活化Toll樣受體(Toll-like receptor，TLRs)和NOD樣受體(NOD-like receptors，NLRs)。捕獲抗原的皮膚DCs激活效應(yīng)T細(xì)胞，并使之產(chǎn)生細(xì)胞因子。細(xì)胞因子激發(fā)抗原特異性炎癥。近來(lái)有報(bào)道稱(chēng)固有免疫系統(tǒng)中的TLRs和NLRs激活是引起半抗原炎癥的重要機(jī)制[5, 34- 35]。半抗原與細(xì)胞接觸引起損傷，致使活性氧類(lèi)(reactive oxygen species，ROS)生成[36- 37]。ROS降解細(xì)胞外基質(zhì)(如透明質(zhì)酸)，形成低分子量透明質(zhì)酸[5]。這樣的低分子量透明質(zhì)酸刺激周邊細(xì)胞，如DCs、KCs和肥大細(xì)胞上表達(dá)的 TLR2和TLR4[38- 40]，最終引起核素-κB(nuclear factor-kappaB，NF-κB)和蛋白酶分裂原(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)活化，并引起多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子釋放。這些細(xì)胞活素和趨化因子驅(qū)使DCs遷移至dLNs并引導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)至皮膚。半抗原同時(shí)引起三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)的釋放。ATP刺激嘌呤能受體P2X7，此受體觸發(fā)NOD的亮氨酸富集區(qū)域受體(leucine rich repeat，LRR)和pyrin 區(qū)域(NLR family pyrin domain containing3，NLRP3)，激活KCs中的NLRP3。KCs釋放IL- 1β和IL- 18，這兩種IL也可以造成皮膚炎癥[41- 42]。半抗原也會(huì)引起肥大細(xì)胞釋放組胺，增加血管通透性?？傮w來(lái)說(shuō)，半抗原引起固有免疫細(xì)胞活化，啟動(dòng)了中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，然后引起效應(yīng)T細(xì)胞在皮膚中募集(圖3)。

圖3固有免疫細(xì)胞活化過(guò)程示意圖[43]

Fig3Activation of the innate immune system by contact allergens[43]

白細(xì)胞簇狀結(jié)構(gòu)形成

在抗原引起的抗原非特異性炎癥之后，白細(xì)胞簇狀結(jié)構(gòu)形成是皮膚中效應(yīng)T細(xì)胞的活化和T細(xì)胞調(diào)節(jié)的抗原特異性炎癥形成的必要的一環(huán)。T細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)入皮膚，和攜帶抗原的DCs形成穩(wěn)定的相互作用并釋放細(xì)胞因子[44]。DCs在效應(yīng)T細(xì)胞的活化過(guò)程中起到重要的作用[45]。由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子刺激皮膚中固有細(xì)胞，然后進(jìn)一步引發(fā)T細(xì)胞的募集和增殖。最近的研究發(fā)現(xiàn)皮膚中的白細(xì)胞在抗原刺激后形成簇狀結(jié)構(gòu)，這個(gè)結(jié)構(gòu)對(duì)高效地活化皮膚中的效應(yīng)T細(xì)胞十分重要[45]。在皮膚處于正常狀態(tài)時(shí)，皮膚中的DCs是在皮膚中隨機(jī)分布，積極運(yùn)動(dòng)的。但是，在接觸半抗原后，DCs在毛細(xì)小靜脈周?chē)纬纱貭罱Y(jié)構(gòu)，效應(yīng)T細(xì)胞也在其四周積累成為簇狀結(jié)構(gòu)。若巨噬細(xì)胞缺失，則DCs的簇狀結(jié)構(gòu)完全無(wú)法形成，同時(shí)也伴隨著在皮膚中效應(yīng)T細(xì)胞活化的削弱，阻斷IL- 1或趨化因子2(C-X-C motif chemokine 2，CXCL2)削弱了白細(xì)胞簇狀結(jié)構(gòu)的形成和效應(yīng)T細(xì)胞的活化。KCs是IL- 1的主要生產(chǎn)者。在兩種亞型的巨噬細(xì)胞中，經(jīng)典激活的M1型和選擇激活的M2型巨噬細(xì)胞，M2型具有顯著較高水平的IL- 1受體表達(dá)，IL- 1作用于M2型巨噬細(xì)胞后，釋放CXCL2[45]。這個(gè)結(jié)果表明，白細(xì)胞簇狀結(jié)構(gòu)對(duì)于皮膚中效應(yīng)T細(xì)胞的活化是必不可少的，IL- 1、CXCL2通過(guò)M2型巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)簇狀結(jié)構(gòu)形成[45]。

B細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活化

最近的研究證實(shí)B細(xì)胞在CHS中的重要意義，特別是對(duì)其亞型B- 1細(xì)胞的研究較為詳細(xì)。有研究表明T細(xì)胞在早期補(bǔ)體活化的時(shí)候募集并且產(chǎn)生C5a補(bǔ)體片段，C5a受體敲除小鼠在激發(fā)2 h和24 h之后，均表現(xiàn)出耳腫脹反應(yīng)的減輕。說(shuō)明C5a在CHS的激發(fā)階段中起作用。在致敏后的1 h之內(nèi)，B- 1細(xì)胞被激活，并遷移至脾和淋巴結(jié)，產(chǎn)生半抗原特異性的lgM抗體[46]。這些抗體與半抗原結(jié)合為免疫復(fù)合體從而活化補(bǔ)體。這種補(bǔ)體片段大量生成并合成C5a，然后發(fā)起效應(yīng)T細(xì)胞的募集并促成小鼠在24 h后皮膚的反應(yīng)[47]。體現(xiàn)了在此過(guò)程中的B細(xì)胞的作用。

盡管 B- 1 細(xì)胞的激活不依賴(lài)于T細(xì)胞，但受到自然殺傷(natural killer，NK)T細(xì)胞調(diào)節(jié)。NKT細(xì)胞的對(duì)B- 1細(xì)胞的激活作用主要依靠在致敏過(guò)程中由皮膚釋放的胞內(nèi)脂質(zhì)。這種脂質(zhì)和肝臟的APCs結(jié)合引起肝臟的NKT細(xì)胞釋放IL- 4。半抗原蛋白質(zhì)復(fù)合體從致敏部位和IL- 4一同釋放，共同活化B- 1細(xì)胞[48]。與野生型小鼠相比，B細(xì)胞缺失小鼠CHS反應(yīng)減弱[47]。綜上所述，B細(xì)胞在CHS反應(yīng)中確實(shí)起到了一定作用。

長(zhǎng)期以來(lái)NK細(xì)胞被認(rèn)為是固有免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。但是，最近許多研究顯示其有一些亞型具有記憶性。這種特征使NK細(xì)胞也成為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分。有實(shí)驗(yàn)利用T細(xì)胞和B細(xì)胞缺失的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞展現(xiàn)出了對(duì)半抗原的抗原特異性免疫記憶。通過(guò)進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)這種記憶性反應(yīng)由肝臟NK細(xì)胞調(diào)控[49- 50]。NK細(xì)胞在未來(lái)將會(huì)在CHS和其他類(lèi)型的炎癥反應(yīng)中得到更徹底的研究。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞

對(duì)于接觸性皮炎中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)的調(diào)節(jié)機(jī)制的研究逐漸增多，在激發(fā)期之前，外源轉(zhuǎn)移Tregs，會(huì)抑制耳腫脹反應(yīng)。對(duì)于這種抑制反應(yīng)，目前提出的機(jī)制有以下幾種：(1)Tregs分泌的IL- 10通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的E/P選擇蛋白的表達(dá)，抑制了白細(xì)胞進(jìn)入皮膚[51]。(2)通過(guò)腺苷調(diào)節(jié)機(jī)制，Tregs通過(guò)大量表達(dá)的CD39/73降解ATP，形成腺苷。腺苷抑制白細(xì)胞活性，同時(shí)也可以通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的E/P調(diào)節(jié)蛋白類(lèi)抑制白細(xì)胞進(jìn)入皮膚[52]。但是，ATP不僅是生成腺苷的底物，同時(shí)也可以作用于Tregs上的P2X7受體，激活Tregs的免疫抑制作用[53]。在接觸性皮炎的致敏期移除Tregs同樣也可以抑制炎癥反應(yīng)。淋巴結(jié)中的Tregs通過(guò)ATP激活獲得活性顯性，活化的Tregs和淋巴結(jié)中的DCs結(jié)合，造成與激活的CD8 T細(xì)胞結(jié)合的DCs減少[54]。當(dāng)致敏期的Tregs被剔除之后，會(huì)造成CD4和CD8 T細(xì)胞的更高水平的表達(dá)，引起增強(qiáng)耳腫脹反應(yīng)并延長(zhǎng)其反應(yīng)時(shí)間。說(shuō)明內(nèi)源性Tregs對(duì)調(diào)控致敏也存在特有的作用[31]。在激發(fā)期Tregs被去除時(shí)，也造成了耳腫脹的增強(qiáng)和反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，證明Tregs對(duì)于炎癥終止的作用[55]。在炎癥過(guò)程中，皮膚中的Tregs會(huì)顯著增加，證明Tregs對(duì)炎癥部位存在抑制作用。曾有報(bào)道稱(chēng)，在正常皮膚中CCR4是對(duì)Tregs遷移至皮膚中起關(guān)鍵性作用的受體[56]。但最近有報(bào)道稱(chēng)CCR4受體缺失對(duì)Tregs向皮膚遷移至炎癥激發(fā)部位并無(wú)顯著的抑制作用。因?yàn)樵诩ぐl(fā)期的皮膚中CCR4缺失小鼠表現(xiàn)出相同甚至更高水平的Tregs數(shù)目[57]。在接觸性皮炎發(fā)生過(guò)程中，其他趨化因子受體(如CCR10)，可能會(huì)對(duì)CCR4的作用產(chǎn)生代償。

除了Tregs，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells，Bregs)被認(rèn)為是接觸性皮炎的過(guò)程中存在的另一種調(diào)節(jié)細(xì)胞。Bregs的標(biāo)志為細(xì)胞表面的CD1bCD5+，并分泌大量IL- 10[58- 59]。有1%～2%的脾臟B220+T細(xì)胞是Bregs。CD19缺乏小鼠表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，將Bregs轉(zhuǎn)移至CD19缺失小鼠體內(nèi)可以正?；装Y程度[60]。

小結(jié)與展望

ACD的炎癥反應(yīng)涉及許多不同的通路和免疫機(jī)制，包括大量不同的細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞因子、趨化因子和受體，還涉及局部和系統(tǒng)免疫反應(yīng)，并同時(shí)覆蓋了固有免疫系統(tǒng)和自身免疫系統(tǒng)。這使得CHS模型為許多機(jī)制的研究提供了合適的研究模型。許多免疫調(diào)節(jié)劑類(lèi)藥物(如TNF-α抑制劑、IL- 6 拮抗劑、IL- 12抑制劑或CTLA4-Ig拮抗劑)在CHS模型中顯示了很好的效果。這些情況說(shuō)明這種模型可能在抗炎前體藥物的體內(nèi)機(jī)制研究上發(fā)揮重要作用。但是，關(guān)于CHS反應(yīng)還有許多未知方面需要在未來(lái)研究中進(jìn)一步探索，如：半抗原如何激活固有免疫系統(tǒng)并調(diào)節(jié)信號(hào)激活A(yù)PCs。此外，第二次的抗原提呈過(guò)程中，相關(guān)的定位和細(xì)胞類(lèi)型也需要進(jìn)一步的研究。同時(shí)，B細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞在CHS反應(yīng)中表現(xiàn)出的作用使得研究更加復(fù)雜。而且更多的細(xì)胞類(lèi)型，如KCs、肥大細(xì)胞和血小板對(duì)CHS反應(yīng)的重要作用以及未知的受體、通路和遞質(zhì)在未來(lái)肯定還會(huì)被不斷發(fā)現(xiàn)。

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