藥源性自身免疫性疾病

李洪波，林　玲

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院免疫內(nèi)科，福建 泉州 362000)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：297- 302

自身免疫性疾病是指機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。藥源性自身免疫性疾病(drug-induced autoimmunity,DIA)是一種特殊的、非IgE免疫參與的特異質(zhì)性藥物反應(yīng)。大多數(shù)DIA癥狀較輕并且多為自限性，但有時(shí)也可危及生命。DIA是一種特殊類型的B型藥物反應(yīng)，具有不可預(yù)測性，許多因素如遺傳，個(gè)人體質(zhì)，藥物與藥物之間、藥物與食物之間、藥物與環(huán)境之間的相互反應(yīng)均可導(dǎo)致DIA。

自從1945年首次報(bào)道磺胺嘧啶引起狼瘡樣癥狀至今，已發(fā)現(xiàn)100余種藥物可引起DIA。藥物可誘發(fā)多種自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性肌病、干燥綜合征、硬皮病、自身免疫性肝炎、自身免疫性溶血性貧血等。根據(jù)DIA患者不同的臨床表現(xiàn)可將DIA分為藥源性紅斑狼瘡(drug-induced lupus,DIL)、藥源性血管炎、藥源性關(guān)節(jié)病、藥源性自身免疫性肝炎等，但在某些情況下(如米諾環(huán)素介導(dǎo)的自身免疫性疾病)會呈現(xiàn)出重疊綜合征的表現(xiàn)[1]。其中，DIL最為常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國每年可發(fā)現(xiàn)15 000～30 000例SLE，其中10%是藥物引起的[2- 3]。根據(jù)誘發(fā)SLE的相關(guān)程度可將藥物分為三類：(1)被證實(shí)可誘發(fā)SLE的藥物，如肼苯噠嗪、普魯卡因胺、異煙肼、甲基多巴、奎尼丁和氯丙嗪；(2)可能誘發(fā)SLE的藥物；(3)有文獻(xiàn)報(bào)道能誘發(fā)SLE的藥物(表1)。

值得一提的是，一些本身用來治療自身免疫性疾病的藥物亦可引起自身免疫性疾病，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-a，TNF-α)拮抗劑常用來治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，且大多有效，但一部分人使用時(shí)會出現(xiàn)免疫學(xué)異常[6- 9]，雖然表1提示TNF-α拮抗劑導(dǎo)致DIA的風(fēng)險(xiǎn)低，但陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道不同的生物制劑可導(dǎo)致多種類型的DIA，且時(shí)有重癥病例發(fā)生。如阿達(dá)木單抗可致急性肺間質(zhì)病變、自身免疫性貧血、皮膚紅斑狼瘡，甚至出現(xiàn)白細(xì)胞破碎性血管炎合并DIL[10- 15]。如依那西普可致SLE、結(jié)節(jié)病、韋格內(nèi)肉芽腫，甚至有學(xué)者報(bào)道依那西普致SLE合并嗜血細(xì)胞綜合征的病例[16- 18]。英夫利昔單抗亦可致體內(nèi)多種自身抗體陽性，可導(dǎo)致SLE、結(jié)節(jié)病的發(fā)生[19- 20]。有文獻(xiàn)總結(jié)了2007至2012年128例接受TNF-α拮抗劑治療的門診病例中，超過37%的患者發(fā)現(xiàn)自身抗體陽性，其中，在接受英夫利昔單抗治療的患者中，48.48%發(fā)現(xiàn)自身抗體陽性，但只有1例發(fā)展為DIL[21]。還有學(xué)者報(bào)道了1990至2006年233例TNF-α拮抗劑相關(guān)DIA患者，其中113例為血管炎，92例為SLE，24例為間質(zhì)性肺病(intersticial lung disease，ILD)，4例為其他類型[22]。

表1　能誘發(fā)狼瘡的常用藥物[4- 5]Table 1　Drugs reported to induce lupus[4- 5]

TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IFN-α/-β/-γ：α、β、γ-干擾素；常用劑量風(fēng)險(xiǎn)：高>5%，中>1%～5%，低0.1%～1%，很低<0.1%

藥物性自身免疫性疾病的致病機(jī)制

DIA 不同于藥物過敏反應(yīng)。第一，沒有發(fā)現(xiàn)藥物特異性T細(xì)胞或抗體的產(chǎn)生，也沒有發(fā)現(xiàn)致病藥物直接影響的靶自身抗原。第二，DIA的發(fā)生需要致病藥物劑量的積累，需要服藥幾個(gè)月甚至幾年后才會出現(xiàn)臨床癥狀。第三，再次服用致病藥物后需要1～2 d才出現(xiàn)臨床癥狀，提示缺乏特異性高敏性免疫反應(yīng)[4]。

一些大分子物質(zhì)如胰島素可結(jié)合抗體，激發(fā)對自身的免疫或過敏反應(yīng)，但大多數(shù)藥物是小分子物質(zhì)，相對分子質(zhì)量多<1 000，并且對于自身是沒有免疫原性的，但這些小分子物質(zhì)卻能結(jié)合載體蛋白成為免疫原，這一過程稱為半抗原化。這些半抗原化的藥物成為靶抗原，誘發(fā)對自身的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。早在1976年就發(fā)現(xiàn)這種淋巴細(xì)胞的異常反應(yīng)與DIA相關(guān)。隨著Toll樣受體、細(xì)胞因子、趨化因子、固有免疫及適應(yīng)性免疫的差別和特征及其相互作用的發(fā)現(xiàn)，使我們更好地理解了如DIA等免疫紊亂疾病的致病機(jī)制。此外，藥物的藥理學(xué)反應(yīng)也為自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展提供了線索[23]。

但DIA的致病機(jī)制尚未完全闡明，目前研究表明可能與中樞耐受缺陷、外周耐受缺陷、交叉免疫反應(yīng)、巨噬細(xì)胞的過度活化、細(xì)胞凋亡異常等多重因素有關(guān)。

中樞耐受和外周耐受的缺陷

靶抗原暴露，中樞及外周耐受缺陷使得自身抗體產(chǎn)生。一種藥物可以有不同的導(dǎo)致免疫耐受的機(jī)制。

中樞耐受的缺陷：胸腺是T細(xì)胞分化、發(fā)育、成熟的場所，某些藥物如普魯卡因胺的代謝產(chǎn)物可進(jìn)入胸腺導(dǎo)致抗組蛋白(H2A-H2B)-DNA抗體的產(chǎn)生。有學(xué)者在藥物誘導(dǎo)的中樞耐受缺失的研究中，將普魯卡因酰胺活性代謝產(chǎn)物羥胺普魯卡因酰胺(procainamide hydroxylamine,PAHA)注射入正常成年老鼠的胸腺后，動(dòng)物體內(nèi)迅速產(chǎn)生IgM型抗變性的DNA抗體。并在第二劑注射3周后出現(xiàn)血清IgG型抗染色體抗體。這些抗染色體抗體直接針對的是組蛋白(H2A-H2B)-DNA復(fù)合物。很多藥物同樣可以與核蛋白如組蛋白相互反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞分子的產(chǎn)生表達(dá)新的抗原，增強(qiáng)抗組蛋白抗體(antihistone antibodies,AHA)的產(chǎn)生[4,24- 25]。

外周耐受的缺陷：早期的研究指出DNA甲基化的缺陷可能導(dǎo)致外周耐受性削弱。DNA 甲基化是常規(guī)基因表達(dá)的一種機(jī)制，低甲基化會促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的活化，而高甲基化則會抑制轉(zhuǎn)錄的活化，因此，DNA甲基化是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的一種自然手段。T細(xì)胞的DNA低甲基化會導(dǎo)致人淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(human lymphocyte function associated antigen 1，LFA- 1/CDMA11a+CD18)的過度表達(dá)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)性及耐受性喪失，產(chǎn)生狼瘡樣癥狀。抑制DNA甲基化的藥物如肼苯噠嗪能夠引起狼瘡樣病變[4,24- 25]。

交叉免疫反應(yīng)

另一種自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制是交叉免疫反應(yīng)，由于藥物或半抗原藥物抗原決定簇與自身蛋白的二級和三級結(jié)構(gòu)相似，這種自身抗體既可以攻擊藥物或半抗原藥物，也可以攻擊自身組織而致病[4,24- 25]。

巨噬細(xì)胞過度活化

巨噬細(xì)胞的過度活化也參與自身免疫性疾病的形成。某些藥物可與巨噬細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞上含醛基信號傳遞分子的活化，從而引起巨噬細(xì)胞過度活化，最終導(dǎo)致TNF、白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)- 6、IL- 23等細(xì)胞因子的釋放，從而促進(jìn)自身免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[4,24- 25]。

生物制劑的致病機(jī)制

生物制劑如TNF-α拮抗劑誘導(dǎo)自身免疫性疾病的致病機(jī)制可能與它結(jié)合細(xì)胞表面導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、導(dǎo)致抗核小體抗體的釋放以及抗雙鏈DNA抗體的產(chǎn)生有關(guān)。TNF-α拮抗劑也可以改變輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)，Th2細(xì)胞因子在SLE中對B細(xì)胞的激活起到了很大的作用。TNF拮抗劑阻斷TNF Th1細(xì)胞因子，可能將其轉(zhuǎn)換成Th2的細(xì)胞形態(tài)，導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生及表現(xiàn)為狼瘡樣癥狀。還可能在使用TNF拮抗劑后，容易導(dǎo)致細(xì)菌感染，從而刺激多克隆B細(xì)胞的活化，最終導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生[4]。

藥源性與原發(fā)性自身免疫性疾病的差別與判斷

通常認(rèn)為同一種藥作用于不同的人所誘發(fā)的DIA臨床癥狀相似，但事實(shí)并非如此，如服用丙基硫氧嘧啶所致的DIA患者可表現(xiàn)為血管炎樣癥狀[26- 27]，也可表現(xiàn)為狼瘡樣癥狀，也可兩種表現(xiàn)同時(shí)存在[28]。正因?yàn)椴煌颊叩呐R床癥狀和體征差異非常明顯，加上一些用來治療自身免疫性疾病的藥物也可以誘發(fā)自身免疫性疾病，且DIA與原發(fā)性自身免疫性疾病的癥狀和體征很相似，在原有自身免疫性疾病的基礎(chǔ)上再診斷DIA較為困難，因此目前還沒有一個(gè)明確的DIA診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，我們在診斷DIA時(shí)可遵循以下步驟進(jìn)行：(1)患者的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查是否支持自身免疫性疾病的診斷；(2)判斷自身免疫性疾病是否與藥物相關(guān)；(3)在停藥后臨床癥狀可改善或消失；(4)再次接觸該藥后出現(xiàn)類似的臨床癥狀[29]。但是，一般不推薦應(yīng)用激發(fā)試驗(yàn)，因?yàn)榭赡軙T發(fā)比之前更嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。

雖然原發(fā)性自身免疫性疾病與DIA癥狀很相似，但仍有不同之處。如原發(fā)性SLE男女發(fā)病率為1∶9，且多見于年輕人；而DIL女性發(fā)病率與男性相當(dāng)，且多年齡較大[24]；但米諾環(huán)素引起的DIL不同，其多見于年輕女性[28]。與原發(fā)性SLE一樣，DIL也可表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉酸痛、漿膜炎等，但癥狀多較原發(fā)性SLE輕，且皮膚表現(xiàn)，特別是頰部紅斑、光過敏、口腔潰瘍,比原發(fā)性SLE少見；相反，紫癜、結(jié)節(jié)性紅斑卻多見[28]。DIL很少發(fā)生嚴(yán)重的系統(tǒng)臟器的損害，如狼瘡性腎炎、狼瘡性腦病[5,30- 31]。

藥物性自身免疫性疾病自身抗體的特點(diǎn)

與原發(fā)性自身免疫性疾病一樣，DIA也會出現(xiàn)各種自身抗體陽性，如抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)、AHA等，當(dāng)DIA患者表現(xiàn)為狼瘡樣或血管炎樣癥狀時(shí)，ANA、ANCA、AHA可同時(shí)陽性。

ANA是診斷DIA最常見的自身抗體，但ANA陰性不能排除DIA，特別是診斷一些癥狀較典型的DIA時(shí)ANA可持續(xù)陰性。通常DIL患者AHA陽性率為90%，雖然敏感性高，但特異性低，所以不具診斷性；AHA見于90%～95%系統(tǒng)性DIL的同時(shí)，也可見于75%的SLE和32%的無癥狀A(yù)NA陽性患者，AHA亦可出現(xiàn)在一些類風(fēng)濕關(guān)節(jié)Felty綜合征、青年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(特別是合并ANA陽性及葡萄膜炎時(shí))及未分化型結(jié)締組織病。而某些藥物引起的DIL，其陽性率卻很低，如米諾環(huán)素、丙基硫氧嘧啶、TNF-α拮抗劑及他汀類引起的DIL，AHA陽性率分別為32%、42%、57%及<50%[2,32- 34]。

其他自身抗體如抗雙鏈DNA抗體在一般的DIL也少見(<1%)，但可見于90%的TNF-α拮抗劑誘發(fā)的SLE?？筍m抗體在原發(fā)性SLE中常見，但少見于DIL[35]，可見于7%～17%的米諾環(huán)素相關(guān)DIL[36]。DIL患者中pANCA不常見，但可見于50%的丙基硫氧嘧啶相關(guān)DIL。67%～100%的米諾環(huán)素相關(guān)DIL可見髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA陽性。類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)可見于20%～50%的DIL患者。抗心磷脂抗體可見于5%～20%的普魯卡因胺和肼苯噠嗪相關(guān)DIL患者及26%～33%的米諾環(huán)素相關(guān)DIL；在一些藥源性血管炎合并DIL的患者中可檢測到抗心磷脂抗體陽性，因?yàn)樵l(fā)性血管炎抗心磷脂抗體陽性率低，所以抗心磷脂抗體陽性有助于鑒別原發(fā)性與藥源性血管炎。盡管DIA大多為自限性疾病，停藥后癥狀可改善或消失，但抗體可幾個(gè)月持續(xù)陽性。

除自身抗體外，其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、血小板、補(bǔ)體等也可表現(xiàn)異常。如米諾環(huán)素相關(guān)DIA常有肝臟損害，肝酶可升高，且組織學(xué)特征類似自身免疫性肝炎。TNF-α拮抗劑相關(guān)DIL患者補(bǔ)體、白細(xì)胞及血小板常比一般的DIL患者低。因?yàn)镈IL的ANA沒有補(bǔ)體結(jié)合能力，所以，與原發(fā)性SLE不同，DIL患者的補(bǔ)體大多正常。

并不是自身抗體陽性就可診斷為DIA，比如90%服用普魯卡因胺的患者可檢測到ANA陽性，但只有30%會發(fā)展為DIL[37]；使用TNF-α拮抗劑的患者，DIA的發(fā)病率也很低，通常<1%，但將近2/3的患者可檢測到抗體陽性。所以，我們在臨床上需要區(qū)分藥源性自身免疫現(xiàn)象與DIA的差別，藥源性自身免疫是服藥后出現(xiàn)新的自身抗體形成，是一種自身免疫現(xiàn)象，但尚未誘發(fā)對組織的免疫炎性損傷及功能障礙；而DIA是服藥后產(chǎn)生新的自身抗體，且在患者個(gè)體遺傳易感性及其環(huán)境因素的共同參與并相互作用下出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致自身組織損傷及功能障礙出現(xiàn)臨床癥狀。

藥物性自身免疫性疾病的治療與預(yù)防

DIA的治療必須建立在正確診斷的基礎(chǔ)上，因此需及時(shí)判斷藥物與疾病是否相關(guān)。強(qiáng)調(diào)早期診斷是非常重要的，及時(shí)停用致病藥物后，患者疾病可逆轉(zhuǎn)，大多不必長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和(或)其他免疫抑制劑。因此一旦確診，必須立即停用致病藥物[26]。雖然還沒有一個(gè)精確的DIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同患者亦可表現(xiàn)為不同的臨床癥狀和體征，但一般停用藥物之后，臨床癥狀即可慢慢消退，所以癥狀較輕的患者可不予特殊處理，可改用其他類型的藥物治療其原發(fā)病。如停用致病藥物后癥狀不改善或有加重傾向，糖皮質(zhì)激素是首選治療藥物，但必須告知患者長期服用糖皮質(zhì)激素的相關(guān)不良反應(yīng)。對于一些難治性病例，且部分DIL病情嚴(yán)重，死亡案例也時(shí)有報(bào)道[24]，這種情況下可酌情加用其他免疫抑制劑，如沙利度胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等[4]，危重患者甚至需要采取激素沖擊療法、生物制劑、血漿置換等措施。最近關(guān)于micro-RNA影響基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的運(yùn)用是一項(xiàng)很有前景的關(guān)于自身免疫性疾病治療的研究。它在靶基因mRNA的3′未轉(zhuǎn)錄區(qū)起作用以調(diào)節(jié)自身抗體的發(fā)展[24,26]。因此，這有可能成為未來自身免疫性疾病(無論是原發(fā)性或藥源性)治療的新方向。

需要重視的是，當(dāng)我們考慮使用生物制劑等藥物時(shí)，應(yīng)警惕患者存在的不可預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)可能會導(dǎo)致不良事件；然而很多藥物不良反應(yīng)都與遺傳易感性相關(guān)，如別嘌醇誘發(fā)的藥疹與HLA-B5801相關(guān)。加強(qiáng)對藥源性血管炎等DIA相關(guān)遺傳學(xué)研究同樣具有重要價(jià)值，一旦發(fā)現(xiàn)遺傳因素與某些特定的DIA相關(guān)，則有機(jī)會通過易感人群篩查而避免嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生。隨著對藥物以及藥物與人體之間相互關(guān)系的不斷認(rèn)識，我們將會發(fā)現(xiàn)一些助于診斷DIA的生物學(xué)標(biāo)志物或基因位點(diǎn)，以預(yù)測個(gè)體對某個(gè)藥物的不同反應(yīng)[38- 40]。

結(jié)　　語

隨著藥物的廣泛應(yīng)用，特別是生物制劑的使用，不斷增多的可能誘發(fā)自身免疫性疾病的藥物被進(jìn)一步認(rèn)識，DIA也受到越來越廣泛的關(guān)注。提高對DIA 的警覺，認(rèn)識其臨床特征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療過程中的致病性并及時(shí)停用可望逆轉(zhuǎn)病情，此乃有別于原發(fā)性自身免疫性疾病，是本文強(qiáng)調(diào)識別DIA的重要臨床價(jià)值。由于人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性及藥物本身的多樣性，DIA的致病機(jī)制可能也不盡相同，未來需要進(jìn)一步研究闡明其分子和細(xì)胞學(xué)發(fā)病機(jī)制。相信隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步加深、基因轉(zhuǎn)錄的計(jì)算機(jī)模擬的應(yīng)用以及蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展將進(jìn)一步推進(jìn)對DIA的認(rèn)識并提高對DIA的預(yù)測及診療水平。

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