系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)惡性腫瘤的臨床特點

趙　令，曾小峰，張奉春，徐　東

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科 風濕免疫病學教育部重點實驗室， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：238- 241

系統(tǒng)性硬化癥是一種免疫介導的多系統(tǒng)疾病。微血管損傷，循環(huán)中自身抗體形成和成纖維細胞活化導致皮膚和內(nèi)臟器官的纖維化是其主要的特征。系統(tǒng)性硬化癥患者死亡風險增加，其死亡原因除了最常見的肺動脈高壓和肺間質(zhì)病變外，13%的患者死于惡性腫瘤，尤其是肺癌[1]。為了進一步了解系統(tǒng)性硬化癥和惡性腫瘤的關(guān)系，本研究對北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)惡性腫瘤的患者進行了分析，以加強對系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)惡性腫瘤的認識。

資料與方法

一般資料

1992年2月至2015年2月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的系統(tǒng)性硬化癥患者共990例，其中并發(fā)惡性腫瘤的患者共39例，發(fā)病率為3.9%。系統(tǒng)性硬化癥均符合美國風濕病學會1980年制定的系統(tǒng)性硬化癥分類標準[2]。其中局限性皮膚系統(tǒng)性硬化癥指皮膚增厚局限于肘(膝)關(guān)節(jié)的遠端肢體，但可累及面部，頸部。彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥除面部、肢體遠端皮膚增厚外，還可累及肢體近端和軀干皮膚。惡性腫瘤均由組織病理學診斷。根據(jù)腫瘤診斷和系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病(第一個非雷諾癥狀出現(xiàn))的時間先后，分為：(1)腫瘤先行發(fā)病：腫瘤診斷在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病前>6個月；(2)腫瘤隨后發(fā)?。耗[瘤診斷在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病后>6個月；(3)同時發(fā)?。耗[瘤診斷在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病的前后6個月內(nèi)[3]。

方法

收集系統(tǒng)性硬化癥伴發(fā)惡性腫瘤患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查及治療情況，并進行分析。

結(jié)　　果

39例系統(tǒng)性硬化癥患者中女性33例，男性6例。系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病年齡(40.6±11.4)歲。其中局限性皮膚系統(tǒng)性硬化癥7例，彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥32例，腫瘤確診時的年齡(49.9±13.4)歲(表1)。

系統(tǒng)性硬化癥與腫瘤之間的發(fā)病時間

腫瘤先行發(fā)生3例(早14年1例，早3年1例，早1年1例，均為女性)，同時發(fā)生6例(女性5例，男性1例)，腫瘤后續(xù)發(fā)生30例[晚1～5年6例，晚6～10年9例，晚10年以上15例，平均(12.6±8.0)年，其中男性5例，女性25例]。腫瘤確診前有相關(guān)癥狀28例，出現(xiàn)癥狀到確診時間7 d至2年不等。

表1　系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)腫瘤的特點Table 1　Characteristic of systemic sclerosis with malignant tumor

腫瘤類型

39例系統(tǒng)性硬化癥患者并發(fā)惡性腫瘤17種，其中以呼吸系統(tǒng)(肺癌9例，喉癌1例，鼻咽癌1例)和生殖系統(tǒng)(乳腺癌4例，子宮內(nèi)膜癌2例，宮頸癌2例，卵巢癌1例)腫瘤最為常見，其次為血液系統(tǒng)(白血病4例、淋巴瘤1例)，泌尿系統(tǒng)(腎癌4例，前列腺癌1例)，消化系統(tǒng)(舌癌1例，腸癌2例，肝癌1例)，內(nèi)分泌系統(tǒng)(甲狀腺癌3例，胸腺癌1例)、轉(zhuǎn)移性鱗癌1例。9例肺癌患者腺癌5例，鱗癌3例，小細胞癌1例(表1)。

藥物應用情況

39例患者中有31例使用過中等劑量的糖皮質(zhì)激素。24例患者曾應用免疫抑制劑，17例應用環(huán)磷酰胺，其中12例腫瘤晚于系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病，應用環(huán)磷酰胺時間從1周到2年不等，累積劑量為0.4～16 g?？诜蜻蜞堰?例，雷公藤多甙6例，甲氨蝶呤6例，來氟米特3例，羥氯喹3例，青霉胺3例，嗎替麥考酚酯2例，環(huán)孢素1例。

系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)腫瘤患者的臨床特點

39例系統(tǒng)性硬化癥患者肺間質(zhì)病變22例，肺動脈高壓8例,心包積液8例,胃腸道反流14例，蛋白尿5例，血液系統(tǒng)受累12例，并發(fā)肌炎5例；抗拓樸異構(gòu)酶 Ⅰ 陽性7例，該7例患者腫瘤均晚于系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病。

9例肺癌患者均為女性，無吸煙史，其中7例患者有間質(zhì)性肺炎，這些肺癌患者的肺功能檢查顯示，4例患者出現(xiàn)限制性通氣功能障礙，6例出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙，5例患者出現(xiàn)彌散功能下降。5例消化系統(tǒng)腫瘤患者中僅有1例患者出現(xiàn)胃腸道反流。

討　　論

自Duncan等于1979年首次報告系統(tǒng)性硬化癥發(fā)生惡性腫瘤以來，國外很多研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥與腫瘤密切相關(guān)，與普通人群相比，系統(tǒng)性硬化癥患者發(fā)生腫瘤的風險增加了75%[4]，且所有疾病亞型的的風險均明顯升高[2,5- 6]。本研究對北京協(xié)和醫(yī)院近23年來系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)惡性腫瘤的患者進行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)腫瘤的發(fā)病率為3.9%，而正常人的腫瘤發(fā)病率為0.3%左右，發(fā)病率明顯高于正常人，與國外文獻一致，并且類型也以肺癌、乳腺癌和血液系統(tǒng)腫瘤多見[2,4]。資料顯示，在系統(tǒng)性硬化癥中以局限性皮膚型更為常見[7]，但本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)惡性腫瘤的患者中，彌漫性皮膚型患者明顯增多，這與Hill等[4]的研究一致。惡性腫瘤多發(fā)生在系統(tǒng)性硬化癥之后，尤其是5年以后，提示對于系統(tǒng)性硬化癥病程長的患者要警惕腫瘤的發(fā)生。既往研究認為肺癌大多發(fā)生在系統(tǒng)性硬化癥10年以后，而大多數(shù)血液系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌發(fā)生在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病后3年內(nèi)[2,5,8]。本研究中肺癌9例，其中8例發(fā)生于系統(tǒng)性硬化癥8～10年以后，但乳腺癌和血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)病則無明顯時間規(guī)律，可能與病例數(shù)少有關(guān)。 國外報道，系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病年齡晚與腫瘤的發(fā)生顯著相關(guān)[9]，本研究資料顯示，惡性腫瘤的發(fā)病年齡是(40.6±11.4)歲，晚于系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病年齡[(38.0±12.9)歲][10]，但兩者是否存在相關(guān)性有待于進一步研究。

此外，本研究結(jié)果顯示，與普通人群中吸煙是肺癌的危險因素不同，本研究中肺癌患者中無吸煙者，但結(jié)果顯示絕大多數(shù)肺癌患者并發(fā)肺間質(zhì)病變。有研究認為，系統(tǒng)性硬化癥肺癌的發(fā)生是由于先前肺損傷或肺纖維化導致的，主要表現(xiàn)為支氣管肺泡癌或腺癌，而不是在非系統(tǒng)性硬化癥的肺癌人群中更常見的鱗癌[11]。也有研究顯示，特發(fā)性肺纖維化與肺癌相關(guān)進一步證實了這種關(guān)聯(lián)性[12]。因此，對于病程長的系統(tǒng)性硬化癥患者，尤其是并發(fā)肺間質(zhì)病變的患者，需警惕肺癌的可能，應堅持定期復查胸部CT。有關(guān)其他癌癥在系統(tǒng)性硬化癥中增多的原因，普遍看法是與系統(tǒng)性硬化癥的器官慢性纖維變有關(guān)。由于病變部位廣泛的免疫復合物沉積，也可能與暴露于某些環(huán)境因素導致異常的免疫反應有關(guān)。此外有證據(jù)表明，系統(tǒng)性硬化癥患者可能存在遺傳損傷，包括染色體斷裂率的增加、缺失和偏心片段，在系統(tǒng)性硬化癥患者的血清和細胞提取物中檢測到染色體斷裂活動，系統(tǒng)性硬化癥患者一級親屬中染色體破損率增加，這些遺傳損傷使其更容易罹患系統(tǒng)性硬化癥和腫瘤[13- 17]。

對腫瘤先于系統(tǒng)性硬化癥發(fā)生者兩病之間的關(guān)系，有學者推測是由于腫瘤抗原改變了免疫反應并促發(fā)了結(jié)締組織病，可能是腫瘤細胞形成了自身免疫物質(zhì)，這一自身敏感階段在一些患者中可引起底物和膠原變性而致系統(tǒng)性硬化癥[18]。

有研究顯示系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)自身抗體與腫瘤發(fā)病有關(guān)，尤其是抗RNA多聚酶Ⅲ。有研究表明，抗RNA聚合酶Ⅲ陽性患者系統(tǒng)性硬化癥與腫瘤發(fā)病時間的間隔縮短，抗拓樸異構(gòu)酶抗體Ⅰ陽性的患者中系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病年齡越晚，其與腫瘤發(fā)病時間的間隔越短[9]。本研究資料顯示抗拓樸異構(gòu)酶Ⅰ陽性患者7例，這7例患者腫瘤確診時間均晚于系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病時間，但未發(fā)現(xiàn)時間間隔與發(fā)病年齡晚的相關(guān)性。

此外免疫抑制劑的應用也可導致系統(tǒng)性硬化癥患者腫瘤風險增加。Medsger[19]研究26例使用免疫抑制劑的系統(tǒng)性硬化癥患者，其中3例發(fā)生了血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在本研究39例患者中有24例曾應用免疫抑制劑，其與血液系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)性并不明確。

綜上所述，系統(tǒng)性硬化癥患者的腫瘤發(fā)生率增加，以肺癌、女性生殖系統(tǒng)腫瘤為主，建議對重點人群和部位定期篩查。臨床上對于系統(tǒng)性硬化癥患者應注意以下幾點：(1)對女性系統(tǒng)性硬化癥患者要定期進行乳腺、生殖系統(tǒng)檢查；(2)對肺間質(zhì)病變且病程大于5年的患者，應定期復查胸部CT，警惕肺癌的發(fā)生。

[1]Shah AA, Rosen A, Hummers L,et al. Close temporal relationship between onset of cancer and scleroderma in patients with RNA polymerase Ⅰ/Ⅲ antibodies[J].Arthritis Rheum, 2010, 62:2787- 2795.

[2]Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, et al. Causes an d risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EUSTAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database[J]. Ann Rheum Dis,2010, 69:1809- 1815.

[3]Duncan SC. Cancer and Scleroderma[J].Arch Dermatal, 1979,115:950.

[4]Hill CL, Nguyen AM, Roder D,et al.Risk of cancer i n patients with scleroderma: a populationbased cohort study[J].Ann Rheum Dis, 2003, 62:728- 731.

[5]Roumm AD, Medsger TA Jr. Cancer and systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum, 1985, 28:1336- 1340.

[6]Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum, 1993,36:460- 464.

[7]徐東, 李夢濤, 侯勇, 等. 系統(tǒng)性硬化病患者指潰瘍的關(guān)聯(lián)因素分析：來自中國歐洲抗風濕病聯(lián)盟硬皮病試驗研究組數(shù)據(jù)庫的資料[J]. 中華風濕病學雜志, 2012, 16: 87- 90.

[8]Bonifazi M, Tramacere I, Pomponio G,et al. Systemic sclerosis (scleroderma) and cancer risk:systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. Rheumatology, 2013,52:143- 154.

[9]Shah AA, Hummers LK, Casciola-Rosen L, et al. Examination of autoantibody status and clinical features associated with cancer risk and cancer-associated scleroderma[J].Arthritis Rheumatol,2015,67:1053- 1061.

[10] Xu D, Li MT, Hou Y,et al. Clinical characteristics of systemic sclerosis patients with digital ulcers in China[J]. Clin Exp Rheumatol,2013, 31: S46-S49.

[11] Peters-Golden M, Wise RA, Hochberg M, et al. Incidence of lung cancers in systemic sclerosis[J]. J Rheum,1985,12:1136.

[12] Yang Y, Fujita J, Tokuda M, et al. Lung cancer associatedwith several connective tissue diseases: with a review of literature[J]. Rheumatol Int,2001,21:106- 111.

[13] Ma Y, Seneviratne CK, Koss M. Idiopathic pulmonary fibrosis andmalignancy[J]. Curr Opin Pulm Med,2001,7:278- 282.

[14] Emerit I, Levy A, Housset E. Generalized scleroderma and chromosome breakage. Demonstration of a breaking factor in patients serum[J].Ann Genet,1973,16:135- 138.

[15] Rittner G, Schwanitz G, Baur MP, et al. Family studies in scleroderma (systemic sclerosis) demonstrating an HLA-linked increased chromosomal breakage rate in cultured lymphocytes[J]. Hum Genet,1988,81:64- 70.

[16] Artlett CM, Black CM, Briggs DC, et al. DNA alleli calterations within VNTR loci of scleroderma families[J]. Br J Rheumatol,1996,35:1216- 1222.

[17] Tisi GM, Sabiston DC. Neoplasms of the lung[M]//Wintrobe MM. Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill,1970:1339- 1343.

[18] 周一平, 豐龍蕓, 束元王. 系統(tǒng)性硬化癥與惡性腫瘤[J]. 北京醫(yī)學, 1995, 17: 69- 71.

[19] Medsger TA. Systemic sclerosis and malignancy are they related?[J]. J Rheum,1985,12:1041.